第九章藥物溶液的形成理論課件

藥物溶液的形成理論物理藥劑學(xué)（physicalpharmacy）是應(yīng)用物理化學(xué)的基本原理、方法和手段研究藥劑學(xué)中有關(guān)處方設(shè)計(jì)、制備工藝、劑型特點(diǎn)、質(zhì)量控制等內(nèi)容的邊緣科學(xué)應(yīng)用膠體化學(xué)及流變學(xué)原理指導(dǎo)混懸劑、乳劑、軟膏劑等藥物制劑的處方、工藝的設(shè)計(jì)和優(yōu)化；應(yīng)用粉體學(xué)原理

指導(dǎo)藥物固體制劑的處方、工藝設(shè)計(jì)和優(yōu)化應(yīng)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理

評(píng)價(jià)、提高藥物制劑穩(wěn)定性應(yīng)用表面化學(xué)和絡(luò)合原理

闡述藥物的增溶、助溶機(jī)理物理藥劑學(xué)是藥物新劑型發(fā)展的理論基礎(chǔ),重大基礎(chǔ)理論的建立和突破必將致使藥劑學(xué)學(xué)科的“飛躍”。藥物制劑的基本理論:藥物溶液的形成理論表面活性劑制劑的穩(wěn)定性粉體學(xué)基礎(chǔ)流變學(xué)基礎(chǔ)藥物制劑的設(shè)計(jì)等第九章

藥物溶液的形成理論以溶液狀態(tài)使用的制劑溶劑按介電常數(shù)的大小分:極性溶劑:①水；②甘油；③二甲基亞砜半極性溶劑:③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇；非極性溶劑:⑦脂肪油；⑧液體石蠟；⑨乙酸乙酯二、藥用溶劑性質(zhì)溶解度參數(shù)（solubilityparameter)介電常數(shù)（dielectricconstant)e=C/C0表示在溶液中將相反電荷分開(kāi)的能力,它反映溶劑分子極性大小介電常數(shù)大,溶劑極性大,介電常數(shù)小,極性小表示同種分子間內(nèi)聚力,也是表示分子極性大小的一種量度。di越大,極性越大。內(nèi)聚能液態(tài)時(shí)摩爾體積di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2

兩組分di越接近,越能互溶。由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近,因而正辛醇常用來(lái)模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。格列吡嗪油水分配系數(shù)和平衡溶解度的測(cè)定，楊秀麗等，中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2009，7（3）:121-126?！?.2藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法2005《中國(guó)藥典》:藥物溶解度有七種提法:極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶莫克索引、各國(guó)藥典、理化手冊(cè)《默克索引》世界著名有關(guān)化學(xué)物質(zhì)、藥品及生物制品百科全書。數(shù)據(jù)庫(kù)中每一條記錄評(píng)述一種單一存在化學(xué)物質(zhì)或一組非常密切相關(guān)的化合物。記錄內(nèi)容包括:分子式、分子量、標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)名稱（包括CAS采用的名稱）、普通名稱和俗名、商標(biāo)及其擁有者、公司代碼、CAS（ChemicalAbstractsService）登記號(hào)、物理和毒理數(shù)據(jù)、治療應(yīng)用、商業(yè)應(yīng)用等。文獻(xiàn)類型包括化學(xué)文獻(xiàn)、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)。默克索引是查找化學(xué)品、藥物以及生物化學(xué)品信息的首選。（二）溶解度的測(cè)定方法1.特性溶解度（intrinsicsolubility)及測(cè)定方法測(cè)定根據(jù)相溶原理圖定義:不含雜質(zhì)、不解離、不締合、不相互作用、飽和溶液濃度數(shù)份不同程度過(guò)飽和溶液溶解平衡離心過(guò)濾上清液濾液適當(dāng)稀釋測(cè)定藥物濃度作圖濃度縱坐標(biāo)藥物質(zhì)量/溶劑體積橫坐標(biāo)外推至零S0恒溫震蕩2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及測(cè)定方法數(shù)份藥物從不飽和飽和系列溶液恒溫下振蕩至平衡過(guò)濾，取濾液測(cè)藥物實(shí)際濃度S，對(duì)溶液濃度C作圖，圖中曲線轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為平衡溶解度。藥物溶解度數(shù)值多為平衡溶解度測(cè)定方法:平衡溶解度測(cè)定曲線★★★★★★★C00S0S注意事項(xiàng):兩種溶解度測(cè)定溫度低溫（4~5℃）和體溫（37℃）如考察pH值對(duì)溶解度影響應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡時(shí)間；取樣溫度與測(cè)試溫度一致濾除未溶藥物1.溶劑的影響

