（生物科技行業(yè)）項目名稱生物醫(yī)學(xué)納米材料對血細胞作用的研究首席科學(xué)家

家項目名稱：,生物醫(yī)學(xué)納米材料對血細胞作用本項目以血液惡性腫瘤的早期診斷、有效治療和療效為目標，通過研究納米材料對血細胞的作用，將納米生物醫(yī)學(xué)腫瘤診治相結(jié)合，力爭在血液惡性腫瘤的發(fā)病機制和病理學(xué)研診斷、臨床干預(yù)與治療方面取得具有重大國際影響力的原創(chuàng)性和發(fā)展全新的血液惡性腫瘤診治策略和方法，培養(yǎng)能夠進行原學(xué)科人才，使我國在生物醫(yī)學(xué)納米材料及其在血液惡性腫瘤診一領(lǐng)域進入國際先進行列，為人類健康事業(yè)做出貢獻。律，以及白血病細胞穿越血腦屏障的調(diào)節(jié)分子。為白血病的論基礎(chǔ)。監(jiān)測的技術(shù)平臺；構(gòu)建血液惡性腫瘤快速和分型診斷的微芯片納米技術(shù)平臺。和具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高性能納米探針，建立高特異實時的血液惡性腫瘤分子影像學(xué)診斷與療效評價新方法。和方法，建立針對T淋巴細胞性白血病的納米免疫治療方法。通過上述目標的實現(xiàn)，促進我國納米生物醫(yī)學(xué)與生科研團隊，培養(yǎng)和穩(wěn)定一支創(chuàng)新、合作、結(jié)構(gòu)合理、特色鮮伍。面，重點圍繞中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病形成機理和急性髓和致病機理來進行。1.優(yōu)化針對血液細胞的基于納米材料/技術(shù)的基因遞送方法遞送基因文庫的實驗基礎(chǔ)。2.應(yīng)用納米材料/技術(shù)進行白血病相關(guān)基因的功能鑒定及機制研究2.1進行白血病相關(guān)基因的功能鑒定及機性粒細胞白血病與正常造血干/祖細胞間存在的表達差異基因（由轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)提示），選擇適當(dāng)?shù)捏w外細胞模型使用已優(yōu)化的基因遞送細胞增殖、細胞周期/凋亡和集落生成等多種檢測以鑒定其功能。并選擇其中的一些基因研究它們對某些白血病細胞在小鼠中致白血響，必要時建立適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)基因動物模型進行研究。多種機制學(xué)研究，以鑒定它們發(fā)揮作用的細胞內(nèi)信號網(wǎng)的治療靶點的可行性。們作為人類白血病預(yù)后指標的臨床價值。內(nèi)，鑒定不依賴細胞因子且快速生長的干細胞克隆、或抗凋亡的干細胞克隆。觀察細胞增殖的變化以評估它的臨床治療價值。同方法構(gòu)建不同突變體深入分析其生物學(xué)功能。標記濃度及效果。3.2納米示蹤技術(shù)體內(nèi)示蹤白血病細胞的態(tài)觀察白血病細胞的浸潤轉(zhuǎn)移情況及轉(zhuǎn)移方式，探討其制，如對血腦屏障各層的破壞情況等。3.3建立體外血腦屏障模型，觀察白血病細胞對血腦屏障尤其是緊白等的破壞。利用人腦微血管內(nèi)皮細胞及Matrigel膠及transwell系立體外血腦屏障模型，觀察納米標記的白血病細胞對基底破壞情況。新技術(shù)與新方法方面，學(xué)術(shù)思路是充分發(fā)揮學(xué)科集成與分子生物學(xué)原理，從納米探針設(shè)計、合成、組裝和標記生物識別功能的納米探針，研究各類探針的生物效應(yīng)，的基本規(guī)律。