智慧芽 -2024年第3季度全球潛力靶點及FIC產品研究調研報告

2024第3季度全球潛力靶點及FIC產品研究調研報告第一章潛力靶點及FIC品種概覽1.12023年美國FDA批準新藥及FIC品種回顧1.22024年上半年潛力靶點FIC品種回顧.1.32024年第3季度潛力靶點FIC品種介紹.第二章潛力單靶點及FIC2.2CYP51抑制劑.2.3GPR55拮抗劑.第三章潛力雙靶點及FIC品種特點3.1PD-L1/PARP7雙靶點抑制劑3.2Hsp110/sGC雙靶點抑制劑3.3EZH2/LSD1雙靶點抑制劑靶點靶點，是創(chuàng)新藥研究領域持續(xù)關注的重點內容之一，好的靶點，有機會帶來全球近千億美元的藥物市場份額。當前，隨著全球新藥研發(fā)技術的快速推進，越來越多的早期靶點，正在被逐一攻破。確認并搶占潛力靶點，已經是眾多生物制藥技術公司的日常工作內容之一。FIC（first-in-class是創(chuàng)新藥研究領域的標志性產品產出方向，也是每個藥物研發(fā)工作者希望做出的成績。當然，FIC品種的建立與推出，是一項巨大的長期的工程，全程耗時耗力且風險極高。但不可否認的是，對于藥物研發(fā)工作來說，FIC品種的發(fā)現與開發(fā)，極具魅力。?本報告在《2024上半年全球潛力靶點及FIC產品研究報告》的基礎上，更新本年度第3季度進展，持續(xù)呈現當下FIC品種的開發(fā)節(jié)奏及技術特征，爭取為科研工作相關的選題立項及品種開發(fā)提供些許思路與幫助。潛力靶點及FIC品種概覽本部分整體概覽2023年度、2024年上半年及2024年第3季度總況。微信掃一掃免費查全球海量新藥數據信息源：/media/175253/download?attachmen?2024年1月，?2024年1月，美國FDA發(fā)布了2023年批準上市的新藥報告《NewDrugTherapyApprovals2023》。?報告中介紹，在過去的一年中CDER批準了55種新藥，包含新藥申請（NDA）下的新分子實體和生物制劑許可申請（BLA）下的新治療生物制劑。?其中，共計20款（36%）為first-in-class藥物,這些藥物具有不同于現有療法的作用機制。1.12023年美國FDA批準新藥及FIC品種回顧20款FIC品種具體為：Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。1.21.22024上半年潛力靶點及FIC品種回顧?FDA批準上市的藥物，一直以來都是制藥行業(yè)的重要風向標，其FIC品種占比整體較高，是全球制藥行業(yè)的重點關注對象。隨著全球制藥行業(yè)對創(chuàng)新藥要求的不斷提高，FIC潛力品種的關注度逐漸提前，即那些剛剛進入到臨床I期乃至候選藥物開發(fā)階段的潛力品種，也備受關注。?《JournalofMedicinalChemistry》是制藥行業(yè)創(chuàng)新研究者關注度極高的期刊。通過統計自2024年以來（2024.01-2024.06）期刊提及的FIC品種，共收集到具潛力的FIC單靶點品種5個，分別為RORγ共價抑制劑、Citron抑制劑、ALK2抑制劑、GCN2激動劑、CDC14抑制劑；具潛力的FIC雙靶點品種6個，分別為EZH2/HSP90雙靶點抑制劑、GPX4/CDK雙靶點抑制劑、Polθ/PARP雙靶點抑制劑、IDH1/NAMPT雙靶點抑制劑、PD-L1/EGFR雙靶點抑制劑、PD-L1/CD73雙靶點抑制劑。具體見往期報告《全球潛力靶點及FIC產品研究調研報告（2024.01-2024.06）》。信息源：《JournalofMedicinalChemistry》（2024.01-2024.06/loi/jmcmar1.31.32024年第3季度潛力靶點FIC品種介紹?在已總結2024上半年全球在研的潛力靶點及相應的FIC品種信息?共收集到相對具潛力的FIC單靶點品種3個，分別為GluK5激動劑?具潛力的FIC雙靶點品種4個，分別為PD-L1/PARP7雙靶點抑制劑、Hsp110/sGC雙靶點抑制劑、EZH2/LSD1雙靶點抑制劑、?下面，將基于上述單靶點、雙靶點技術背景，重點介紹產品特征,并進一步對其產品相關的專利保護現狀進行信息整合，以盡可能的體現靶點及品種的研發(fā)/開發(fā)潛力。