宮頸癌與HPV疫苗-2

宮頸癌與HPV疫苗主要內(nèi)容宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)宮頸癌病因與防控策略HPV疫苗與保護(hù)效果HPV疫苗應(yīng)用情況及討論主要內(nèi)容宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)宮頸癌病因與防控策略HPV疫苗與保護(hù)效果HPV疫苗應(yīng)用情況及討論全球?qū)m頸癌負(fù)擔(dān)

全球每年宮頸癌新發(fā)病例約53萬例，造成約27萬例死亡，主要疾病負(fù)擔(dān)集中在發(fā)展中國家和地區(qū)在15-44歲女性中，宮頸癌高居新發(fā)惡性腫瘤第二位

根據(jù)2017年ICO《全球HPV及其相關(guān)疾病報告》28： 宮頸癌是全球女性第三大常見惡性腫瘤， 在15-44歲女性中，宮頸癌高居新發(fā)惡性腫瘤第二位 全球女性十大常見癌癥排名32

乳腺 結(jié)直腸 宮頸 肺 子宮 胃 卵巢 甲狀腺 肝非霍奇金淋巴瘤

所有年齡段女性每100,000女性中年齡標(biāo)化的發(fā)病率

乳腺 宮頸 甲狀腺 卵巢 結(jié)直腸 子宮 白血病 腦、神經(jīng)系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤 肺

15-44歲女性每100,000女性中年齡標(biāo)化的發(fā)病率參考文獻(xiàn)：28.BruniL,etal.ICOInformationCentreonHPVandCancer.Humanpapillomavirusandrelateddiseasesreports.World.30June.2017.中國宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)沉重并呈上升趨勢JiangliDiRutherfordS,ChuC.ReviewoftheCervicalCancerBurdenandPopulation-BasedCervicalCancerScreeninginChina.APJCP.2015,16:7401-07.宮頸癌是我國排名第一位的中國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤12003-2010年我國宮頸癌發(fā)病率和死亡率1供gsk內(nèi)部培訓(xùn)使用中國宮頸癌呈年輕化趨勢CaiHB;LiuXM;HuangY，etal.TrendsinCervicalCancerinYoungWomeninHubei,China.IntJGynecolCancer.2010Oct;20(7):1240-3.中國宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)呈年輕化趨勢，在過去的30年間，我國≤35歲年輕女性在宮頸癌患者所占比例逐年上升1主要內(nèi)容宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)宮頸癌病因與防控策略希瑞適高效保護(hù)HPV疫苗應(yīng)用情況及討論HPV病毒Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017.92(19):241-68.人乳頭瘤病毒（HumanPapillomavirus,HPV）是一類DNA病毒。HPV感染是最常見的生殖道病毒性感染。一項(xiàng)基于美國人群的研究顯示，有性行為的男性和女性一生感染HPV的幾率高達(dá)85%-90%。主要通過性行為傳播8。HPV感染后，可被免疫機(jī)制自行清除，所以多數(shù)HPV感染是一過性且無臨床癥狀，但某些型別HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致病變并最終進(jìn)展為宮頸癌等惡性病變。人乳頭瘤病毒顆粒示意圖人乳頭瘤病毒電鏡圖宮頸癌是唯一病因明確的惡性腫瘤

由于幾乎所有的宮頸癌病例的樣本中都能找到HPV，從而印證了HPV是宮頸癌的致病 病毒的觀點(diǎn)，也使得宮頸癌成為目前人類所有惡性腫瘤中唯一病因明確的腫瘤32

HPV感染的自然史12一年內(nèi)持續(xù)感染一至五年

2級、3級宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN2/3）~數(shù)十年宮頸癌

初始

HPV

感染

1級宮頸上皮內(nèi)

瘤樣病變（CIN1）

HPV感染清除參考文獻(xiàn)：12.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).Humanpapillomavirus.In:HamborskyJ,KrogerA,WolfeC,eds.EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases.13thed.Washington,DC:PublicHealthFoundation;2015:175–186.32.郎景和.精確篩查，風(fēng)險分層，HPV與子宮頸癌防治.中華婦產(chǎn)科雜志.2014;49(10):746-748.HPV根據(jù)致癌性的不同分為高危型別和低危型別