利用所構(gòu)建的生物醫(yī)學(xué)探針，建立血液細術(shù)和新方法，開展活體生命過程的實時、動態(tài)研究。1.生物納米探針的構(gòu)建和生物效應(yīng)研究學(xué)偶連等方法對這些納米材料進行功能化修飾，使之具有良好特異性識別血液細胞表面受體或細胞內(nèi)特異性蛋白表達的功能。光共聚焦顯微等方法，結(jié)合磁共振波譜及細胞生物學(xué)方法，探針對細胞膜作用、跨膜轉(zhuǎn)運機制和動力學(xué)，跟蹤并記錄生血細胞內(nèi)多種反應(yīng)的動態(tài)化學(xué)信息、電化學(xué)信息及反映整體的功能狀態(tài)。單細胞或群體細胞的操縱、分選、及實時監(jiān)測，建立細胞與納利用細胞特異性識別的蛋白如抗體、適配體等，實現(xiàn)稀少細胞的篩選、富集，搭建集細胞捕獲、培養(yǎng)、受激和響應(yīng)為一體的在線原位細胞信號的檢測平臺。實現(xiàn)可尋址、實時、在線的高通量藥物篩選研究。發(fā)光方法、熒光、生物質(zhì)譜以及簡單便捷的可視化檢測跨膜機制，與細胞表面及胞內(nèi)組分作用的動態(tài)過程，并誘導(dǎo)與檢測，開展惡性血液病診斷和預(yù)后評估的基礎(chǔ)性研究。三、在研究納米材料對惡性淋巴瘤細胞、骨斷方法方面，重點發(fā)展多模式、多靶點分子影像新理論和新方法。1.采用熱分解法制備磁共振成像用高性能磁性納米粒子，實現(xiàn)穩(wěn)定的控制制偶聯(lián)技術(shù)將白血病、惡性淋巴瘤和骨髓瘤探針分子連接到備用于血液惡性腫瘤體內(nèi)外檢測的磁性納米粒子診斷制針。利用冷凍干燥技術(shù)將磁性納米探針制成凍干粉制劑，研究其穩(wěn)定性、再分散性、生物相容性、MRI弛豫特性以及偶聯(lián)方法對2.采用膠體化學(xué)方法研制新型金屬納米粒子CT造影劑或納米探針，在進于磁共振-超聲聯(lián)合造影，研制磁性－熒光雙模探針用于磁共振－光學(xué)聯(lián)合影像研究，研制多模式聯(lián)合成像及圖像融合分析技術(shù)的研究。上述納米探針特性及進入血液循環(huán)系統(tǒng)后的表面重構(gòu)、自和對靶器官（靶細胞）作用的影響；研究探針靶向性行為依賴性以及相關(guān)信號放大機制。4.基于磁性納米探針的的模擬酶特獲、磁分離和定量檢測，進行特定腫瘤的臨床診斷和預(yù)后。入探究納米材料及其與白血病相關(guān)抗原的結(jié)合體對上述免疫在考慮和評價納米材料血液相容性的基礎(chǔ)上，發(fā)展和建立白技術(shù)和方法。1.納米粒子表面功能化及免疫學(xué)效應(yīng)研究化修飾，調(diào)整和改變納米粒子的物理化學(xué)性質(zhì)。在細胞株模方法和技術(shù)手段研究上述納米粒子對淋巴細胞殺傷功能的影樹突細胞吞噬能力及產(chǎn)生細胞因子的組成和水平的影響。式將腫瘤抗原與納米材料相結(jié)合，制備納米等方法和技術(shù)手段研究上述納米粒子和腫瘤抗原復(fù)合物誘導(dǎo)巨因子譜的變化；采用細胞活性檢測、流式細胞分析、激光共聚噬細胞向不同功能的轉(zhuǎn)化以及納米材料對巨噬細胞亞型相互轉(zhuǎn)化的阻遏作用。刺激原始樹突細胞，與納米材料或納米材料與腫瘤抗原的復(fù)突細胞和新鮮分離的外周血單個核細胞混合，利用腫瘤靶細胞的殺傷作用；利用免疫磁珠技術(shù)分離技術(shù)、流式細腫瘤抗原復(fù)合物對離子通道蛋白表達及其它信號分子。利用共米材料、納米材料與腫瘤抗原復(fù)合物引起細胞內(nèi)鈣信號的變化鏡技術(shù)研究納米材料的跨膜轉(zhuǎn)運情況和細胞功能蛋白的表達動態(tài)變化。