《曲唑酮治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的專家共識(shí)(2019)》解讀

《曲唑酮治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的專家共識(shí)（2019）》解讀PPT:三維健康專家委員會(huì)成員名單（按姓名拼音排列）：陳貴海（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院）陳葵（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）鄧麗影（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院）范玉華（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）韓雁冰（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）侯倩（青海省人民醫(yī)院）黃顏（北京協(xié)和醫(yī)院）李雁鵬（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院）廖遠(yuǎn)高（郴州市第一人民醫(yī)院）林海（西安市中醫(yī)醫(yī)院）林永忠（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）劉春虹（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）劉凌（四川大學(xué)華西醫(yī)院）劉振華（山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院東院）馬建芳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）潘玉君（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）尚偉（山東大學(xué)第二醫(yī)院）邵宏元（山西省人民醫(yī)院）宿長(zhǎng)軍（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）唐吉友（山東省千佛山醫(yī)院）王潔（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）王偉文（成都軍區(qū)總醫(yī)院）王曉云（南京鼓樓醫(yī)院）王贊（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院）吳惠涓（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院）吳云成（上海市第一人民醫(yī)院）吳中亮（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）熊英瓊（江西省人民醫(yī)院）薛蓉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）殷梅（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）于歡（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）詹淑琴（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）張紅菊（河南省人民醫(yī)院）張燕（北京大學(xué)第三醫(yī)院）張志強(qiáng)（蘭州軍區(qū)總醫(yī)院）趙忠新（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院）周曉紅（廣東省人民醫(yī)院）概述曲唑酮是一種具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥，臨床廣泛用于失眠及抑郁焦慮伴發(fā)或共病失眠的患者。2016年《中國(guó)失眠障礙診斷和治療指南》和2017版《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》都推薦曲唑酮用于治療失眠，尤其是抑郁/焦慮伴發(fā)的失眠。抑郁和焦慮障礙與失眠的共病率最高臨床上大部分精神障礙患者伴有失眠癥狀，其中抑郁和焦慮障礙與失眠的共病率最高：焦慮障礙患者失眠共病率

70%

抑郁障礙患者失眠共病率84.7%總之，失眠與抑郁、焦慮障礙互為風(fēng)險(xiǎn)因素，在臨床上失眠往往先于或者同步伴隨抑郁、焦慮癥狀出現(xiàn)。抑郁和焦慮障礙與失眠呈現(xiàn)出雙向作用關(guān)系抑郁、焦慮是失眠遷延不愈的主要因素抑郁/焦慮障礙失眠障礙失眠患者新發(fā)抑郁的概率是無失眠者的3～4

倍，新發(fā)焦慮障礙的概率高近6倍失眠會(huì)加重抑郁和焦慮障礙患者的精神癥狀，使其生活質(zhì)量和社會(huì)功能受損加重曲唑酮（Trazodone）的分子特性分子學(xué)分類：苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物藥理學(xué)分類：5-羥色胺（5-HT2）拮抗劑/再攝取抑制劑（SARI）類抗抑郁藥物可作用于多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，具有阻斷5-HT2A/2C受體、腎上腺素α1受體和組胺受體1（H1）的作用；可劑量依賴性地抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷5-HT的再攝取。曲唑酮對(duì)5-HT2A受體親和力最強(qiáng)，1mg即可有效阻斷腦內(nèi)5-HT2A受體，該作用較抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用強(qiáng)100倍注：A圖示曲唑酮的5-HT再攝取抑制靶部位（SRI），高劑量時(shí)，曲唑酮可結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）；B圖示曲唑酮拮抗5-HT2A受體、5-HT2c受體，并阻斷H1受體和α1受體4個(gè)靶位曲唑酮的藥代動(dòng)力學(xué)口服易吸收，不選擇性蓄積于任何組織血藥濃度達(dá)峰時(shí)間1～2h（食物對(duì)其吸收有一定影響，餐后立即服用會(huì)增加吸收量，但最大血藥濃度會(huì)降低，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)）：空腹服藥1h達(dá)峰餐后服藥則需2h達(dá)峰血漿蛋白結(jié)合率為89%～95%口服72h內(nèi)70%～75%的代謝物通過尿液排出，少量（＜1%）在糞便中以原型排出主要經(jīng)肝臟代謝，部分經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物m-氯苯哌嗪（m-CPP），部分由CYP2D6和CYP1A2代謝。雖然m-CPP對(duì)5-HT受體多數(shù)亞型有激動(dòng)作用，但血漿和大腦中m-CPP的濃度不及曲唑酮原藥濃度的10%，因而使用曲唑酮后仍以曲唑酮的拮抗作用為主。代謝半衰期為5～9h，既可以避免半衰期過長(zhǎng)導(dǎo)致的宿醉效應(yīng)（增加老年患者發(fā)生跌倒乃至骨折的風(fēng)險(xiǎn)），又可以避免因半衰期太短而難以控制早醒。睡前服用后血藥水平僅維持一個(gè)正常夜晚的睡眠。采用低劑量和晚上給藥的方式，發(fā)生日間鎮(zhèn)靜作用的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。與苯二氮?類藥物相比，無成癮性。曲唑酮的藥理作用1.鎮(zhèn)靜催眠目前已知覺醒機(jī)制涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括：組胺、5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿曲唑酮可拮抗突觸后H1受體，降低組胺的促醒作用。通過拮抗α1受體降低去甲腎上腺素的促覺醒作用。曲唑酮可拮抗GABA能中間神經(jīng)元上的5-HT2A/2C受體，能一定程度提高GABA能效應(yīng)，促進(jìn)睡眠，尤其是增加慢波睡眠。曲唑酮的藥理作用2.抗抑郁焦慮曲唑酮阻斷5-HT