目前發(fā)現(xiàn)HPV型別有200多種10，其中約40種型別會感染生殖道16，根據(jù)致癌性

的不同分為高危型別和低危型別

高危型別

HPV16/18感染71%宮頸癌1075%外陰癌1765%陰道癌18

其它高危型別HPV31/33/45/52/58感染

~21%宮頸癌20

低危型別

HPV6/11感染~90%生殖器疣21

85%AIN2/3和肛門癌19

AIN2/3：2級、3級肛門上皮內(nèi)瘤樣病變參考文獻(xiàn)：10.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.16.WeaverBA.Epidemiologyandnaturalhistoryofgenitalhumanpapillomavirusinfection.JAmOsteopathAssoc.2006;106(3Suppl1):S2-8.17.deSanjoseS,AlemanyL,OrdiJ,etal.Worldwidehumanpapillomavirusgenotypeattributioninover2000casesofintraepithelialandinvasivelesionsofthevulva.EurJCancer.2013;49(16):3450–3461.18.AlemanyL,SaunierM,TinocoL,etal.Largecontributionofhumanpapillomavirusinvaginalneoplasticlesions:aworldwidestudyin597samples.EurJCancer.2014;50(16):2846–2854.19.AlemanyL,SaunierM,Alvarado-CabreroI,etal.HumanpapillomavirusDNAprevalenceandtypedistributioninanalcarcinomasworldwide.IntJCancer.2015;136(1):98–107.20.CrowJM.HPV:Theglobalburden.Nature.2012;488(7413):S2-3.21.GarlandSM,StebenM,SingsHL,etal.Naturalhistoryofgenitalwarts:analysisoftheplaceboarmof2randomizedphaseIIItrialsofaquadrivalenthumanpapillomavirus(types6,11,16,and18)vaccine.JInfectDis.2009;199(6):805–814.高危型HPV持續(xù)感染是發(fā)生宮頸癌的必要因素高危型HPV有14種，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和681高危型HPV持續(xù)感染是發(fā)生宮頸癌的必要因素，99.7%的宮頸癌與一種或多種致癌型HPV相關(guān)1楚爾·豪森：確認(rèn)

HPV

是宮頸癌的病因，獲2008年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎HPV16和18型是引起宮頸癌的主要型別ChenW,

ZhangX,

MolijnA.Human

papillomavirus

type-distribution

in

cervicalcancer

in

China:the

importance

of

HPV16

and

18.Cancer

CausesControl.

