抗癲癇藥物的安全性

抗癲癇藥物的平安性1.癲癇治療的必要性

癲癇的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，不管持續(xù)或短暫癲癇發(fā)作，均會(huì)引起腦部神經(jīng)元喪失，其嚴(yán)重程度與發(fā)作程度有關(guān)，頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)多產(chǎn)生壞死性神經(jīng)元喪失，不太嚴(yán)重或不頻繁發(fā)作那么引起凋亡性神經(jīng)元喪失。此外：發(fā)作時(shí)意外傷害，甚至死亡及癲癇病人突然意外性死亡均為癲癇治療必要性提供了依據(jù)2.癲癇治療的目的

1、

癲癇發(fā)作完全控制2、

不良反響減至最少3、

滿意的生活質(zhì)量3.癲癇治療方法

1、

藥物治療2、非藥物治療

4.

藥物治療

正規(guī)而合理的一線藥物治療60～80%癲癇發(fā)作能獲得控制20%為難治性癲癇，選用新抗癲癇藥治療5.非藥物治療

手術(shù)迷走神經(jīng)刺激小腦電刺激微電極定位手術(shù)立體定向放射治療〔X刀、γ刀〕酮食療法6.選藥原那么發(fā)作形式綜合征類(lèi)型藥物作用機(jī)理使用方法是否易用副作用以往治療情況病人情況有無(wú)并發(fā)癥，藥物價(jià)格7.理想的抗癲癇藥

療效：新的作用機(jī)理，抗發(fā)作譜廣，可與其他抗癲癇藥合用，可長(zhǎng)期使用。不良反響：治療指數(shù)增加，無(wú)嚴(yán)重或慢性不良反響，無(wú)致畸性。藥物學(xué)：多種劑型，多種給藥途徑。藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收迅速，生物利用度高，個(gè)體間易變性低，體內(nèi)不會(huì)代謝故無(wú)活性代謝產(chǎn)物，不與血漿蛋白結(jié)合，無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用，減少和其他藥物有相互作用，線性藥代動(dòng)力學(xué)，從腎排泄，半衰期長(zhǎng)到足以日一次或日兩次應(yīng)用。

8.目前我國(guó)一線抗癲癇藥

苯巴比妥、撲米酮、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸及苯二氮卓類(lèi)、乙琥胺

9.新抗癲癇藥

自丙戊酸用于臨床20年后開(kāi)發(fā)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用

非氨酯Felbamate1993年拉莫三嗪Lamotrigine1993年加巴噴丁Gabapentin1994年托吡酯Topiramate1996年噻加賓Tiagabine1997年氨己烯酸Vigabatrin1999年左乙拉西坦Levetiracetan1999年奧卡西平Oxcarbazepine1999年唑尼沙胺Zonisamide2000年

10.AEDs不良反響易發(fā)生11.影響藥物不良反響因素

AEDS可加重癲癇發(fā)作年齡和性別因素遺傳易患性患者先前狀況治療初始階段調(diào)量、聯(lián)合抗癲癇治療、與其他藥合用12.AEDS可加重癲癇發(fā)作原因:(1)AEDs中毒或AEDs腦病(2)AEDs的矛盾反響(3)用藥不當(dāng)13.AEDS可加重癲癇發(fā)作AEDS增加的癲癇發(fā)作類(lèi)型CBZ、PHT、VGB、GBP 失神發(fā)作CBZ、VGB、GBP、LTG 肌陣攣CBZ、PHT、VGB 復(fù)雜局部性發(fā)作CBZ 強(qiáng)直-失張力發(fā)作14.致發(fā)作頻率增加的AEDs對(duì)癲癇綜合征的影響

