ANCA相關(guān)性小血管炎-4

ANCA相關(guān)性小血管炎概念

系統(tǒng)性血管炎（SystemicVasculitis）是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現(xiàn)各異。常累及全身多個系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。血管炎的分類模擬圖血管炎的分類樹狀圖最近的變化WG---GPA：Granulomatosiswithpolyangiitis（肉芽腫性血管炎）CSS---EGPA：EosinophilicGPA（嗜酸性肉芽腫性多血管炎）

病因與發(fā)病機制

大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機理也多不清楚。目前認(rèn)為血管炎的發(fā)病機制主要是感染原對血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)感染因子直接介導(dǎo)的血管損傷或功能變化腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體介導(dǎo)的血管損傷抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體介導(dǎo)的血管損傷病理性細(xì)胞免疫反應(yīng)和肉芽腫所致的血管損傷病理性免疫復(fù)合物沉積于血管壁臨床表現(xiàn)一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、間歇性跛行皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、視力改變、單或多發(fā)外周神經(jīng)炎臨床表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺浸潤病變腎臟：高血壓、蛋白尿、血尿、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、肝酶升高、消化道出血、胰腺炎網(wǎng)狀青斑紅斑丘疹潰瘍潰瘍潰瘍壞死斑疹瘀點和瘀斑潰瘍結(jié)節(jié)紅斑血管炎的特殊表現(xiàn)

動脈瘤大動脈炎（TakayasuArteritis）巨細(xì)胞動脈炎/顳動脈炎結(jié)節(jié)性多動脈炎白塞氏病血管炎的特殊表現(xiàn)

咯血大動脈炎（TakayasuArteritis）巨細(xì)胞動脈炎/顳動脈炎韋格納肉芽腫Churg-Strauss綜合征顯微鏡下多血管炎白塞氏病血管炎的特殊表現(xiàn)

心梗大動脈炎（TakayasuArteritis）巨細(xì)胞動脈炎/顳動脈韋格納肉芽腫Churg-Strauss綜合征顯微鏡下多血管炎白塞氏病血管炎的特殊表現(xiàn)

肺毛細(xì)血管炎和肺間質(zhì)纖維化韋格納肉芽腫Churg-Strauss綜合征顯微鏡下多血管炎血Cr及BUN升高血沉增快貧血、WBC升高、血小板減少CRP增高低補體血癥ANCA陽性高r-球蛋白抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性

輔助檢查病理血管炎可以累及體內(nèi)任何血管，根據(jù)浸潤細(xì)胞的種類與病理特點可分為：白細(xì)胞破碎性血管炎淋巴細(xì)胞肉芽腫性動脈炎巨細(xì)胞血管炎壞死性血管炎這些病變構(gòu)成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。

上述表現(xiàn)也可見與感染、腫瘤等疾病，但用常見疾病無法解釋的情況下，尤其是多個系統(tǒng)受累，反應(yīng)急性期炎癥反映的指標(biāo)（血沉，CRP等）異常時，應(yīng)高度懷疑血管炎的存在，進一步做相應(yīng)的檢查以確診診斷診斷如出現(xiàn)無法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害進行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高肺部多變陰影或固定陰影/空洞多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎不明原因發(fā)熱缺血性或淤血性癥狀和體征紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑結(jié)節(jié)性壞死性皮疹無脈或血壓升高ANCA陽性抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性血管炎的表現(xiàn)SKLEN臨床表現(xiàn)S-皮膚（skin）

K-腎臟（kidneys）L-肺（lungs）E-耳鼻喉（ears,nose,andthroat）N-神經(jīng)（nerve）如有以上3個系統(tǒng)受累應(yīng)考慮血管炎診斷

血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是分類標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病理活檢及影像學(xué)資料綜合判斷，以確定血管炎的類型及病變范圍。診斷ANCA相關(guān)的疾病韋格納肉芽腫（WG-GPA）顯微鏡下多血管炎（MPA）Churg-Strauss綜合征（CSS-EGPA）局限性腎臟血管炎(RenalLimitedVasculitis)炎性腸病、全身免疫性疾病和感染