信息源：《JournalofMedicinalChemistry》（2024.07-2024.09/loi/jmcmar潛力單靶點及FIC品種特點2024年第3季度，可關注的單靶點潛力靶點及相應的FIC潛力品種主要為GluK5激動劑、CYP51抑制劑、GPR55拮抗劑。微信掃一掃免費查全球海量新藥數據2.1GluK5激動劑-作用機制?谷氨酸(Glu)，在中樞神經系統方面發(fā)揮著至關重要的作用，其不僅能夠調?Glu主要激活兩種受體：離子型谷氨酸受體(iGluRs)和代謝型谷氨酸受體α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)受體。其中，近年來關于KA受體的研究熱度逐漸升高。1）內源性谷氨酸通過激活KARs，可誘導亞基的構象變化，促使單價或二價的陽離子酸受體啟動運輸功能。2）另，KARs可通過作用G蛋白依賴途徑激活PLC和PKC，并通過對sAHP的調節(jié)，來信息源：/10.1016/j.neuropharm.2021.108540HebeiMedicalJournal.doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2023.14.027信息源：JMC./10.1021/acs.jmedchem.4c013112.1FIC-GluK5激動劑?2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DomoicAcidasaLeadfortheDiscoveryoftheFirstSelectiveLigandforKainateReceptorSubtype5(GluK5)》的文章。?該研究設計合成了21個天然產物軟骨藻酸類似物，并對受體(gluk1-3,5)的驗證。?LBG20304，被證實對GluK5同源受體具有較高的親和力(IC50=432nM)，對GluK1-3同源亞型的選擇性>40倍，對天然AMPA和N-甲基D-天冬氨酸受體的選擇性>100倍。LBG20304對GluK2/5異聚體受體的作用特點證實，在10μM濃度下，LBG20304對GluK2/5受體沒有激動劑和拮抗劑的相互作用，而在100μM濃度下，LBG20304對神經元(大鼠)的激動活性較低。?在GluK5的同源模型中，LBG20304的分子動力學模擬表明，它與GluK5受體和一個封閉的配體結合域具有特異性相互作用，從而轉化為激動或部分激動活性。信息源：/?通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“GluK5”，共獲得95組申請?進一步對上述專利進行分析發(fā)現，極少完全針對于GluK5的專利申請，GluK5大都以部分關鍵詞的狀態(tài)存在于申請文本當中?！癙yrrolidine-2-carboxylicacidderivativesasiglur2.2CYP51抑制劑-作用機制??甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），是一類含亞鐵血紅素和硫羥基的外源性末端加氧酶，在原核生物體內作為一種可溶性酶游離于胞質，在真核生物體內作為一種膜結合蛋白分布于內質網和線粒體內膜上，參與多種內源性物質和外源性生物制劑?CYP51酶可作為針對真菌等微生物病原體的潛力靶點。?具有1,2,4-三唑結構母核的藥物及活性化合物是最具有代表性的一類CYP51抑制劑，如Fluconazole、ltraconazole、lodiconazole在內的唑類藥物在作用于CYP51靶點時顯示出杰出的抗菌活性。但目前臨床使用的唑類藥物受耐藥作用的影響抗菌效信息源：CYP51新穎小分子抑制劑的設計、合成及初步抗菌活性篩選.2019.CNKI/10.1016/j.apsb.2023.02.008信息源：JMC./10.1021/acs.jmedchem.4c01109性性。唑類抗真菌藥物的廣泛和不合理應用導致耐唑白色念珠菌的此迫切需要聯合藥物治療，以提高治療效果?？颠蚵摵鲜褂?，顯示了對白色念珠菌ATCC10231菌株顯著的生長抑制作?通過對白色念珠菌CYP51酶測定和分子對接研究揭示了5b與伏立康唑聯合可完全填充CYP51結合位點。使用mellonella模型驗證了先前在體外觀察到的5b與伏立康唑的協同作用。