丙型肝炎的防治-2

關(guān)于丙型肝炎的防治第1頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

慢性丙肝感染是終末期肝病的主要病因之一，隨著乙肝疫苗的推廣和抗乙肝病毒藥物的推廣，終末期丙肝越發(fā)引起了關(guān)注。丙肝病毒最早于1989年在一例輸血后非甲非乙型肝炎患者的血清中被鑒定出來(lái)的。在過(guò)去的20多年里，隨著體外HCV復(fù)制子系統(tǒng)，HCV假病毒系統(tǒng)（HCVPP）及HCV感染性細(xì)胞模型（HCVCC）的構(gòu)建和完善，使得對(duì)HCV病原學(xué)上的認(rèn)識(shí)能夠更加深入了。第2頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五病原學(xué)

HCV是黃病毒科中嗜肝病毒屬的唯一成員，為單股正鏈RNA病毒。HCV對(duì)有機(jī)溶劑和一般化學(xué)消毒劑均敏感。10%--20%的氯仿溶液可殺滅，100℃5分鐘或60℃10小時(shí)，高壓蒸汽和甲醛熏蒸等可滅活。目前已在世界范圍內(nèi)鑒定出6種主要基因型和50多種亞型。第3頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五流行病學(xué)

丙肝感染呈全球流行，是歐美及日本等國(guó)家導(dǎo)致肝硬化和肝癌的最主要原因。HCV全球流行率為3%，大約有1.7億人感染HCV，每年新發(fā)病例約為3.5萬(wàn)例。第4頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%，各地區(qū)間抗-HCV陽(yáng)性率有一定差異。以長(zhǎng)江為界，北方高于南方，東北地區(qū)的陽(yáng)性率為4.6%?？?HCV陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升，男女間無(wú)明顯差異。HCV基因型分布亦有地域差異。中國(guó)大陸以1b型為主，其次是2a和2b型，香港地區(qū)6a型占第二位，廣東地區(qū)6a型有增多趨勢(shì)。而重慶地區(qū)HCV基因型分布呈多樣性。第5頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五丙肝的傳播途徑

一、血液傳播：是HCV主要傳播途徑（一）經(jīng)輸血和血制品傳播（二）經(jīng)血液透析傳播（三）經(jīng)靜脈吸毒傳播（四）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播第6頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

二、性傳播三、母嬰傳播抗-HCV陽(yáng)性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性為2%左右。若母親在分娩時(shí)HCVRNA陽(yáng)性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%-7%。分娩方式及生后母乳喂養(yǎng)對(duì)病毒的傳播尚無(wú)定論。但對(duì)于有癥狀或肝功異常、伴HCVRNA陽(yáng)性者，不提倡母乳喂養(yǎng)第7頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

有10%--30%的始終不能明確其感染來(lái)源，接吻、擁抱、咳嗽、噴嚏、飲食、飲水、共用餐具、水杯、無(wú)皮損及其他無(wú)血液暴露的接觸一般不傳播HCV。第8頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五丙型肝炎的自然史

一、急性HCV感染：暴露于HCV后1—3周，在感染者外周血即可檢測(cè)到HCVRNA，但在急性感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，僅50%--70%的患者抗-HCV陽(yáng)性，3個(gè)月后約90%的患者抗-HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)。第9頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五二、慢性HCV感染HCV病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者為慢性感染。急性HCV感染慢性化率高達(dá)55%--85%。慢性HCV感染者很難自發(fā)清除病毒，慢性丙肝起病較為隱匿，少有臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)為患其他疾病時(shí)做檢查或健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。

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慢性HCV感染，在未來(lái)10—20年發(fā)生肝臟相關(guān)性并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較小。研究認(rèn)為慢性丙肝在1—13年進(jìn)展至肝硬化的發(fā)生率為0.6%，14年以上為2.3%，經(jīng)過(guò)25—30年進(jìn)展至肝硬化的危險(xiǎn)為5%--25%。第11頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

感染10年和20年以上患者的肝硬化發(fā)生率分別為9.2%和15.29%，代償良好的丙肝肝硬化患者10年生存率為80%，但發(fā)展至失代償肝病的危險(xiǎn)率為4.0%/年，10年以上者為30%，如出現(xiàn)肝功失代償，死亡率為13%/年，其10年生存率僅為25%。HCV相關(guān)性肝硬化發(fā)生肝細(xì)胞癌為每年1.4%--6.9%，輸血后丙肝患者的HCC發(fā)生率相對(duì)較高，如為HCC，則死亡率為86%/年，因些對(duì)于HCV相關(guān)性肝硬化患者應(yīng)盡早監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)HCC。第12頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