術(shù)，觀察納米材料和腫瘤抗原復(fù)合物對膽堿能受體亞型達情況。磁珠技術(shù)從外周血單個核細胞中分離不同的淋巴細胞亞群。方法測定納米材料和腫瘤抗原復(fù)合物對不同淋巴細胞亞群增殖、活化的影響。建立急性髓性白血病動物模型。通過上述細胞實驗治療方案。以納米材料和腫瘤抗原復(fù)合物免疫動物。免疫組化等方法檢測白血病納米免疫治療的效果、血液中淋巴細胞亞群變化、淋巴細胞對白血病細胞的特異性殺傷能力、細胞因子譜估不同實驗組動物的抗腫瘤免疫效應(yīng)。子結(jié)合。通過測量同位素或熒光在不同組織和器分布情況，特別注重其在淋巴結(jié)、脾臟等關(guān)鍵免疫器官中的分布。通過血液生化指標檢測對接受納米免疫治療動物的鼓組織病理分析對接受納米免疫治療動物的各個重要臟查，評估其是否有明顯的形態(tài)學(xué)變化。將高劑量和低劑量的磁納米顆粒和碳納米管通過尾靜脈注病細胞鑒定和計數(shù)，小鼠生存期觀察，流式細胞儀檢測，等）。,研究內(nèi)容,預(yù)期目標第一年,1．構(gòu)建針對多種白血病細胞模型的納米載體，優(yōu)化其基融合基因剪切型的定性及定量檢測和多種基因組學(xué)分析。檢測病干/祖細胞相對于正常細胞差異表達的候選基因。建立納米顆粒體外標記白血病細胞技術(shù)，觀察納米標記是否影響白血病的生物表型（如增）；動物體內(nèi)示蹤白血病細胞的轉(zhuǎn)移浸潤的可行性。組裝方法對納米材料進行功能化修飾；通過與特殊的血液惡聯(lián)，制備特異性的納米生物醫(yī)學(xué)探針，并研究其血液相容性等生物效應(yīng)。白血病、惡性淋巴瘤和骨髓瘤等血液惡性腫瘤的靶點和相應(yīng)液惡性腫瘤體內(nèi)外檢測的磁性納米粒子診斷制劑和醫(yī)學(xué)影像性以及偶聯(lián)方法對抗體活性的影響。巨噬細胞的腫瘤細胞殺傷功能的調(diào)控規(guī)律；對血液中樹突鈣信號系統(tǒng)通道的影響；在動物整體和細胞水平上研究納白血病的主要臨床和實驗室特征。確證慢性粒細胞白血病干/祖細胞相對于正常細胞差異表達的候選基因。建立中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病小鼠示蹤動態(tài)觀察白血病的髓外浸潤途徑及時間的方法。探針；闡明納米探針結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。醫(yī)學(xué)影像納米探針。米材料對巨噬細胞腫瘤殺傷功能的作用規(guī)律；初步闡明伴t(16;21)(p11;q22)白血病的臨床研究；常見急性髓系白血病異常表達基因的文庫的篩選。完善和優(yōu)化白血病細胞體內(nèi)浸潤檢記，研究白血病細胞對血腦屏障尤其是緊密連接蛋白等的破壞。光共聚焦顯微等方法，結(jié)合磁共振波譜及細胞生物學(xué)方法，探針對細胞膜作用、跨膜轉(zhuǎn)運機制和動力學(xué)，跟蹤并記錄生血細胞內(nèi)多種反應(yīng)的動態(tài)化學(xué)信息、電化學(xué)信息及反映整體的功能狀態(tài)。循環(huán)腫瘤細胞的特異性、抗干擾性及穩(wěn)定性進行評價和優(yōu)化研設(shè)計和研究多模式、多靶點醫(yī)學(xué)影像納米探針，研制用于磁共振-超聲聯(lián)合造影的磁性納米顆粒微氣泡，研制磁性－熒光雙模探針用于磁共振研究，以及后續(xù)多模式聯(lián)合成像及圖像融合分析技術(shù)的研究瘤、骨髓瘤等血液惡性腫瘤小鼠模型。