藥物 綜合征 結(jié)果卡馬西平 良性外側(cè)裂癲癇 ESES*樣EEG，跌倒發(fā)作 兒童期失神性癲癇失神性發(fā)作頻率增加 青少年肌陣攣性癲癇肌陣攣性發(fā)作增加 進(jìn)行性肌陣攣性癲癇肌陣攣性發(fā)作增加苯妥英鈉 兒童期失神性癲無(wú)效或失神性發(fā)作增加其他全身性癲癇發(fā)作 無(wú)效或加重 進(jìn)行性肌陣攣性癲癇發(fā)作 肌陣攣性發(fā)作增加15.致發(fā)作頻率增加的AEDs對(duì)癲癇綜合征的影響藥物 綜合征 結(jié)果苯巴比妥〔大劑量〕兒童期失神性癲癇發(fā)作 失神性發(fā)作頻率增加乙琥胺 特發(fā)性全身性癲癇 誘發(fā)GTCS氨己烯酸兒童期失神性癲癇 失神性發(fā)作增加 肌陣攣性癲癇發(fā)作肌陣攣性發(fā)作頻率增加加巴噴丁失神〔任何類(lèi)型〕失神性癲癇發(fā)作頻率增加拉莫三嗪嚴(yán)重肌陣攣性癲癇發(fā)作 全面加重安定類(lèi) Lennox-Gastaut 強(qiáng)直性發(fā)作增加16.AEDs易引起癲癇發(fā)作頻率增加的因素

〔1〕青少年，尤其是兒童；〔2〕有精神衰退者；〔3〕多藥治療；〔4〕用藥前癲癇發(fā)作頻率高；〔5〕EEG有明顯癲癇樣活動(dòng)；〔6〕不適當(dāng)用藥。此外，文獻(xiàn)報(bào)道，肌陣攣性發(fā)作用AEDs后，癲癇發(fā)作增加的可能性大于其他類(lèi)型的癲癇發(fā)作。17.建議:

〔1〕正確診斷〔2〕卡馬西平不能用于失神性癲癇發(fā)作、嬰兒或青少年肌陣攣性癲癇?！?〕卡馬西平用于治療混合型發(fā)作，尤其是GTCS、失張力發(fā)作、肌陣攣及失神性發(fā)作及〔或〕廣泛性雙側(cè)同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者，必須謹(jǐn)慎〔4〕氨己烯酸和苯妥英鈉用于治療失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及〔或〕廣泛性同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者亦應(yīng)謹(jǐn)慎〔5〕在兒童癲癇綜合征明確診斷以前，最好用丙戊酸鈉單藥治療〔無(wú)肝中毒危險(xiǎn)者〕〔6〕密切觀察新的AEDs的矛盾反響〔7〕減量或停用不必要的多藥治療〔8〕當(dāng)AED治療中出現(xiàn)未預(yù)料到的發(fā)作加重或出現(xiàn)新的發(fā)作類(lèi)型時(shí)，應(yīng)考慮到矛盾反響的可能。18.年齡和性別因素

年齡是發(fā)生不良反響的重要因素之一老年人服用苯妥英鈉在低藥物濃度時(shí)就會(huì)出現(xiàn)更多的不良反響，老年人藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化和血清載體蛋白水平的降低，肝臟容積、血流速度和新陳代謝隨著年齡的增加而降低。VGB能夠減少嬰兒痙攣的肌陣攣發(fā)作，然而卻可能加重成人患者中其他類(lèi)型癲癇綜合征的肌陣攣發(fā)作。AEDS的嚴(yán)重血液系統(tǒng)并發(fā)癥是少見(jiàn)的，但在老年患者中卻相當(dāng)普遍兒童<2歲的兒童服用VPA類(lèi)藥物發(fā)生肝損害的幾率遠(yuǎn)大于成年人。女性接受VPA治療后，月經(jīng)紊亂發(fā)生率約45%〔正常女性16%〕，多囊卵巢發(fā)生率約43%〔卡馬西平22%，正常女性18%〕；托吡酯〔TPM〕治療后在女性體重的減輕比男性更明顯。19.遺傳易患性