2009;20(9):1705-13.在中國，HPV16和18型是宮頸癌中最常見的HPV型別，約84.5%的宮頸鱗癌與HPV16/18相關(guān)9中國高危型HPV感染呈現(xiàn)‘雙峰’分布4.ZhaoF,LewkowitzAK,HuS,etal.PrevalenceofhumanpapillomavirusandcervicalintraepithelialneoplasiainChina:apooledanalysisof17population-basedstudies.IntJCancer2012;131(12):2929-38.*圖為中國城市女性數(shù)據(jù)**13種高危型HPV：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68供gsk內(nèi)部培訓(xùn)使用年齡組（歲）農(nóng)村城市致癌型HPV感染率（%）中國女性感染HPV的年齡呈“雙峰“分布：在城市和農(nóng)村女性中，第一個感染高峰為15-24歲女性（18.7%），第二個高峰為40歲以上女性（16.0%）4宮頸癌疾病進(jìn)程是一個長期、動態(tài)的過程MoscickiAB,SchiffmanM,BurchellA,AlberoG,GiulianoAR,GoodmanMT,etal.Updatingthenaturalhistoryofhumanpapillomavirusandanogenitalcancers.Vaccine.2012;30Suppl5:F24-33.SchiffmanM,KjaerSK.Chapter2:Naturalhistoryofanogenitalhumanpapillomavirusinfectionandneoplasia.JournaloftheNationalCancerInstituteMonographs.2003(31):14-9.當(dāng)感染高危型HPV后未能產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答來清除感染時，則會發(fā)生持續(xù)性感染，并且可能進(jìn)一步進(jìn)展為不同程度的宮頸上皮內(nèi)瘤變甚至宮頸癌2。宮頸上皮內(nèi)瘤變3級（CIN3）是最接近宮頸癌的病變，其消退的可能性較小3。HPV感染正常宮頸感染過的宮頸CIN1CIN2CIN3宮頸癌持續(xù)感染自然消退數(shù)年至十?dāng)?shù)年宮頸癌疾病進(jìn)程2,3供gsk內(nèi)部培訓(xùn)使用HPV自然感染后體液免疫應(yīng)答水平有限SternPL,EinsteinMH.CurrCancerTherRev2010;6:110–6.IllustrationfromFlorenceGendre?當(dāng)感染自我清除后，體內(nèi)的體液免疫并不能產(chǎn)生足夠的保護(hù)預(yù)防感染同一型別的再次感染。接種疫苗后產(chǎn)生的抗體滴度遠(yuǎn)高于自然感染后的水平，并可以保持很長時間中和抗體作用機(jī)理HPV疫苗接種后產(chǎn)生的中和抗體（IgG）可以通過滲透作用到達(dá)宮頸部位，直接與高危型HPV產(chǎn)生中和作用宮頸癌綜合防控策略181.WHOLibraryCataloguing-in-PublicationDataComprehensivecervicalcancercontrol:aguidetoessentialpractice–2nded。2014:1-364針對不同年齡和疾病的自然史，WHO推薦了一系列宮頸癌防控策略，包括1：一級預(yù)防：HPV疫苗接種二級預(yù)防：篩檢和早期治療三級預(yù)防：宮頸癌治療*吸煙是宮頸癌的另一個危險因素預(yù)防HPV感染和宮頸癌干預(yù)措施概覽1世界衛(wèi)生組織推薦的宮頸癌防控策略BurdEM.Humanpapillomavirusandcervicalcancer.ClinMicrobiolRev.2003;16:1-17.WorldHealthOrganization.Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,October2014.WklyEpidemiolRec.2014;89:465-91.19HPV疫苗接種和宮頸篩查相結(jié)合是宮頸癌最佳防控策略1,2宮頸癌疫苗不能治療已經(jīng)發(fā)生的HPV相關(guān)病變，也不能防治病變的進(jìn)展1現(xiàn)有的宮頸癌疫苗也不能覆蓋所有的致癌型HPV1即使接種了宮頸癌疫苗也需要定期進(jìn)行宮頸篩查1我國建議的目標(biāo)人群20主要目標(biāo)人群：13-15歲次要目標(biāo)人群：16-26歲自愿可接種人群：9-45歲特殊人群：主要包括HIV感染者、免疫力抑制者等，可以按照正常接種程序完成HPV疫苗接種妊娠婦女：不是疫苗接種的絕對禁忌癥，但尚無足夠數(shù)據(jù)支持孕婦接種的安全性，因此不建議孕婦接種主要內(nèi)容宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)宮頸癌防控策略HPV疫苗與保護(hù)效果HPV疫苗應(yīng)用情況及討論StanleyM,LowyDR,FrazerI.Chapter12:ProphylacticHPVvaccines:underlyingmechanisms.Vaccine2006;24Suppl3:S3/106-13.二價HPV疫苗主要成分為病毒樣顆粒和AS04佐劑系統(tǒng)二價HPV疫苗采用的抗原為HPV16和18型L1衣殼蛋白組裝成的病毒樣顆粒（VLPs）佐劑使用了采用專利工藝的AS04佐劑系統(tǒng)1MPL=3-O-去?；?4’-單磷酰脂A;VLPs=病毒樣顆粒;Al(OH)3=氫氧化鋁希瑞適?AS04佐劑系統(tǒng)抗原Al(OH)3(500μg)MPL(50μg)VLP1620μgVLP1820μg吸附二價HPV疫苗主要成分1吸附StanleyM,LowyDR,FrazerI.Chapter12:ProphylacticHPVvaccines:underlyingmechanisms.Vaccine2006;24Suppl3:S3/106-13.病毒樣顆粒免疫原性良好且無感染性病毒樣顆粒（VLPs）采用基因工程生產(chǎn)，模擬自然HPV病毒顆粒，免疫原性良好，同時不含任何致癌型HPVDNA，因此無感染性1HPVVLPVLP16VLP18VLP模擬HPV衣殼結(jié)構(gòu)，但不含致癌型HPVDNA二價HPV疫苗針對高危型HPV16/18引起的