用；繼續(xù)在在動物整體和細胞水平上深入研究疫功能的調(diào)控作用；在動物整體和細胞水平上初步研究納米材細胞產(chǎn)生細胞因子風(fēng)暴信號通路相關(guān)的炎性反應(yīng)上游激活機制材料對白血病細胞膽堿能信號系統(tǒng)的作用，及其表達和功能的分Bcl11a基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的下游調(diào)控基因。闡述伴t(16;21)(p11;q22)其功能研究。成功建立體外血腦屏障模型，初步獲得某些基因血病體內(nèi)外浸潤，遷移，穿透等能力的影響的實驗數(shù)據(jù)和實驗依據(jù)。檢測生物納米探針所引起的血細胞的體外凋亡等。于磁共振-超聲聯(lián)合造影的結(jié)合磁性納米顆粒的微氣泡，以及磁性－熒光雙模探針，建立多模式聯(lián)合成像及圖像融合分析技術(shù)。得到惡性淋液惡性腫瘤小鼠模型，用于后續(xù)研究。系；進一步闡明納米粒子對樹突細胞成熟與分化的作用規(guī)料對外周血淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子風(fēng)暴信號通路相關(guān)的制；初步闡明納米材料對白血病細胞膽堿能信號系統(tǒng)的作用。細胞浸潤和穿透血腦屏障的體內(nèi)外模型和優(yōu)化基于納米材料的監(jiān)測方法制劑的干預(yù)，深入研究這些基因或信號分子在白血病細胞浸潤分子機理的作用。等）的超微量、快速、高靈敏的檢測新方法。制備出新型超微敏檢測血液惡性腫瘤標志物的光電化學(xué)醫(yī)用傳感器。相結(jié)合的新型免疫測定方法。與臨床醫(yī)院合作，選取血液其疾病發(fā)展的關(guān)系。促進腫瘤抗原的遞呈并調(diào)控相關(guān)的抗腫瘤（抗白血?。┑拿庖唧w和細胞水平上繼續(xù)研究納米材料對外周血淋巴細胞產(chǎn)生細胞路相關(guān)的炎性反應(yīng)上游激活機制。深入研究納米材料對白血病水平和各種中國人白血病的關(guān)系。篩選到若干可能影響干細因或信號分子在白血病細胞浸潤和穿透血腦屏障形成中獲、磁分離和定量檢測，進行特定腫瘤的臨床診斷和預(yù)后與循環(huán)腫瘤細胞的數(shù)量與血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)展過程的直檢測方法在臨床診斷和預(yù)后評價中的意義。瘤抗原遞呈以及對白血病治療的作用規(guī)律；闡明納米材料對外周生細胞因子風(fēng)暴信號通路相關(guān)的炎性反應(yīng)上游激活機制；進一步對白血病細胞膽堿能信號系統(tǒng)的作用規(guī)律。的基因表達和基因沉默實驗，并使用動物模型研究其功能。驗證的相關(guān)分析，探討應(yīng)用這些基因或信號分子作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白警和診斷的生物標記的可行性和有效性。同時在動物模型或體外上嘗試針對某一分子進行靶向干預(yù)來防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)生的可能性。胞或群體細胞的操縱、分選、及實時監(jiān)測，建立細胞與納米的功能化、集成化、自動化微流控芯片平臺；基于細胞圖案細胞特異性識別的蛋白如抗體、適配體等，實現(xiàn)稀少細胞的集細胞捕獲、培養(yǎng)、受激和響應(yīng)為一體的在線原位細胞信號微流控芯片平臺，利用納米探針監(jiān)控藥物對血細胞的增殖、可尋址、實時、在線的高通量藥物篩選研究。環(huán)系統(tǒng)后的表面重構(gòu)、自組裝等對其生物分布和對靶器官（靶細胞）響；研究探針靶向性行為的尺寸、表面和聚集依賴性以及相關(guān)信號放大機制。