另，考慮到5b在人角質形成細胞模型中的生物相容性，進一步證明5b是一個有希望深入優(yōu)化的化合物。為《AFirst-in-ClassPyrazole-isoxazoleEnhancedAntifungalActivityofVoriconazole:SynergyStudiesinanAzole-ResistantCandidaalbicansStrain,Computational信息源：/2.2CYP51相關專利申請?zhí)攸c?通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“CYP51”，共獲得819組申請拿大等。齊姆特羅尼克斯催化系統股份有限公司等；中國地區(qū)依次為中國醫(yī)學科學院醫(yī)2.2CYP51相關專利申請?zhí)攸c?以近期沈陽藥科大學申請的一篇專利為例?專利號為CN118496170A，專利名稱為“一類靶向CYP51的唑類化合物及其用途”，申請文本權利要求共計9項，具體的化合物以化學名公開，部分重點信息如圖所示。?再以中國藥科大學申請的一件授權專利為例?專利號為CN116041330B，專利名稱為“一種含苯并氮雜環(huán)側鏈的三氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法與用途”，授權文本權利要求共計9項，具體的化合物以具體結構公開，部分重點信息如圖所示。2.3GPR55拮抗劑-作用機制?G蛋白偶聯受體55(GPR55)，是G蛋白偶聯受體(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)家族中的成員之一，最早于1999年由Sawzdargo等發(fā)現。?GPCR家族是真核生物中最大且最具多樣性的膜蛋白家族，至少編碼800個人類基因。許多細胞外信號或者配體(包括光子、離味覺以及神經傳遞等多種生理代謝過程中發(fā)揮著重要的作用。雖然現已知人體中存在眾多GPCR，但仍有超過140種GPCR的內源性配體不十分清楚，這類GPCR又被稱為孤兒G蛋白偶聯受體，GPR55即如此。?GPR55是一種主要在胰腺、脂肪組織、胃腸道、肝臟和腦中表達的大麻素受體。溶血磷脂酰肌醇是GPR55的內源性配體，它可與GPR55結合并激活其下游途徑，如RhoA-ROCK途徑和鈣離子釋放。近年來，有報道稱LPI/GPR55系統在非酒精性脂肪肝病的發(fā)展中起到至關重要的作用。因此，GPR55可能成為緩解慢性信息源：CN112898382A孤兒G蛋白偶聯受體55的研究進展.2015.CNKI/10.1016/j.lfs.2022.120596信息源：JMC./10.1021/acs.jmedchem.4c008342.3FIC-GPR55拮抗劑??2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryofNovelPeptideAntagonistsTargetingGPR55forLiverInflammationandFibrosis臟結締組織異常增生的一種疾病。?G蛋白偶聯受體GPR55，近年來被認定為肝臟疾病的調節(jié)因子。上述研究發(fā)現了一種新型的環(huán)裝肽P1-1，可拮抗GPR55并抑制肝星狀細胞中的膠原的分泌。研究過程中進行了對接預測GPR55的結合模式，并進一步優(yōu)化了GPR55肽拮抗劑的結構。?后，通過體內研究證實，P1-1可改善CCl4誘導和MCD飲食誘導的急性肝臟炎癥和纖維化。另，研究還證實，P1-1可減少活性氧(ROS)的產生，減輕內質網應激，并抑制線粒體相關的肝細胞凋亡。?該工作提供了第1個“成功”拮抗GPR55治療化合物，在證實GPR55是治療肝纖維化的一個潛力靶點的同時，提供了一種高效的GPR55拮抗劑P1-1作為潛在的產品候選。信息源：/2.3GPR55相關專利申請?zhí)攸c?通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“GPR55”，共獲得169組申請（195條專利申請受理局申請數量依次為美國、世界知識產權組?申請（專利權）人，美國地區(qū)依次為阿比利塔生物公司、Multispan、HarvardUniversity等；中國地區(qū)依次為深圳市圖微安創(chuàng)科技開發(fā)有限公司、寧波寓庸生物科技合伙企業(yè)、杭州太銘生物科技有限公司等。