CIN3+的保護(hù)效力為100%LehtinenM,PaavonenJ,WheelerCM,etal.OverallefficacyofHPV16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstgrade3orgreatercervicalintraepithelialneoplasia:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol2012;13(1):89-99.*一項(xiàng)在全球14個國家開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心III期臨床試驗(yàn)，入組來自亞太、歐洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25歲的健康女性，隨機(jī)分為希瑞適

組(n=9319)和對照組(n=9325)，均按0,1,6月程序接種，隨訪4年，每6個月采集一次宮頸標(biāo)本，檢查細(xì)胞學(xué)異常和HPVDNA，評估疫苗對HPV型別相關(guān)宮頸病變的保護(hù)效力，PATRICIA研究(HPV008研究)主要終點(diǎn)：HPV16/18相關(guān)的CIN2+；CIN3+和AIS更為接近宮頸癌，具有臨床價值。CIN：cervicalintraepithelialneoplasia.宮頸上皮內(nèi)瘤變**TVC-na?ve(TVC-陰性人群)：總接種人群中，至少接種過1劑疫苗，在入組時細(xì)胞學(xué)檢測正常，14種高危型HPVDNA檢測呈陰性，且HPV16和HPV18血清學(xué)呈為陰性的女性受試者。╪事后研究結(jié)果希瑞適

組n對照組n疫苗效力%(95%CI)TVC-陰性(N=5,466)TVC-陰性(N=5,452)CIN2+19799[94.2-100]CIN3+027100╪

[85.5-100]（CIN3+：宮頸上皮內(nèi)瘤變3級及以上病變）（n：病例數(shù)；N=入組人數(shù)）疫苗效力=(1-rateratio)X100%PATRICIA研究*：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)TVC-陰性人群**中，二價疫苗預(yù)防高危型HPV16/18的效力10二價HPV疫苗針對任意*高危型HPV

引起的CIN3+提供93.2%的總體保護(hù)效力LehtinenM,PaavonenJ,WheelerCM,etal.OverallefficacyofHPV16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstgrade3orgreatercervicalintraepithelialneoplasia:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol2012;13(1):89-99.(31.8%)(38.6%)3例(100%)減少93.2%[95%CI,78.9-98.7]僅與HPV16/18感染相關(guān)與HPV16/18和其他高危型HPV共同感染相關(guān)除HPV16/18外的其他高危型HPV感染相關(guān)或未檢出HPV(29.5%)CI：置信區(qū)間；n=入組人數(shù)TVC-陰性人群中，希瑞適預(yù)防任意*高危型HPV引起的CIN3+的總體保護(hù)效力**1013例14例17例*任意：被檢測的HPV基因型包括：16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68，共14種。**一項(xiàng)在全球14個國家開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心III期臨床試驗(yàn)，入組來自亞太、歐洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25歲的健康女性，隨機(jī)分為希瑞適組(n=9319)和對照組(n=9325)，均按0,1,6月程序接種，隨訪4年，每6個月采集一次宮頸標(biāo)本，檢查細(xì)胞學(xué)異常和HPVDNA，評估疫苗對HPV型別相關(guān)宮頸病變的保護(hù)效力，PATRICIA研究(HPV008研究)主要終點(diǎn)：HPV16/18相關(guān)的CIN2+；CIN3+和AIS更為接近宮頸癌，具有臨床價值。在TVC-陰性人群中，希瑞適預(yù)防任意高危型HPV引起CIN3+的總體保護(hù)效力為93.2%[95%CI:78.9–98.7]。這可以理解為，在PATRICIA研究的條件下，潛在地總體預(yù)防了9/10的CIN3+病例。-CIN:cervicalintraepithelialneoplasia.宮頸上皮內(nèi)瘤變-TVC-na?ve(TVC-陰性人群)：總接種人群中，至少接種過1劑疫苗，在入組時細(xì)胞學(xué)檢測正常，14種高危型HPVDNA檢測呈陰性，且HPV16和HPV18血清學(xué)呈為陰性的女性受試者。二價HPV疫苗對HPV31/33/45提供交叉保護(hù)WheelerCM,CastellsagueX,GarlandSMetal.Cross-protectiveefficacyofHPV-16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstcervicalinfectionandprecancercausedbynon-vaccineoncogenicHPVtypes:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol.2012;13:100-110.*ATP人群：即符合方案人群，包括了基線和第6個月時HPV-16和/或HPV-18DNA陰性、HPV16和HPV18血清狀態(tài)為陰性、正?；虻投燃?xì)胞學(xué)病變、接種過3劑次疫苗的受試女性。在ATP人群*中，二價疫苗對非疫苗高危型HPV的效力11一項(xiàng)在全球14個國家開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心III期臨床試驗(yàn)，入組來自亞太、歐洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25歲的健康女性，隨機(jī)分為希瑞適組(n=9319)和對照組(n=9325)，均按0,1,6月程序接種，隨訪4年，每6個月采集一次宮頸標(biāo)本，檢查細(xì)胞學(xué)異常和HPVDNA，評估疫苗對HPV型別相關(guān)宮頸病變的保護(hù)效力，真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)二價HPV疫苗可顯著降低