指在癲癇患者之間的基因差異，這種差異導(dǎo)致患者易發(fā)生某種AEDs的不良反響。抑制肝臟代謝的AEDS會(huì)造成卟啉病患者病癥的惡化。細(xì)胞色素P450酶激活，可能引起多種病理作用，包括細(xì)胞壞死、高敏狀態(tài)、致畸及致癌。AEDS超敏反響假說(shuō)是指AEDS代謝的中間產(chǎn)物和細(xì)胞大分子相互作用，形成半抗原。這個(gè)過(guò)程中半抗原是有致免疫性的，而原來(lái)的AEDS卻沒(méi)有20.先前狀況患有肝臟疾患者合成的蛋白，很容易與一些蛋白結(jié)合率高的藥物，如PHT、VPA作用，產(chǎn)生不良反響。主要在肝臟解毒的AEDS如苯巴比妥〔PB〕、PHT、CBZ等可引起有肝臟疾患者中毒，不應(yīng)作為首選治療藥物，有腎臟疾患者使用經(jīng)腎臟代謝的藥物，如GBP、TPM等，一事實(shí)上要慎重或減少使用劑量。以前有藥疹的患者很容易再產(chǎn)生AEDS皮疹。自身誘導(dǎo)性的AEDS中，如PHT、PB及CBZ，藥物變態(tài)反響性交叉反響的發(fā)生率大約為70%～80%。21.不良反響多發(fā)生在治療初始階段其耐受性和適應(yīng)性個(gè)體差異很大，造成這種差異的原因很多。一些非常重的特異性反響也常發(fā)生在AEDS治療的開(kāi)始階段，如超敏反響和肝臟的不良反響，大多發(fā)生在治療開(kāi)始2～8周以內(nèi)22.快速調(diào)整劑量、高劑量、AEDS聯(lián)合或合用其他藥物均增加不良反響當(dāng)快速調(diào)量或應(yīng)用高劑量時(shí)，劑量相關(guān)性不良反響增加。VPA治療時(shí)發(fā)生血小板減少；一些能干擾線粒體代謝的藥物〔如阿司匹林、四環(huán)素等〕那么可加強(qiáng)VPA對(duì)肝臟的毒性，當(dāng)VPA合用FBM時(shí)，可增加VPA的肝毒性和再障的發(fā)生率；當(dāng)VPA與LTG合用及LTG快速增加劑量時(shí)發(fā)生皮疹的危險(xiǎn)性明顯增加。23.不良反響藥物本身固有的不良反響——不易防止藥物應(yīng)用不當(dāng)?shù)牟涣挤错憽梢苑乐顾幬镞x擇不當(dāng)—加重發(fā)作或誘發(fā)發(fā)作藥物劑量不當(dāng)—過(guò)量或中毒藥物應(yīng)用不當(dāng)—快速調(diào)整劑量、大劑量、多藥治療、頻繁的換藥突然減藥或停藥既往史或先前狀況了解不夠24.抗癲癇藥物不良反響分類(lèi)A類(lèi)劑量相關(guān)B類(lèi)特異性反響C類(lèi)遠(yuǎn)期反響D類(lèi)致畸性25.A類(lèi)不良反響可預(yù)測(cè)的、和劑量相關(guān)常見(jiàn)的有頭昏、嗜睡、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、胃腸道病癥、復(fù)視、精神病癥26.傳統(tǒng)AEDs常見(jiàn)的不良反響苯巴比妥：認(rèn)知障礙、行為障礙、依賴性、中毒性肝炎苯妥英：多毛、齒齦增生、面容改變、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、周?chē)窠?jīng)病、超敏反響卡馬西平：皮疹、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞下降丙戊酸：肝損害、體重增加、多囊卵巢、脫發(fā)、胃腸道反響、內(nèi)分泌改變、震顫、血小板減少、高血氨癥、胰腺炎、苯二氮卓類(lèi)：鎮(zhèn)靜、多涎乙琥胺：呃逆、胃腸道不適、視力改變27.新AEDs常見(jiàn)不良反響：拉莫三嗪：皮疹、粒細(xì)胞減少、中毒性肝炎加巴噴丁：共濟(jì)失調(diào)、多毛、皮疹、粒細(xì)胞下降、多動(dòng)或攻擊性行為〔兒童〕體重增加氨己烯酸：共濟(jì)失調(diào)、視野缺損、行為和精神障礙、易激惹性、失眠、多動(dòng)托吡酯：頭昏、感覺(jué)異常、食欲減退、找詞困難、少汗、體重減輕、腎結(jié)石奧卡西平：低鈉血癥非氨酯：厭食、體重減輕、失眠、發(fā)育不全性貧血、肝臟衰竭唑尼沙胺：腎結(jié)石28.B類(lèi)不良反響不可預(yù)測(cè)的、特異性的：和劑量無(wú)關(guān)，可以重復(fù)發(fā)生，通常在用藥后的前3～6個(gè)月出現(xiàn)，可能危及生命29.AEDs特異性不良反響