再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，直接刺激5-HT1A受體產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用，但低劑量時(shí)該效應(yīng)較弱。曲唑酮阻斷5-HT2A受體、H1受體和α1受體的效應(yīng)，具有一定的抗焦慮作用。曲唑酮對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響睡眠分為快速眼球運(yùn)動(dòng)期（REM）睡眠和非快速眼球運(yùn)動(dòng)期（NREM）睡眠。NREM睡眠分為淺睡眠（N1期和N2期）和深睡眠（N3期，慢波睡眠，SWS,以δ波為主）。SWS是決定睡眠質(zhì)量的主要成分，抑郁及焦慮障礙患者常存在SWS

不足，嚴(yán)重者甚至慢波睡眠消失。SWS不足會(huì)：導(dǎo)致睡眠滿足感缺失以及白天疲勞感增加嚴(yán)重者甚至無法保持充分的清醒狀態(tài)并出現(xiàn)錯(cuò)覺加重情感淡漠和認(rèn)知障礙等癥狀曲唑酮在治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的臨床應(yīng)用1.原發(fā)性失眠顯著改善失眠患者的睡眠質(zhì)量，特別是對(duì)于伴隨抑郁、焦慮心境的患者應(yīng)用時(shí)更為有效。PSG研究證實(shí)，曲唑酮50mg可以改善原發(fā)性失眠患者的睡眠質(zhì)量，提高慢波睡眠比例、減少夜間覺醒時(shí)間，多次睡眠潛伏期試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，服用曲唑酮的患者日間思睡程度明顯低于安慰劑組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)曲唑酮對(duì)患者的短期記憶功能、肌肉耐力等影響較小。對(duì)于進(jìn)行認(rèn)知行為治療（CBT）的慢性原發(fā)性失眠患者，采用服用100mg曲唑酮聯(lián)合治療方案的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，采用100mg曲唑酮和認(rèn)知行為治療相結(jié)合的聯(lián)合治療方案，可以更顯著地延長(zhǎng)患者的慢波睡眠時(shí)間。2.焦慮相關(guān)性失眠國(guó)內(nèi)單藥治療研究：采用曲唑酮50～100mg治療，能有效減少患者的睡眠潛伏期和覺醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量，從而緩解患者的抑郁、焦慮情緒。曲唑酮在治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的臨床應(yīng)用3.抑郁相關(guān)性失眠作為其他抗抑郁藥的輔助用藥既可以治療失眠也可以通過睡眠的改善進(jìn)一步緩解抑郁癥狀還能避免其他SSRI/SNRI藥物導(dǎo)致的性功能障礙，提升患者對(duì)抗抑郁藥的耐受性和用藥依從性英國(guó)《精神藥理學(xué)會(huì)失眠、異態(tài)睡眠、晝夜節(jié)律紊亂循證治療指南》和巴西《失眠診斷與治療指南》均對(duì)曲唑酮進(jìn)行了推薦臨床研究文獻(xiàn)：臨床研究結(jié)果顯示，100mg/d的曲唑酮可以提升睡眠效率、增加總睡眠時(shí)間以及慢波睡眠時(shí)間（SWS），并可減少睡眠中覺醒時(shí)間和清晨早醒的時(shí)間；此外，曲唑酮還可以改善主觀睡眠質(zhì)量、情感、數(shù)字記憶和軀體癥狀。一項(xiàng)開放性、為期6周的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）表明，合并抑郁狀態(tài)的失眠患者，給予50mg/d曲唑酮起始用藥2周后，不論是繼續(xù)維持50mg/d治療4周，還是加量至75mg/d或100mg/d治療4周，患者的總睡眠時(shí)間均顯著延長(zhǎng)，其中加量至100mg/d的患者睡眠改善最明顯，同時(shí)整個(gè)治療過程中患者的抑郁狀態(tài)持續(xù)改善。對(duì)抗抑郁藥導(dǎo)致的失眠同樣安全有效。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究入組了低劑量SSRI治療3周以上失眠未改善或者新發(fā)失眠的抑郁患者，在繼續(xù)原先SSRI治療的同時(shí)給予睡前1h服用100mg曲唑酮7d治療，可顯著改善睡眠，包括增加深睡眠比例、延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間（約50min）、降低覺醒次數(shù)、提高睡眠效率。另一項(xiàng)雙盲、安慰劑研究則納入了氟西汀或安非他酮治療期間伴有持續(xù)加重的失眠或新發(fā)失眠的抑郁患者，研究結(jié)果顯示50mg曲唑酮相較于安慰劑可以明顯改善患者的睡眠質(zhì)量。曲唑酮在治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的臨床應(yīng)用4.藥物和物質(zhì)依賴及戒斷反應(yīng)引起的失眠采用曲唑酮治療可減少BZD藥物戒斷后的情緒障礙?？煽s短睡眠潛伏期，延長(zhǎng)SWS時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量，消除焦慮癥狀。由于無藥物成癮性，臨床應(yīng)用曲唑酮治療失眠安全性較好。對(duì)于酒精戒斷后患者出現(xiàn)的焦慮、抑郁及失眠癥狀，曲唑酮亦有良好的療效。六、曲唑酮的藥物相互作用臨床處方經(jīng)CYP3A4和其他P450酶系統(tǒng)代謝的藥物時(shí)，需謹(jǐn)慎配伍用藥