信息源：/2.3GPR55相關專利申請?zhí)攸c?例1：授權專利CN112891512B?專利名稱為“多肽化合物在預防或治療肝纖維化中的應用”，專利權人為“清遠市圖微安創(chuàng)科技開發(fā)有限公司”。?例2：授權專利CN109420173B?專利名稱為“GPR55及其調節(jié)劑在防治免疫系統疾病中的應用”，專利權人為“博迪賀康（北京）生物技術有限公司”，原專利權人“清華大學”。潛力雙靶點及FIC品種特點2024年第3季度，可關注的雙靶點潛力靶點及相應的FIC潛力品種主要為PD-L1/PARP7雙靶點抑制劑、Hsp110/sGC雙靶點抑制劑、EZH2/LSD1雙靶點抑制劑、DNMT1/HDAC雙靶點抑制劑。微信掃一掃免費查全球海量新藥數據?PD-L1（程序性細胞死亡配體1?PD-L1（程序性細胞死亡配體1），是PD-1（程序性細胞死亡受體1)的重要配體之一。PD-1，屬于第二代免疫檢查點蛋白，在T細胞、調狀細胞和腫瘤相關巨噬細胞等免疫細胞中均有表達。PD-L1與PD-1同屬于I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細胞、非淋巴細胞和非造血細胞上均有表達?在癌癥的發(fā)展過程中，腫瘤細胞會刺激T細胞，從而引發(fā)機體的免疫疫反應中，T細胞通過抗原呈遞細胞中的T細胞受體的相互作用被激活。但是，如果腫瘤細胞上的PD-L1和PD-L2與T細胞上的PD-1結合，那么白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)招募到PD-1的胞內結構域上。SHP1和SHP2通過抑制TCR下游的信號通路，包括從而使腫瘤細胞逃脫了免疫系統的監(jiān)控。3.1PD-L1/PARP7雙靶點抑制劑-靶點背景?通過抑制PD-1與PD-L1的相互作用可以激活T細胞，從而使T細胞能夠識別腫瘤抗原，恢復其抗腫瘤免疫應答的功能。因此，研制PD-1或者PD-LI的抑制劑以阻斷PD-1與PD-LI的相互作用有著重要的臨床應用意義。信息源：智慧芽生物醫(yī)藥.全球潛力靶點及FIC產品研究調研報告(2024.01-2024.06)CombinatorialChemistry&HighThroughputScreening,2022,25,1399-1410.DOI:10.2174/15748936166662107071015163.1PD-L1/PARP7雙靶點抑制劑-靶點背景??PARP，多聚ADP-核糖聚合酶，是由17種酶組成的蛋白家族，利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為底物將ADP-核糖(ADPR)轉移到靶蛋白上，是存在于多數真核細胞中的多功能蛋白質翻譯后修飾酶。它通過識別結構損傷的DNA片段而被激活，被認為是DNA損傷的感受器，??多項研究表明，PARP7在先天免疫信號通路中發(fā)揮關鍵作用，特別是作為I型干擾素抗病毒反應的負調控因子，敲除PARP7可以增強不同細胞類型中核酸傳感器激動劑或病毒誘導的干擾素-β(IFN-β)的表達。PARP7作為芳香烴受體(AHR)活性的抑制因子，在病毒感染或暴露于香煙煙霧后通過AHR激活的細胞應激中表達上調。此外，PARP7還受肝臟X受體(LXRs)、缺氧誘導因子1(HIF-1)的調節(jié)。?PARP7在正常細胞中表達量并不高，在一系列腫瘤中過度活躍。當癌細胞或者病毒感染時，胞內游離的核酸片段會通過TBK1介導的I型IFN通路觸發(fā)先天免疫感知，通過磷酸化細胞質干擾素調節(jié)因子IRF-3，然后易位到細胞核并與轉錄共激活因子結合，促進IFN-α和IFN-β的轉錄，進而招募樹突狀細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等免疫細胞識別和殺傷癌細胞。但高表達的PARP7在癌細胞中充當剎車器的作用，阻止IRF-3的磷酸化，繼而阻止I型IFNs的產生，逃避免疫細胞的識別和追殺。信息源：CN118356500A；CN112939947ABioorganicChemistry148(2024)107469./10.1016/j.bioorg.2024.107469信息源：JournalofMedicinalChemistry.