反響 CBZ VPA LTG TPM粒細(xì)胞缺乏 + +Stevens-Johnson + +/表皮壞死松解癥 再生障礙性貧血 +肝壞死 + +皮炎/皮疹 + + + +自身免疫反響 + +胰腺炎 + +30.C類(lèi)不良反響-遠(yuǎn)期抗癲癇藥遠(yuǎn)期不良反響反響 PHT CBZ VPA TPM體重增加 +體重減輕 + +？身高發(fā)育減緩 +血小板病 + +多囊卵巢 +面容損害 +++腎結(jié)石 +

D類(lèi)致畸性：31.D類(lèi)不良反響-致畸性

所有的抗癲癇藥都存在致畸的可能性，有些藥物已肯定，有些目前還不清楚32.抗癲癇藥間的相互作用

強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥的合理性，選擇條件：〔1〕不同機(jī)制的抗癲癇藥物合用才能從不同機(jī)制控制發(fā)作，提高療效；〔2〕兩藥合用增加藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)；〔3〕互相抵消不良反響；〔4〕在藥效學(xué)方面有相加作用。33.抗癲癇藥間的相互作用首用藥第二種藥 相互作用的結(jié)果 臨床處理措施拉莫三嗪丙戊酸鈉丙戊酸鈉抑制拉莫三嗪的代謝 拉莫三嗪的起始劑量較低， 延長(zhǎng)半衰期，增加血藥濃度防止拉莫三嗪導(dǎo)致的皮診丙戊酸鈉苯巴比妥丙戊酸鈉抑制苯巴比妥的代謝減少苯巴比妥劑量，防止延長(zhǎng)半衰期，增加血藥濃度鎮(zhèn)靜及瞌睡等毒性作用 降低兩藥劑量，減少毒性苯妥英鈉丙戊酸鈉丙戊酸鈉對(duì)苯妥英鈉的血漿蛋 最好監(jiān)測(cè)游離的苯妥英鈉濃度 白置換及酶抑制作用苯妥英鈉 血漿總濃度降低游離局部不變卡馬西平丙戊酸鈉丙戊酸鈉抑制卡馬西平環(huán)氧化 減少丙戊酸鈉劑量， 物的代謝環(huán)氧化物增多會(huì)出現(xiàn)嘔吐和疲乏尤其在兒童34.抗癲癇藥間的相互作用卡馬西平 苯巴比妥 苯巴比妥促進(jìn)卡馬西平的代謝 增加卡馬西平的劑量卡馬西平 拉莫三嗪 藥效間相互作用可發(fā)生神經(jīng) 如果發(fā)生毒性病癥必須減少 毒性病癥 卡馬西平的劑量苯妥英鈉 托吡酯 托吡酯降低苯妥英鈉的去除率 出現(xiàn)毒性反響減少苯妥英鈉苯妥英鈉 奧卡西平 奧卡西平降低苯妥英鈉去除率 出現(xiàn)毒性反響減少苯妥英鈉乙琥胺丙戊酸鈉 丙戊酸鈉抑制乙琥胺代謝 減少兩藥劑量藥效相加，兒童難治性失神發(fā) 作能有效控制苯巴比妥 苯妥英鈉 雙向代謝抑制，血藥濃度難以 監(jiān)測(cè)兩藥的血藥濃度，調(diào)節(jié) 預(yù)測(cè) 相應(yīng)劑量35.抗癲癇藥對(duì)妊娠及胎兒的影響

抗癲癇藥濃度對(duì)胎兒的影響：胎兒臍帶動(dòng)脈或靜脈血卡馬西平、苯巴比妥或安定濃度和母體的幾乎相同，安定在胎兒及新生兒消除很慢，如母親用大劑量安定那么新生兒有中毒的危險(xiǎn)。有報(bào)告服苯巴比妥、苯妥英鈉及撲米酮母親5%～8%新生兒可表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、肌張力減低或吸吮及喂食困難，還可見(jiàn)到呼吸抑制，一般2～8天消失。36.抗癲癇藥對(duì)妊娠及胎兒的影響

新生兒凝血缺陷：苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮均可致胎兒VitK下降，引起新生兒出血傾向，可注射VitK預(yù)防。新生兒斷藥綜合征：母親服巴比妥類(lèi)、苯妥英、苯二氮卓類(lèi)藥20%-65%新生