HPV31/33/45的感染率，具有持續(xù)的免疫保護(hù)效果KavanaghK,PollockKG,CuschieriK,etal.ChangesintheprevalenceofhumanpapillomavirusfollowinganationalbivalenthumanpapillomavirusvaccinationprogrammeinScotland:a7-yearcross-sectionalstudy.LancetInfectDis.2017.一項(xiàng)7年的橫斷面研究*(國家免疫規(guī)劃項(xiàng)目)：61個中心共采集了8584例20-21歲的婦女的有效樣本，進(jìn)行宮頸癌篩查和HPV檢測，結(jié)合之前她們的疫苗接種記錄，評估二價疫苗對HPV16/18/31/33/45及其他高危型的免疫效果12。研究顯示在蘇格蘭12-13歲女孩中大規(guī)模接種希瑞適7年后，HPV16/18和HPV31/33/45感染率顯著降低12。HPV分型免疫效果#

%(95%CI)HPV3193.8%[83.8-98.5]HPV3379.1%[64.2-89.0]HPV4582.6%[61.5-93.9]#

以HPV感染率計(jì)算*一項(xiàng)在蘇格蘭7年的橫斷面研究在61個中心，共采集了8584例20-21歲的婦女的有效樣本，進(jìn)行宮頸癌篩查和HPV檢測，結(jié)合之前她們的疫苗接種記錄，評估希瑞適

對HPV16/18/31/33/45及其他致癌高危型的疫苗效果。研究顯示：自2008年9月起，蘇格蘭在12-13歲人群大規(guī)模接種希瑞適

，2008-09年全程接種率達(dá)92.4%。7年后，此人群的HPV感染率明顯下降，對應(yīng)HPV16/18的疫苗效果為89.1%[95%CI,

85.1–92.3]，對應(yīng)HPV31/33/45的疫苗效果分別為93.8%[95%CI,

83.8–98.5];79.1%[95%CI,

64.2–89.0];82.6%[95%CI,

61.5–93.9]。二價HPV疫苗優(yōu)秀的總體保護(hù)，在隨機(jī)雙盲對照研究和

真實(shí)世界研究中均得到充分展現(xiàn)LehtinenM,PaavonenJ,WheelerCM,etal.OverallefficacyofHPV16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstgrade3orgreatercervicalintraepithelialneoplasia:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol.2012.13(1):89-99.KavanaghK,PollockKG,CuschieriK,etal.ChangesintheprevalenceofhumanpapillomavirusfollowinganationalbivalenthumanpapillomavirusvaccinationprogrammeinScotland:a7-yearcross-sectionalstudy.LancetInfectDis.2017.§一項(xiàng)在全球14個國家開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心III期臨床試驗(yàn)，入組來自亞太、歐洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25歲的健康女性，隨機(jī)分為希瑞適