藥物誘導(dǎo)的ANCA相關(guān)性血管炎

疾病特點疾病構(gòu)成與緯度相關(guān)北歐：GPA南歐：MPA亞洲—中國與日本：MPAMPAvs.GPAGPA腎臟慢性病變的程度輕新月體較少（p0.01）正常腎小球多（p0.01）ChenM,etal.NDT2007;22(1):139-45疾病特點老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4GPA：18.2%vs.37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨立危險因素我國以抗MPO抗體為主受累系統(tǒng)表現(xiàn)全身發(fā)熱、體重減輕、乏力肌肉骨骼肌痛、關(guān)節(jié)痛皮膚高出皮膚的紫癜，蕁麻疹腎臟蛋白尿、血尿、腎功能不全壞死性腎小球腎炎呼吸道呼吸困難，咳嗽，咯血肺部浸潤，ILD，肺出血神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變（單神經(jīng)炎）ANCA—相關(guān)血管炎的臨床特征肺受累表現(xiàn)90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫腎臟受累血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行Wegener’sGranulomatosis

30s-40s為高峰年齡,任何年齡都可上呼吸道肉芽腫（鼻竇炎,鼻衄，耳炎

）下呼吸道癥狀（咯血）可累及眼,鼻和其他器官

34%患者可出現(xiàn)中樞和外周神經(jīng)病變腎損害：腎小球腎炎、急性腎衰單純激素治療不能阻止病情進展

75%的患者對CTX有效Wegener’sGranulomatosis韋格納（Wegener）肉芽腫

Churg-StraussSyndrome過敏性肉芽腫性血管炎中年發(fā)病,平均年齡44歲嗜酸性粒細(xì)胞增多（>10%）神經(jīng)病變（手套和襪套樣，單/多發(fā)）肺（哮喘,咯血,浸潤）血管炎通常發(fā)生在哮喘的頭3年60%-70%的患者p-ANCA陽性Churg-StraussSyndromeMicroscopicPolyangitis(MPA)50歲發(fā)病,男性略占優(yōu)勢累及小動脈,小靜脈和毛細(xì)血管特征性表現(xiàn)為皮膚-肺-腎綜合征最常見的皮疹為可觸及的紫癜ANCA陽性率為80%60%為p-ANCA，40%為c-ANCAMicroscopicPolyangiitisAlveolarhemorrhageinmicroscopicpolyangiitis特征WGMPACSSANCA陽性率80~90%70%50%ANCA抗原PR3>>MPOMPO>PR3MPO>PR3肉芽腫病變有無有ENT+++—++眼眼眶假性腫瘤鞏膜炎、色素膜炎少見少見肺結(jié)節(jié)、浸潤空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血腎臟結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎心臟少見少見心衰周圍神經(jīng)10%58%78%嗜酸性細(xì)胞↑輕度無顯著ANCA相關(guān)性血管炎臨床特征AAV的發(fā)病機制細(xì)胞因子的作用（IL-1,TNF-a）抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1和VCAM-1）T細(xì)胞、B細(xì)胞的作用誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡增加環(huán)境（SiO2）及藥物（PTU）因素ANCA致病機理

主要抗原：蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）其他抗原：乳鐵蛋白（LF）、組織蛋白酶G（CG）、人細(xì)胞彈力蛋白酶（HLE）、抗殺菌/通透性增高蛋白（BPI）、溶菌酶、防御素、天青殺素等

發(fā)病機制ANCA

中性WBC

釋放Ag血管內(nèi)皮C

炎癥ANCA的檢測及應(yīng)用檢測方法：間接免疫熒光法（IIF）——篩選試驗酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）——確證試驗其他：固相放免、免疫印記、免疫沉淀、斑點雜交、流式細(xì)胞術(shù)等C-ANCAC-ANCA胞漿彌漫性分布均勻的顆粒樣染色，并在核葉之間有重染者稱之為胞漿型，其靶抗原主要是PR3(85-90%)注：箭頭處為淋巴細(xì)胞P-ANCAP-ANCA中性粒細(xì)胞呈環(huán)繞細(xì)胞核周圍的胞質(zhì)亮染，表現(xiàn)為粒細(xì)胞核周的陽性熒光染色者稱為P-ANCA，其靶抗原主要是MPO。ANCA的IIF分型及意義

pANCA（核周型）

cANCA（胞漿型）

a

ANCA（非典型型）靶抗原相關(guān)疾病髓過氧化酶（MPO）LZM、LF、CG、HELChurg-Strass綜合征顯微鏡下多血管炎局限性腎臟血管炎炎性腸病、SLE蛋白酶3（PR3）Wegener肉芽腫BPI，其他？囊性纖維化RA？感染性疾病ANCA陽性的臨床意義