慢性HCV感染的臨床轉(zhuǎn)歸與年齡、性別、體重、種族、遺傳易感性、HCVRNA水平、基因型等有關(guān)。感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%--4%，中年因輸血感染者為20%--30%，一般人群為10%--15%，40歲以下人群及女性感染后自發(fā)清除病毒率較高，感染年齡在40歲以上，男性及合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。。第13頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲(chóng)感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等可促進(jìn)疾病進(jìn)展。HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1%--3%，上述促進(jìn)因素以及糖尿病等均可促進(jìn)HCC發(fā)生第14頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五丙型肝炎的診斷

一、急性丙肝的診斷1、流行病學(xué)史2、臨床表現(xiàn)3、實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT多呈輕、中度升高，抗-HCV和HCVRNA陽(yáng)性，HCVRNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCVRNA持續(xù)陽(yáng)性者。有上述1+2+3或2+3可診斷。第15頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

二、慢性丙肝的診斷1、診斷依據(jù)：感染大于6個(gè)月或發(fā)病日期不明，雖無(wú)肝炎史，但肝組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷，對(duì)于ALT持續(xù)升高或有危險(xiǎn)因素（在1990年以前輸過(guò)血，有毒品注射史）時(shí)應(yīng)懷疑慢性丙肝的診斷。第16頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

2、病變程度判定：主要依據(jù)病理診斷，按炎癥活動(dòng)度和纖維化程度進(jìn)行分級(jí)和分期。輕度：G1—2、S0—2；中度：G3、S1—3；重度：G4、S2—4。HCV感染極少引起重癥，重疊HIV、HBV，過(guò)量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重肝。

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3、慢性丙肝的肝外表現(xiàn)：最常見(jiàn)的并發(fā)癥為冷球蛋白血癥，其他包括腎小球腎炎、遲發(fā)性皮膚卟啉病、干燥綜合片，淋巴瘤、纖維肌瘤、扁平苔蘚等。近年的研究證實(shí)，HCV感染與糖尿病的發(fā)生、移植后糖尿病、地中海貧血患者伴發(fā)糖尿病或糖代謝紊亂均有相關(guān)性。第18頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

三、肝硬化與HCC四、肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā)丙肝常在肝移植后復(fù)發(fā)，且其病程的進(jìn)展速度明顯快于免疫功能正常的丙肝患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化，出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙肝復(fù)發(fā)與移植時(shí)HCVRNA水平及移植后免疫抵制程度有關(guān)。第19頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五丙肝的實(shí)驗(yàn)室診斷

一、常規(guī)檢查二、血液生化檢查：急性丙肝的ALT和AST水平一般較低。急性丙肝膽紅素明顯升高者較少；血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度及膽堿酯酶活性降低較少；慢性丙肝中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常上限第20頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

三、血清特異性檢查：1、血清HCV抗體檢測(cè)：抗-HCV酶免疫法適用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但其陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的考核指標(biāo)。在一些血透、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)假陽(yáng)性。HCVRNA檢測(cè)有助于確診這些患者是否合并HCV感染。第21頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

2、血清HCVRNA檢測(cè)：外周血中檢出HCVRNA是HCV復(fù)制活躍的可靠指標(biāo)，在感染1~2周內(nèi)血清中可檢測(cè)到。包括定性和定量?jī)煞N方法。

3、HCV基因分型檢測(cè)：有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個(gè)體化方案

第22頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五丙型肝炎的治療

一、治療目標(biāo)和意義目前，HCV疫苗仍處在研發(fā)階段，對(duì)HCV感染人群的規(guī)范、有效治療是控制HCV傳播的主要手段。HCV感染的治療目標(biāo)是通過(guò)最大限度地抑制或清除HCV，表現(xiàn)為HCVRNA持續(xù)陰性、肝臟酶學(xué)指標(biāo)和肝功能正常，從而達(dá)到減少HCV相關(guān)肝硬化、肝衰竭、肝癌的發(fā)生，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。第23頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

二、抗病毒治療的有效藥物及療效：IFN-α是抗HCV的有效藥物。1、IFN-α和復(fù)合IFN-α單用時(shí)療效大致相當(dāng)。IFN-α用量為3MU、5MU，皮下注射，每周三次，療程24周時(shí)，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率約為6%，療程48周時(shí)SVR可上升到約16%，聯(lián)合RBV，療程24周，SVR為34%，療程48周，SVR可提高到42%。復(fù)合IFN-α用量為9ug，皮下注射，每周三次。第24頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

2、PEG-IFN-α目前獲準(zhǔn)上市使用的PEG-IFN-α有兩種，一種是PEG-IFN-α-2a，一種是PEG-IFN-α-2b。前者按固定劑量給藥，每周一次，皮下注射，后者是按體重給藥，每周一次。PEG-IFN-α單用，48周療程SVR大約為39%，聯(lián)合RBV，SVR可達(dá)54%~56%。

PEG-IFN-α聯(lián)合RBV是目前治療慢性丙肝的最佳方案。如無(wú)利巴韋林的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。第25頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