組(n=9319)和對照組(n=9325)，均按0,1,6月程序接種，隨訪4年，每6個月采集一次宮頸標(biāo)本，檢查細(xì)胞學(xué)異常和HPVDNA，評估疫苗對HPV型別相關(guān)宮頸病變的保護(hù)效力，PATRICIA研究(HPV008研究)主要終點(diǎn)：HPV16/18相關(guān)的CIN2+；CIN3+和AIS更為接近宮頸癌，具有臨床價值。CIN：cervicalintraepithelialneoplasia.宮頸上皮內(nèi)瘤變╪一項(xiàng)在蘇格蘭7年的橫斷面研究在61個中心，共采集了8584例20-21歲的婦女的有效樣本，進(jìn)行宮頸癌篩查和HPV檢測，結(jié)合之前她們的疫苗接種記錄，評估希瑞適

對HPV16/18/31/33/45及其他高危型的疫苗效果。***蘇格蘭自2008年9月起，在12-13歲人群中大規(guī)模接種希瑞適

，2008-09年全程接種率達(dá)92.4%。7年后，此人群的HPV感染率明顯下降，對應(yīng)HPV16/18的疫苗效果為89.1%[95%CI,85.1–92.3]，對應(yīng)HPV31/33/45的疫苗效果分別為93.8%[95%CI,83.8–98.5];79.1%[95%CI,64.2–89.0];82.6%[95%CI,61.5–93.9]。#任意：被檢測的HPV基因型包括：16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68，共14種THELANCET希瑞適

預(yù)防任意#高危型HPV引起的CIN3+總體保護(hù)效力§為93.2%10國家免疫規(guī)劃項(xiàng)目希瑞適

在12-13歲女孩中大規(guī)模接種，7年后，此人群的5種高危型HPV幾乎消失，希瑞適提供了優(yōu)秀的總體保護(hù)***12PATRICIA研究§蘇格蘭真實(shí)世界研究╪AS04佐劑有助于誘導(dǎo)

并維持高效且持久的免疫應(yīng)答GianniniSL,HanonE,MorisP,etal.EnhancedhumoralandmemoryBcellularimmunityusingHPV16/18L1VLPvaccineformulatedwiththeMPL/aluminiumsaltcombination(AS04)comparedtoaluminiumsaltonly.Vaccine2006;24:5937-49.采用AS04佐劑系統(tǒng)**，較之使用傳統(tǒng)的Al(OH)3佐劑，可誘導(dǎo)產(chǎn)生的HPV-16和HPV-18型抗體水平更高，特異性記憶B細(xì)胞數(shù)量更多，產(chǎn)生持久有效的免疫應(yīng)答13。**專利工藝(PCT/EP99/07764)采用相同抗原，吸附于AS04佐劑或Al(OH)3佐劑的疫苗所產(chǎn)生的中和抗體水平比較13，抗體是指針對HPV-16L1的V5表位以及HPV-18L1的J4表位的特異性抗體*AS04和Al(OH)3佐劑疫苗所產(chǎn)生的抗體滴度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）GMT抗體滴度(EU/ml)GMT抗體滴度(EU/ml)二價HPV疫苗誘導(dǎo)的血清抗體與宮頸分泌物

中的抗體水平具有高度相關(guān)性Log10抗體滴度（CVS總IgG）Log10抗體滴度（CVS總IgG）HPV-16Log10抗體滴度（血清總IgG）HPV-18Log10抗體滴度（血清總IgG）151名15-55歲女性（完成3劑接種）在接種首劑后72個月采集血清和宮頸分泌物（CVS）標(biāo)本，HPV16和18型特異性抗體水平用總IgG抗體水平進(jìn)行校正15-25歲