相似相溶藥物分子與溶劑分子間氫鍵溶解度藥物形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)（三）影響藥物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加2.溶劑化作用和水合作用溶劑化作用:溶劑分子通過(guò)它們與離子的相互作用，而累積在離子周圍的過(guò)程。溶劑化作用改變了溶劑和離子的結(jié)構(gòu)。A化學(xué)水化層,與離子結(jié)合牢固,水分子和離子一塊移動(dòng),且水分子數(shù)不受溫度影響

B物理水化層,距離較遠(yuǎn),吸引較弱,水分子數(shù)隨溫度改變；

C為自由水分子層,該層水分子不受離子電場(chǎng)影響。藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng),通常,藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度溶劑通過(guò)降低藥物分子或離子間引力,使藥物分子或離子溶劑化而溶解,是影響藥物溶解度的重要因素極性溶劑可使鹽類藥物及極性藥物產(chǎn)生溶劑化而溶解。2.溶劑化作用和水合作用3.晶型的影響VB2Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120mg/L無(wú)定型溶解度和溶解速度水合物<無(wú)水物<有機(jī)化物（琥珀琥珀磺胺嘧啶）4.粒子大小的影響粒徑<0.1nm時(shí),如再進(jìn)一步減小,不僅不能提高溶解度,反而導(dǎo)致溶解度減小2sl-sS2S1lgRTr2r1>結(jié)晶型（新生霉素)5.溫度的影響S1、S2—分別為T1.T2時(shí)溶解度；△Hs—溶解焓6.pH值與同離子效應(yīng)弱酸S0特性溶解度pHm弱酸沉淀析出pH值弱堿pHm堿溶解時(shí)最高pH值（2）同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分,則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中,加入含有相同離子化合物時(shí),其溶解度降低。7.混合溶劑的影響潛溶劑提高藥物溶解度的原因:（1）溶劑間發(fā)生氫鍵締合；（2）改變?cè)軇〆Vks濃度聚乙二醇50100苯巴比托濃度濃50100乙醇8.添加物影響:助溶（hydrotropy):助溶劑機(jī)理:形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等常用助溶劑:無(wú)機(jī)物、有機(jī)酸及其鹽；酰胺類例:（1）加入助溶劑碘化鉀:I2從1:2950增至1:20苯甲酸鈉:嗎啡從1:50增至1:1.2乙二胺:茶堿從1:20增至1:1.5molecularcomplex

S1S2S3C1C2溶解度助溶劑的濃度難溶性藥物的溶解度與加入助溶劑濃度的關(guān)系S0藥物溶解度助溶劑的濃度助溶劑濃度的變化引起藥物溶解度不規(guī)則的變化增溶（solubilization)指某些難溶藥物在表面活性劑作用下,在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增容量2.增溶劑增容劑種類非極性藥物HLB值愈大,增溶效果愈好；極性藥物,結(jié)果則相反藥物性質(zhì)極性、分子量愈大,是否解離加入順序一般先將藥物與增溶劑混合,再加水稀釋增溶劑用量配比合適,自相圖得知。影響增溶因素:二、藥物溶解速度（一）藥物溶出速度表示方法溶出速度t時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度固體表面積溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度K=D/Vh溶出速度常數(shù)h

擴(kuò)散層厚度D擴(kuò)散系數(shù)V溶出介質(zhì)的體積（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的因素1.固體的表面積表面積越大,溶出速度越高2.溫度溫度升高,溶出速度增加3.溶出介質(zhì)體積介質(zhì)體積小,溶出速度慢4.擴(kuò)散系數(shù)擴(kuò)散系數(shù)大,溶出速度快5.擴(kuò)散層厚度擴(kuò)散層厚,溶出速度慢片劑、膠囊劑等劑型的溶出,還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測(cè)定方法有關(guān)?！?.3藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法（一）滲透壓（osmoticpressure)（二）滲透壓測(cè)定方法△T=Km一、藥物溶液的滲透壓1000P0=K0m指與紅細(xì)胞張力相等,即與細(xì)胞接觸時(shí)使細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常的溶液（三）毫滲透壓摩爾濃度比的測(cè)定毫滲透壓摩爾濃度比=OT/OS（四）等張溶液（isotonicsolution)二、藥物溶液的pH值與pKa值測(cè)定1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清、淚液pH7.4;胰液pH值約7.5~8.0;胃液pH值約0.9~1.2;膽汁pH值約5.4~6.9;血漿pH7.4；血液pH值<7.0或>7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒,應(yīng)避免將過(guò)低或過(guò)高pH值液體輸入體內(nèi)。2.藥物溶液的pH值注射液pH值應(yīng)在4~9范圍內(nèi),否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為6~8。應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響（二）藥物的解離常數(shù)解離常數(shù)測(cè)定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。

pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度<2強(qiáng)酸極弱堿2~7中強(qiáng)酸弱堿7~12弱