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c002963.1FICPD-L1/PARP7雙靶點研究?2024年，《?2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題文章。?該研究首次設計、合成并評價了靶向PD-L1/PARP7的雙靶點偶聯物，化合物B3和C6對PD-1/PD-L1(IC50分別為0.426和0.342μM)和PARP7(IC50分別為2.50和7.05nM)具有較強的抑制活性。它們還表現出與hPD-L1良好的結合親和力，比hPD-1強約100~200倍。B3和C6可恢復T細胞功能，誘導IFN-γ分泌增加。在共培養(yǎng)實驗中，B3和C6以濃度依賴性的方式增強JurkatT細胞對MDA-MB-231細胞的殺傷活性。?此外，B3和C6在黑色素瘤B16-F10腫瘤小鼠模型中顯示出顯著的體內抗腫瘤效果，較BMS-1(一種PD-L1抑制劑)和RBN-2397(一種PARP7i臨床候選藥物)在25mg/kg劑量下的效果好5.3倍以上，無明顯副作用。上述結果為開發(fā)雙靶點偶聯物用于潛在的抗癌治療提供了有價值的研究數據。?舉例如下，專利名稱“一種PD-L1/CXCL12?舉例如下，專利名稱“一種PD-L1/CXCL12雙靶點抑制“CN115403510B”，文本摘要內容如下圖所示。?通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“PD-L1雙靶?按相關度進行排序，與PD-L1組合的靶點主要為CXCL12、HDACs、VISTA、NAMPT、TIGHT、CTLA4、VEGF、TLR7、OX40、HER2、FasL、CD47、LAG3等，且部分以雙抗產品開發(fā)。信息源：/CN115403510B3.1PARP7雙靶點專利特點?通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“PARP7雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關靶點選擇“PARP7”，得到36組申請。?對上述36組專利進行逐個分析，將PARP7進行雙靶CN117164524A，標題“具有PARP7/HDAC雙靶點抑制活性的噠嗪酮衍生物及其制備方法和應用”，其摘要如圖所示。信息源：/CN117164524A3.23.2Hsp110/sGC雙靶點抑制劑-靶點背景?Hsp110，屬于分子伴侶熱休克蛋白家族。熱休克蛋白，是一類具有高度保守性的蛋白質，當細胞受到某些不利因素(如高熱、感染、缺血、缺氧及化學物質等)刺激時，Hsp會迅速大量合成，與細胞內變性的蛋白質結合,協助變性蛋白的復性或者將變性的蛋白運送至溶酶體降解，保護細胞。故應激時Hsp在細胞內的出現標志著細胞自身保護機制的啟動。?Hsp110，又稱HSP105或HSPH1，是一種具有抗聚集特性的分子伴侶,通過與Hsp70的相互作用，參與新合成或錯誤折疊蛋白質的正確折疊。在癌細胞中，Hsp110可能通過防止錯誤折疊的蛋白質聚集來維持蛋白質構象進而實現配體的正確結合，從而促進蛋白質的穩(wěn)定性和功能。?2021年，Shonhai和Chakafana在《Cells》上發(fā)表的綜述文章詳細總結了Hsp110的生物學研究成果，指出調控Hsp110有可能會從如下三個方面影響癌細胞的生長、轉移和逃逸：(1)血管的生成；(2)上皮細胞到間質的轉化；(3)免疫逃逸。信息源：CN116803984AFrontiersinCardiovascularMedicine.2021.doi:10.3389/fcvm.2021.6330133.23.2Hsp110/sGC雙靶點抑制劑-靶點背景?sGC，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，其信號通路NO-sGC-cGMP的發(fā)現，曾獲得諾貝爾醫(yī)學生理學獎。