R=0.9626-45歲R=0.8146-55歲R=0.8215-25歲

R=0.8026-45歲R=0.8446-55歲R=0.69SchwarzT,SpaczynskiM,KaufmannA,etal.PersistenceofimmuneresponsestotheHPV-16/18AS04-adjuvantedvaccineinwomenaged15-55yearsandfirst-timemodellingofantibodyresponsesinmaturewomen:resultsfromanopen-label6-yearfollow-upstudy.BJOG.2015.122(1):107-18.接種希瑞適

后血清中HPV16和18型特異性抗體與宮頸粘膜抗體水平關(guān)系14二價HPV疫苗可提供長期高水平抗體NaudPS,Roteli-MartinsCM,DeCarvalhoNS,etal.Sustainedefficacy,immunogenicity,andsafetyoftheHPV-16/18AS04-adjuvantedvaccine:finalanalysisofalong-termfollow-upstudyupto9.4yearspost-vaccination.HumVaccinImmunother2014;10:2147-62.接種希瑞適

9.4年后，受試者的疫苗型抗體GMT仍然是自然感染抗體水平的10倍以上，并且未顯示出免疫衰減征象15。0月2月7月1年1.5年2年3年4年5年6年7年8年9年10年HPV16抗體自然感染水平(29.8EL.U/mL)HPV18抗體自然感染水平(22.7EL.U/mL)希瑞適

長期高水平抗體15HPV001延長研究(HPV007和HPV023)：對304名15~25歲女性受試者接種第1劑希瑞適

后進(jìn)行了為期9.4年的隨訪，檢測受試者體內(nèi)的抗體水平15。接種二價HPV疫苗后可保持高抗體水平長達(dá)50年根據(jù)希瑞適?血清學(xué)數(shù)據(jù)，數(shù)學(xué)模型預(yù)測接種希瑞適?后可保持高抗體水平長達(dá)50年1,2臨床研究中二價HPV疫苗耐受性良好16.DescampsD,HardtK,SpiessensB,etal.Safetyofhumanpapillomavirus(HPV)-16/18AS04-adjuvantedvaccineforcervicalcancerprevention:apooledanalysisof11clinicaltrials.HumVaccin.2009;5(5):332-40.臨床研究中希瑞適?的大部分征集性不良反應(yīng)程度為輕至中度，且短期內(nèi)可自行緩解16在安全性匯總分析中，共納入29953名≥10歲的女性受試者。評估結(jié)果顯示，嚴(yán)重不良事件、有意義的醫(yī)學(xué)事件等的發(fā)生率希瑞適?組與對照組相似16希瑞適?組和對照組各項(xiàng)不良事件發(fā)生率*11個研究采用同樣的免疫程序和安全評估方法；SAEs=嚴(yán)重不良事件；MSCs=有意義的醫(yī)學(xué)事件；NOCDs=新發(fā)慢性疾病；NOADs=新發(fā)自身免疫性疾病二價HPV疫苗的安全性數(shù)據(jù)受到權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,October2014.2009;5(5):332-40.DennyL,InternationalFederationofG,Obstetrics.SafetyofHPVvaccination:aFIGOstatement.IntJGynaecolObstet2013;123:187-8.希瑞適?的安全性數(shù)據(jù)也得到了包括世界衛(wèi)生組織（WHO）、國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）在內(nèi)的權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可16,17HPV疫苗的耐受性良好；接種HPV疫苗引起的不良反應(yīng)一般較輕微且短暫16相關(guān)研究顯示HPV疫苗是安全的，支持對相應(yīng)人群進(jìn)行HPV疫苗接種以預(yù)防宮頸癌17主要內(nèi)容宮頸癌疾病基礎(chǔ)宮頸癌防控策略二價HPV疫苗高效保護(hù)HPV疫苗應(yīng)用情況及討論HPV疫苗上市之路IARC=InternationalAgencyforResearchonCancer.Pleaseseecorrespondingslidenoteforreferences.四價HPV疫苗獲CFDA批準(zhǔn)國內(nèi)上市九價HPV獲FDA批準(zhǔn)