三、抗病毒治療的適應(yīng)證：只有確診為血清HCVRNA陽(yáng)性的丙肝患者才需要抗病毒治療。1、一般患者的治療

1）急性丙肝急性丙肝接受IFN-α治療，能有效防止急性丙肝的慢性化，如檢測(cè)到HCVRNA陽(yáng)性，應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。第26頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

2）慢性丙肝患者自愿接受抗病毒治療并保證治療依從性，血清HCVRNA陽(yáng)性，肝功能為A級(jí)，不存在治療禁忌證?；颊哐錋LT水平不應(yīng)該作為是否進(jìn)行抗病毒治療的參考指標(biāo)。，肝組織學(xué)病變輕微的患者進(jìn)行抗病毒治療同樣能取得理想的療效。第27頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五3）丙肝肝硬化抗病毒指征主要根據(jù)肝功能情況進(jìn)行區(qū)分：

A級(jí)者強(qiáng)烈推薦，B級(jí)應(yīng)當(dāng)選擇病例治療，C級(jí)不推薦治療?；颊吒喂δ茉u(píng)分處于動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，對(duì)當(dāng)時(shí)未達(dá)到評(píng)分的患者可先積極進(jìn)行改善肝功能治療，再進(jìn)行抗病毒治療。第28頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

由于肝硬化患者常伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)或血小板計(jì)數(shù)下降，因此在治療初始，往往不能接受足量的抗病毒治療劑量，對(duì)于此類(lèi)患者，可考慮在密切觀察的情況下逐漸加量，達(dá)到臨床能耐受的治療劑量，以盡可能完成治療療程。第29頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

2、特殊患者的治療1）兒童、老年人HCV感染2歲以上兒童患者可接受抗病毒治療。對(duì)于大于65歲的理論上應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，但因老年人對(duì)治療的耐受性較差，應(yīng)綜合考慮患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、對(duì)藥物的耐受等以決定是否進(jìn)行抗病毒治療。第30頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

2）合并HBV或HIV感染合并HBV感染會(huì)加速丙肝病情的發(fā)展，對(duì)于HCVRNA陽(yáng)性和HBVDNA陰性者，先給予抗HCV治療，對(duì)于兩種病毒均呈活動(dòng)性復(fù)制者，建議首先以IFN-α加RBV清除HCV，對(duì)于治療后HBVDNA仍持續(xù)陽(yáng)性者可再給予抗HBV治療。

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合并HIV感染：主要依據(jù)患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝組織的纖維化分期。若HIV感染時(shí)間較長(zhǎng)，或者已進(jìn)入艾滋病期，有嚴(yán)重免疫抑制者，應(yīng)首先控制艾滋病，等免疫功能重建后再進(jìn)行抗病毒治療。免疫功能正常，尚無(wú)即刻進(jìn)行高活動(dòng)性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療指征者，應(yīng)首先治療HCV感染。正在接受HAART治療，肝纖維化呈S2或S3者，需同時(shí)給予抗HCV治療。第32頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

3）腎臟疾病患者（1）腎臟病合并慢性HCV感染者，其腎小球?yàn)V過(guò)率大于60ml/min時(shí)，，抗HCV方案與無(wú)腎病者相同。（2）慢性HCV感染及嚴(yán)重腎病而未進(jìn)行血液透析的，可采用減量的PEG-IFN-α（135ug、1ug/kg），以及RBV（200~800mg/d）治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。第33頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五（3）正常透析的HCV感染者，可考慮采用普通IFN-α3MU，或減量的PEG-IFN-α。RBV在減量的情況下可聯(lián)合應(yīng)用。并密切觀察貧血及其他不良反應(yīng)。（4）對(duì)慢性HCV感染但已行腎移植者不推薦治療，除非出現(xiàn)纖維淤膽性肝炎。第34頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

4）器官移植后的患者肝移植后丙肝復(fù)發(fā)者，應(yīng)選擇有肝臟病理學(xué)改變的患者并在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗病毒治療。肝移植后的丙肝首選治療方案是PEG-IFN-α。對(duì)于器官移植者不應(yīng)給予抗病毒治療，因?yàn)镮FN-α將促進(jìn)移植物的排異，導(dǎo)致移植物失活，僅在發(fā)生纖維淤膽性肝炎時(shí)，可以考慮給予抗病毒治療，此時(shí)抗病毒治療的益處超過(guò)不良的后果。第35頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

5）酗酒及吸毒者慢性酒精中毒及吸毒可能促進(jìn)HCV復(fù)制，加劇肝損害，從而加速發(fā)展為肝硬化甚至HCC的進(jìn)程。由于酗酒及吸毒患者對(duì)于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙肝的同時(shí)必須戒酒及戒毒。第36頁(yè)，共41頁(yè)，編輯于2022年，星期五

四、禁忌證1、IFN治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證：妊娠、精神病史、未