關(guān)的抗腫瘤（抗白血?。┑拿庖咝?yīng)。研究納分布，特別是在肺、脾臟和淋巴結(jié)等循環(huán)器官和關(guān)鍵免疫器官中的分布狀況。,用伴有t(16;21)(p11;q22)的白血病樣本對所篩選到的差異表達基因完成定量驗預(yù)警和診斷的某些分子標記，并提出預(yù)防其發(fā)生的可行策略。理變化的技術(shù)平臺；發(fā)展高通量的篩選血液惡性腫瘤治療藥物的微芯片平臺。的作用機制。免疫效應(yīng)的條件和作用機制；初步探明納米粒子從血液循免疫器官中的分布。第五在適合的細胞模型進行慢性粒細胞白血病致病相關(guān)基因的分子病患者中驗證和完善中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)警和診斷的分子標動物體內(nèi)的靶向干預(yù)研究，在適當(dāng)?shù)臅r候，在部分患者中實施干預(yù)策略。法、熒光、生物質(zhì)譜以及簡單便捷的可視化檢測模式，研制，與細胞表面及胞內(nèi)組分作用的動態(tài)過程，并對細胞的檢測，開展惡性血液病診斷和預(yù)后評估的基礎(chǔ)性研究。分子影像學(xué)示蹤和監(jiān)測，實現(xiàn)對腫瘤的靶向及對腫瘤新生血管腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移（浸潤）的過程進行影像學(xué)研究，結(jié)合體藥物）的干預(yù)，研究對治療效果的分子影像學(xué)評價方法，為等血液惡性腫瘤的早期檢測和療效評價提供依據(jù)和方法。影響，確定納米材料在血液循環(huán)系統(tǒng)安全應(yīng)用的水平。全液免疫細胞的作用，研究安全的白血病納米免疫治療方法。驗。闡明致病相關(guān)基因在慢性粒細胞白血病中的分子機制，學(xué)功能和臨床診治意義。進一步確定這些分子標記在對中危預(yù)警和診斷中的臨床價值，在恰當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)推廣。幫助的新技術(shù)和新方法。血液是維持機體正常運轉(zhuǎn)、保證機體處于健康狀造血器官或組織中產(chǎn)生，發(fā)育成熟或接近成熟時才釋放到血性造血功能缺陷或骨髓成分的惡性轉(zhuǎn)變，會導(dǎo)致血液惡性腫的核心科學(xué)問題是具有生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景的納米材料對血細機理，探索相關(guān)納米材料與器件在血液惡性腫瘤的發(fā)病機同血液惡性腫瘤的標志物；基于納米技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)生物識別和示蹤功能的納米探針；研究用于血液惡性腫瘤體粒子診斷制劑和醫(yī)學(xué)影像納米探針的構(gòu)建方法。通過對納米標志物在粒子表面的活性研究，探索納米探針的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系。構(gòu)建血細胞動態(tài)生理過程研究的微流控芯片平臺；研究細胞的相互作用，研究納米探針的血液相容性、靶向性惡性腫瘤細胞的作用，發(fā)展血液惡性腫瘤細胞的原位、和分析新方法。建立適合惡性血液病研究中常用的細胞模型的納米于納米載體對基因的高效遞送，結(jié)合遺傳篩選策小鼠模型和骨髓細胞體外培養(yǎng)實驗體系，尋找與所起的作用和可能的分子致病機制，確認新的白血病相關(guān)基因。鑒定到能參與調(diào)控正常/