二價HPV疫苗率先達(dá)到臨床終點(diǎn)

獲CFDA批準(zhǔn)國內(nèi)上市九價HPV疫苗獲CFDA批準(zhǔn)國內(nèi)有條件上市二價HPV疫苗獲批2017201420162018

20072006四價HPV疫苗獲FDA批準(zhǔn)2018二價HPV疫苗補(bǔ)充大年齡段臨床數(shù)據(jù)將適應(yīng)癥擴(kuò)大至9-45歲2016年7月中國步入疫苗預(yù)防宮頸癌的時代雙價人乳頭瘤病毒吸附疫苗于2016年7月獲批，用于預(yù)防因高危HPV16/18型所致下列疾病（詳見雙價宮頸癌疫苗說明書）：宮頸癌；2級、3級宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2/3)和原位腺癌；1級宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN1)35已上市的3種預(yù)防性HPV疫苗

商品名 生產(chǎn)廠家全球上市時間中國上市時間重組表達(dá)系統(tǒng)

疫苗佐劑預(yù)防HPV亞型

Cervarix

英國葛蘭素史克

2007

2016.7

昆蟲細(xì)胞

500μg氫氧化鋁50μg3氧化4單磷酰脂

HPV16、18

Gardasil

美國默沙東

2006

2017.5

釀酒酵母

225μg無定形羥基 磷酸鋁硫酸鹽HPV6、11、16、18

Gardasil9

美國默沙東

2014

2018,6

釀酒酵母

500μg無定形羥基 磷酸鋁硫酸鹽HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58預(yù)防功效

70%宮頸癌95%HPV16/18相關(guān)

70%宮頸癌95%HPV16/18相關(guān)CIN2-

90%宮頸癌80%CIN2-3CIN2-390%生殖器疣

90%生殖器疣85-95%HPV相關(guān)外陰癌、 陰道癌、肛門癌注射時間及次數(shù)推薦注射年齡中國適用人群0、1、6月（3次）

9-25歲女性

9-45歲女性0、2、6月（3次）

9-26歲女性

9-21歲男性

20-45歲女性0、2、6月（3次）

9-26歲女性

9-21歲男性

16-26歲女性1.SchillerJT,CastellsagueX,GarlandSM.Areviewofclinicaltrialsofhumanpapillomavirusprophylacticvaccines[J].Vaccine.2012,30Suppl5:F123-138.2.PetroskyE,BocchiniJA,Jr.,HaririS,etal.Useof9-valenthumanpapillomavirus(HPV)vaccine:updatedHPVvaccinationrecommendationsoftheadvisorycommitteeonimmunizationpractices[J].MMWRMorbMortalWklyRep.2015,64(11):300-304.3.PitisuttithumP,VelicerC,LuxembourgA.9-ValentHPVvaccineforcancers,pre-cancersandgenitalwartsrelatedtoHPV[J].ExpertRevVaccines.2015,14(11):1405-九價人乳頭瘤病毒疫苗7四價人乳頭瘤病毒疫苗6目前中國大陸已上市的三種HPV疫苗希瑞適說明書.佳達(dá)修?說明書.佳達(dá)修9說明書雙價人乳頭瘤病毒疫苗5*MPL、氫氧化鋁水合物**無定形羥基磷酸硫酸鋁佐劑AAHS**16-26歲36個月AAHS**20-45歲36個月佐劑接種年齡抗原含量有效期專利佐劑AS04系統(tǒng)*9-45歲(HPV16)20μg;(HPV18)20μg;48個月(HPV16)40μg;(HPV18)20μg;(HPV6)20μg;(HPV11)40μg;(HPV16)60μg;(HPV18)40μg;(HPV6)30μg;(HPV11)40μg;(HPV31)20μg;(HPV33)20μg;(HPV45)20μg;(HPV52)20μg;(HPV58)20μg;接種程序0、1、6月0、2、6月0、2、6月價格約800元/針約1300元/針約600元/針HPV疫苗接種的常見問題1.Humanpapillomavirusvaccination.CommitteeOpinion.No.704.AmericanCollegeofObstetrician