ANCA陽性結(jié)果對正確的臨床診斷十分有意義50%~90%的ANCA相關(guān)血管炎患者ANCA陽性

ANCA持續(xù)陽性，但疾病活動的臨床指征消失，不一定表明需要持續(xù)治療ANCA陰性臨床穩(wěn)定期患者，ANCA再次陽性是疾病活動的危險因素ANCA滴度上升是疾病復(fù)發(fā)的危險因素之一，ANCA滴度上升的患者中，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率

達39%組織病理學(xué)是大多數(shù)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)ANCA在AAVs中的陽性率免疫熒光檢測陽性結(jié)果作用有限活動性、未經(jīng)治療的WG10％～20％ANCA陰性

局限性WG30％以上ANCA陰性MPA20％～30％ANCA陰性CSS40％～50％ANCA陰性ANCA滴度上升的陽性預(yù)測值IIF法57%，ELISA為71%血管炎病情活動情況的評估伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）Olsen等制定的血管炎活動指數(shù)（VAI）Kallenberg等制定的韋格納肉芽腫的疾病活動評分標(biāo)準(zhǔn)伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）(4周內(nèi))1.系統(tǒng)性表現(xiàn)無不適關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎發(fā)熱（＜38.5）發(fā)熱（＞38.5）過去一月內(nèi)體重下降（1~2Kg）體重下降（＞2Kg）2.皮膚表現(xiàn)無梗死紫癜其他皮膚血管炎潰瘍壞疽多發(fā)肢端壞疽3.粘膜/眼無口腔潰瘍生殖器潰瘍結(jié)膜葡萄膜炎視網(wǎng)膜滲出視網(wǎng)膜出血4.耳鼻喉無流涕/鼻塞鼻竇炎鼻衄結(jié)痂外耳道滲出中耳炎新近耳聾聲嘶/喉炎聲門以下受累3（最高總分）01111236（最高總分）02222466（最高總分）01124666（最高總分）02244446268.腎臟無高血壓（收縮壓＞90mmHg)蛋白尿（＞+或＞0.2g/24h)血尿（＞+或10RBC/Hp）肌酐125~249μmol/L250~499μmol/L＞500μmol/L肌酐上升＞10%9.神經(jīng)系統(tǒng)無器質(zhì)性意識模糊/癡呆癲癇發(fā)作（非高血壓所致）腦血管意外脊髓損傷周圍神經(jīng)病變多發(fā)運動單神經(jīng)根炎5.胸部無呼吸困難/喘息肺部結(jié)節(jié)或纖維化胸腔積液/胸膜炎炎性滲出咯血/肺出血大咯血6.心血管無雜音新近出現(xiàn)的心跳漏搏主動脈關(guān)閉不全心包炎新近心肌梗死慢性心衰/心肌病7.腹部無腹痛血性腹瀉膽囊穿孔腸梗死胰腺炎6（最高總分）02244666（最高總分）02444669（最高總分）03699912（最高總分）044881012129（最高總分）0399969說明：①9大系統(tǒng)評分有最高限，超過單項最高分以最高總分計，各單項總評分最高63分。②15分以上為活動，25分以上為高危治療誘導(dǎo)緩解治療長期保護腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用治療CTX＋GC為標(biāo)準(zhǔn)治療方案強的松：1mg/kg/d，4-6W，病情控制后，可較迅速減量，6個月可減至10-15mg/d，以10mg/d維持12-18月。CTX：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)

靜脈：0.5-1.0g/m×6或者2周/次×6一線治療方案能誘導(dǎo)70％-85％患者病情緩解，1年存活率增加至70％-99％重癥患者（肺出血、小動脈和/或腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死、新月體性腎小球腎炎）甲基強的松龍沖擊治療：1.0g/d×3-5天后改口服CTX用法同前。治療治療聯(lián)合CTX緩解率從55%提高到85%，復(fù)發(fā)率減少三倍多數(shù)口服CTX的患者（70-80%）3個月完全緩解，16%3-6個月完全緩解開始需要透析的患者，通常在3個月內(nèi)腎功能可恢復(fù)依賴透析者3個月后可停用CTX，腎外器官受累者除外CTX靜脈沖擊和每日口服的方案，緩解率和復(fù)發(fā)率相似治療年齡（歲）Scr(μmol/L)<300300-500<6015mg/kg/次12.5mg/kg/次60-7012.5mg/kg/次10mg/kg/次>7010mg/kg/次7.5mg/kg/次CTX：按年齡、腎功能減量，透析患者減半量其他免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）2mg/kg/d甲氨蝶呤（MTX）5-25mg/w霉酚酸酯（MMF）1.5g/d來氟米特（LEF）20mg/d靜脈免疫球蛋白治療AAV

Martinez對22例AAV，