擬膽堿和抗膽堿藥

11/11/2024第一章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物CholinergicandAnticholinergicDrugs1乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）化學(xué)遞質(zhì)–絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維遞質(zhì)2乙酰膽堿的生物合成

在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)3乙酰膽堿的生物合成

4膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，M4，M5

）

煙堿型受體（N受體:N1，N2）

乙酰膽堿受體的分類5M受體（毒蕈堿型受體）對毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器的細(xì)胞膜上心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3）腺體分泌增加（M1、M3）瞳孔縮?。∕3）老年癡呆（M1）6N受體（煙堿型受體）對煙堿（Nicotine）比較敏感

位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上N1受體位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。7膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體乙酰膽堿酯酶

8本節(jié)要點掌握擬膽堿藥的分類掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點了解抗老年癡呆藥第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs9擬膽堿藥分類

直接擬膽堿藥：

M受體激動劑

N受體激動劑尚無臨床使用價值間接擬膽堿藥：膽堿酯酶抑制劑

人工合成

天然生物堿可逆的

不可逆的

10乙酰膽堿的靶點是膽堿受體M-受體和N-受體產(chǎn)生M樣作用及N樣作用一、M受體激動劑

muscarinicreceptoragonists

11乙酰膽堿（ACh）無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高生物利用度極低極易被水解–在胃部酸水解–在血液化學(xué)或膽堿酯酶水解一）人工合成的乙酰膽堿類似物12名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine

口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol

青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol

腹氣脹；尿潴留一）人工合成的乙酰膽堿類似物

13二）生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine

青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥14

毛果蕓香堿，

Pilocarpine

，叔胺類化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。兩個手性碳用途：具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用（M1，M3）。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼二）生物堿類M受體激動劑15膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基基本藥效模型16膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定17膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

“五原子規(guī)則”

活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性（H－C－C－O－C－C－N）18下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符：A季銨氮原子為活性必須B

在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性，當(dāng)主鏈長度增加，活性迅速下降C乙酰基上氫原子被芳環(huán)取代后，活性增強(qiáng)D季銨氮原子上以甲基取代為最好E亞乙基橋上烷基取代不影響活性19二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑間接擬膽堿藥

治療重癥肌無力和青光眼

新近用于抗老年性癡呆20一）可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊毒扁豆堿新斯的明21

溴新斯的明Neostigmine

Bromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。典型藥物22溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)——對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化

第一個用于臨床的抗膽堿酯酶藥

選擇性↓，毒性↑，中樞副作用溴新斯的明NeostigmineBromide典型藥物23溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點中樞作用↓，穩(wěn)定性↑典型藥物24溴新斯的明主要代謝物

酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨具有與Neostigmine相似但較弱的活性。溴新斯的明溴化3-羥基苯基三甲銨典型藥物25NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide26Neostigmine作用機(jī)制：可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑27乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

ACh-AChE可逆復(fù)合物廣義堿催化乙?；傅乃庖阴；甘Щ钣坞x酶復(fù)活酶的復(fù)能幾十毫秒28Neostigmine作用機(jī)制用于重癥肌無力，腹氣脹，尿潴留；

幾十分鐘幾十毫秒29二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^程非常緩慢在相當(dāng)長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制

有機(jī)磷毒劑

使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑30二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑美曲膦酯Metrifonate

敵敵畏Dichlorvos，DDVP不可逆殺蟲劑、神經(jīng)毒劑酶的老化酶的老化31二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑殺蟲劑、神經(jīng)毒劑膽堿酯酶復(fù)活藥解磷定32二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶復(fù)活藥解毒機(jī)制解磷定33三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥

--抗AD藥他克林Tacrine

，1993多奈哌齊Donepezil

，1997卡巴拉汀，2000Rivastigmine

AD——阿爾茨海默病，老年癡呆34加蘭他敏Galantamine

石杉堿甲HuperzineA三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥

--抗AD藥35下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解釋出原酶需要一定時間B.Neostigmine