sGC是NO-sGC-cGMP信號通路中關鍵的信號轉導酶，激活的sGC將鳥苷三磷酸（GTP）轉為細胞內的第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），增加cGMP濃度可以影響多種途徑，包括蛋白激酶G的激活。?GMP是一種重要的二級信使分子,其也是心肌能量，心臟功能?sGC刺激藥物在體內對sGC具有雙重作用機制，當NO濃度較低時，可以直接激活sGC；當NO具有一定水平時，又可以與NO協同作用，從而激活sGC催化底物GTP轉化為cGMP，進而參與調節(jié)許多重要的生理過程。信息源：ChinJClinPharmacol.2023.D0I:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.21.029RespiratoryMedicine122(2017)./10.1016/j.rmed.2016.11.010信息源：JournalofMedicinalChemistry.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c013643.2FIC-Hsp110/sGC雙靶點研究DiscoveryandOptimizationofHsp110andsGCDual-TargetRegulatorsfortheTreatmentofPulmonaryArterial?目前，具有血管舒張和改善血管重構作用的雙功能藥物為肺動脈高壓(PAH)的治療提供了更多的優(yōu)勢。基于該課題組已有的工作基礎,先從自有的具有可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)活性的化合物庫中篩選了具有熱休克蛋白110(Hsp110)抑制作用的hit，后以hit為基礎，設計合成了一系列新型雙酰胺衍生物作為Hsp110/sGC雙靶點調節(jié)劑。?其中，17i在體外表現出最佳的Hsp110和sGC分子活性，并具有顯著的細胞抑制和血管擴張作用。此外，在缺氧誘導的PAH大鼠模型中，與riociguat相比，17i通過抑制Hsp110，在減輕肺血管重構和右心室肥厚方面表現出更優(yōu)的療效。值得注意的是，該研究成功地證明了同時調控Hsp110和sGC雙靶點是一種新的、可行的PAH治療策略,為抗PAH藥物的發(fā)現提供了一個潛在的先導化合物。3.2Hsp110雙靶點專利特點?通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“Hsp110雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，相關靶點選擇“HSPH1”，得到173組申請。?按相關度進行排序，與Hsp110組合的靶點主要為PD-L1，且整體以抗體方向為主，幾乎沒有小分子雙靶點抑制劑專利，這里以以下專利進行舉例，如專利名稱“SAC7D的變體及其在癌癥治療中的用途”，專利申請?zhí)枮椤癈N115698042A”，文本摘要內容如圖所示。信息源：/CN115698042A3.2sGC雙靶點專利特點?通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“sGC雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關靶點選擇“sGC”，得到138組申請。??對上述138組專利進行逐個分析，將sGC進行雙靶點研究的其他靶點主要為PDE5，但并非雙靶點藥物研發(fā)，而是組合藥物，如專利CN104800219A，標題“用于治療囊性纖維化的單獨和與PDE5抑制劑組合的sGC刺激劑或sGC激活劑”，其摘要如下圖所信息源：/CN104800219A3.3EZH2/LSD1雙靶點抑制劑-靶點背景??近年來研究發(fā)現，EZH2在腦膠質瘤中高表達并參與腦膠質瘤的惡性進展及治療耐藥等過程，其可能成為腦膠質瘤治療的新靶點。??EZH2，是一種組蛋白甲基化轉移酶，可通過表觀遺傳修飾調節(jié)靶基因表達，且主要是通過與EED、SUZ12等組合形成PRC2功能復合體發(fā)揮轉錄調控作用。?文獻報道，EZH2作為催化亞基實現催化H3K27甲基化，形成三甲基賴氨酸（H3K27me3從而調控其下游基因的表達，維持細胞正常功能。但是，當細胞過表達EZH2時，H3K27me3表達水平將上調，導致下游與腫瘤抑制相關的基因表達沉默，誘導細胞癌變。