抑制P450酶抗抑郁藥物和抗精神病藥聯(lián)合應(yīng)用會(huì)抑制曲唑酮的清除，增加曲唑酮和m-CPP血藥濃度，可能出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、頭痛和眩暈。氟西汀是3A4和2D6的抑制劑非精神藥物的強(qiáng)3A4酶抑制劑可能與曲唑酮發(fā)生相互作用，抑制曲唑酮清除，聯(lián)用時(shí)應(yīng)提醒注意。某些治療人類免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制劑某些唑類抗真菌藥物（如酮康唑）和大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）吸煙或CYP450酶的誘導(dǎo)劑會(huì)增加酶的活性，使藥物代謝加快，降低曲唑酮的血藥濃度。卡馬西平，CYP3A4的誘導(dǎo)劑和底物曲唑酮能引起房性和室性心律失常主要發(fā)生在原有心臟病的患者，偶見于健康受試者。當(dāng)曲唑酮聯(lián)合乙胺碘呋酮時(shí)，能引起QT延長(zhǎng)和多形性室速，故曲唑酮不應(yīng)與延長(zhǎng)QT間期的藥物聯(lián)用。七、曲唑酮的臨床用藥建議1.常規(guī)用法、用量：結(jié)合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》（2017版）推薦及相關(guān)抑郁、焦慮共病失眠的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，推薦曲唑酮的用量用法如下：治療伴輕度抑郁焦慮情緒的失眠患者：曲唑酮可單藥起始，劑量為25～150mg。中青年患者25～50mg起始，1周內(nèi)滴定至100mg。老年患者則從25mg起始，可逐步滴定至50～150mg。治療抑郁、焦慮障礙共病失眠的患者：曲唑酮作為抗抑郁治療的輔助用藥第1周：曲唑酮25～50mg起始+SSRI/SNRI，第2周：曲唑酮50～100mg+SSRI/SNRI。對(duì)于嚴(yán)重抑郁患者，可酌情增加曲唑酮?jiǎng)┝浚蕴岣邊f(xié)同抗抑郁效應(yīng)。對(duì)于發(fā)生BZD依賴和戒斷反應(yīng)的焦慮與失眠患者（持續(xù)服用6個(gè)月以上患者）：睡前服用的BZD減半，每晚睡前加用曲唑酮，起始劑量25～50mg，根據(jù)患者睡眠情況調(diào)整藥物劑量為50～200mg/d。患者達(dá)睡眠滿意狀態(tài)后，穩(wěn)定5天再將苯二氮?類藥物減半，每5天調(diào)整一次藥物劑量直至停用BZDs。七、曲唑酮的臨床用藥建議2.臨床用藥注意事項(xiàng)：曲唑酮治療時(shí)需緩慢滴定，以便患者能逐漸耐受藥物，在綜合考量療效及患者的耐受性后確定治療的最佳劑量。由于老年人肝代謝活性降低，對(duì)曲唑酮清除減慢，應(yīng)斟酌其潛在的不良作用相應(yīng)降低劑量。以上也適用于青少年人群。針對(duì)特殊人群，需評(píng)估獲益與藥物潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，再對(duì)這類群體進(jìn)行具體治療；曲唑酮需睡前服用，以減輕次日不良反應(yīng)。臨床常見的不良反應(yīng)有困倦、疲乏，偶見皮膚過敏，視力模糊、便秘、口干、頭痛、惡心等，多數(shù)在服藥后很快出現(xiàn)，隨著時(shí)間會(huì)逐漸減輕或消失。由于拮抗α1受體，少數(shù)患者可出現(xiàn)體位性低血壓。通常50mg劑量約降低血壓10～15mmHg（1mmHg=0.133kPa）。對(duì)于血壓正常者基本不受影響，合并使用降壓藥患者需適當(dāng)減小降壓藥用