在PRC2功能復合物中，EED亞基和SUZ12亞基對于EZH2維持甲基化活性非常重要。信息源：Biomedicine&Pharmacotherapy146（2022）112532/10.1016/j.biopha.2021.1125323.33.3EZH2/LSD1雙靶點抑制劑-靶點背景?LSD1，賴氨酸特異性去甲基化酶1，是一種黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依賴的單胺氧化酶。研究證實，LSD1的異常表達?LSD1，可通過調節(jié)組蛋白與非組蛋白基因的表達，參與各種?LSD1催化的去甲基化需要底物賴氨酸N-甲基上有孤對電子存經FAD氧化，底物組蛋白賴氨酸N-甲基的氫質子轉移給FAD，賴氨酸和1分子的甲醛。FAD得到氫質子后轉化成FADH2，隨即被氧氣氧化為FAD和H2O2。信息源：MedResRev.2024;44:833–866.Received:21July2023|Revised:18October2023|Accepted:18November2023DOI:10.1002/med.22000賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）抑制劑的研究進展3.3FIC-EZH2/LSD1雙靶點研究Design,Synthesis,andBiologicalEvaluationofPotent??作為組蛋白修飾酶，EZH2介導H3K27甲基化(H3K27me3)，而LSD1則介導H3K4me1/2和H3K9me1/2的去甲基。在白血病和前列腺癌中觀察到，這兩種酶的聯合抑制可協同抗腫瘤。?該研究設計并合成了一系列EZH2/LSD1雙靶抑制劑，以評價其抗癌活性。經SAR研究，最佳化合物ML234對前列腺癌細胞LNCAP、PC3和22RV1表現出良好的抗增殖能力。酶促實驗證實ML234的抗腫瘤作用是通過對EZH2和LSD1的共抑制介導的。WB分析證實ML234可誘導H3K4me2和H3K9me2的積累和H3K27me3的減少。另，該化合物在22RV1異種移植小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長，并增強臨床藥物恩雜魯胺的療效，提示其可能具有作為前列腺癌抗癌藥物的潛力信息源：JournalofMedicinalChemistry.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c01364信息源：/CN115698042A3.3EZH2雙靶點專利特點?通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“EZH2雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關靶點選擇“EZH2”,得到234組申請。??對上述234組專利進行逐個分析，將EZH2進行雙靶點組合研究的其他靶點還有HDAC、PARP、BRD4、SCD1、EZH1;如專利CN115974855A，標題“EZH2和HDAC雙靶點抑制劑、其藥物組合物及其制備方法和用途”,其摘要如圖所示。另，與其他靶點進行雙靶點研究的工作相對不多。3.3LSD1雙靶點專利特點?通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入得到163組申請。??對上述163組專利進行逐個分析，將LSD1進行雙靶點組?如專利CN113527195B，標題“一類5-芳基煙酰胺類信息源：/CN115698042A?DNMT1，DNA甲基轉移酶1，是人體內存在的非常重要的甲基轉移酶。?在機體內DNMT1使CpG二核苷酸序列的胞嘧啶-5位碳原子上加上一甲基基團，使之變成5-甲基胞嘧啶。?DNMT1在DNA復制時位于DNA復制叉并對半甲基化的DNA雙?DNMT1還具有調節(jié)細胞周期和調控腫瘤抑制基因表達的能力，且在腫瘤的形成信息源：現代腫瘤醫(yī)學2019年07月第27卷第14期MODERNONCOLOGY,Jul2019,VOL27,No14Biomedicine&Pharmacotherapy168(2023)115753./10.1016/j.biopha.2023.1157