醫(yī)科大學2024年12月新藥研究與開發(fā)本科作業(yè)考核試題答卷

中國醫(yī)科大學2024年12月《新藥研究與開發(fā)（本科）》作業(yè)考核試題一、單選題(共20道試題,共20分)1.新藥臨床研究申請與審批流程不包括A.省級藥品監(jiān)督管理部門收到申報資料后對其進行形式審查并予以受理。B.監(jiān)管部門組織對新藥研制情況及相關原始資料進行現(xiàn)場核查，初步審查申報資料并提出審查意見。C.省級藥品監(jiān)督管理部門將相關資料上交至國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。D.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心將組織藥學、醫(yī)學和相關技術人員對收到的申報資料進行技術審評。E.完成技術審評后，將有關資料上交至國家食品藥品監(jiān)督管理局，并依據(jù)技術審評意見作出審批決定。答案:A2.下列藥物與受體間的各種作用力，屬于不可逆性的結合力的是A.電荷轉移復合物B.共價鍵C.氫鍵D.疏水性結合E.范德華力答案:B3.Ⅳ期臨床試驗的特點不包括A.一般為多中心的臨床試驗，最低病例數(shù)不少于2000例B.主要目的是初步評價藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性C.注重對特殊人群的研究D.進一步考察藥物對患者的經(jīng)濟與生活質量的影響E.臨床評價方法可采用流行病學的研究方法答案:B4.GLP的全稱是A.藥物非臨床研究質量管理規(guī)范B.藥物臨床試驗質量管理規(guī)范C.中藥材生產(chǎn)規(guī)范D.藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范E.藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范答案:A5.以下關于生物利用度和生物等效性的說法中錯誤的是A.生物利用度是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。B.相對生物利用度，是以靜脈制劑（通常認為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體循環(huán)的相對量。C.絕對生物利用度，是以靜脈制劑為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體內(nèi)循環(huán)的相對量。D.生物等效性主要考察藥物的臨床療效、不良反應和毒性的一致性，對其評價是基于與已上市的相應的同種類型制劑的比較。E.生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。答案:B6.下列受體中，不屬于細胞膜受體的是A.膽堿受體B.腎上腺素受體C.甲狀腺素受體D.胰島素受體E.多巴胺受體答案:C7.下列哪項不屬于新藥A.已上市藥品改變劑型的藥物B.化學結構不同于現(xiàn)有藥品的藥物C.藥品組分不同于現(xiàn)有藥品的藥物D.藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物E.藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物答案:A8.不屬于真核生物基因組的特點A.結構復雜，有多個復制起始點B.轉錄單位一般是多順反子C.含有大量的重復序列D.非編碼序列(NCS)占90％以上E.存在一些可移動的DNA序列答案:B9.用于治療高血壓的普齊地洛是由肼基噠嗪片段與什么結合得到的A.普萘洛爾B.氫氯噻嗪C.卡托普利D.美托洛爾E.阿替洛爾答案:A10.以下關于Ⅲ期臨床試驗的說法中錯誤的是A.Ⅲ期臨床試驗，目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。B.Ⅲ期臨床試驗一般為擴大的多中心試驗，一般是≥100例。C.多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗，因此是一種更加有效的評價新藥的方法。D.試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批準后執(zhí)行。E.試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應有統(tǒng)一的質量控制。答案:B11.在發(fā)酵過程中如混入其他微生物，將與菌種形成()A.共存關系B.寄生關系C.競爭關系D.協(xié)同關系E.抑制關系答案:C12.GCP是以下哪種簡稱A.藥物臨床試驗質量管理規(guī)范B.藥品臨床試驗質量管理規(guī)范C.藥物臨床研究質量管理規(guī)范D.藥品臨床研究質量管理規(guī)范E.藥物臨床生產(chǎn)質量管理規(guī)范答案:A13.決定一種藥物在血液中和受體位置可能達到的濃度的參數(shù)是A.生物利用度B.半衰期C.表觀分布溶劑D.清除率E.藥峰濃度答案:A14.藥物設計中的虛擬篩選不包括以下哪種方式A.基于分子對接的虛擬篩選B.基于藥效團的虛擬篩選C.基于定量構效關系的虛擬篩選D.基于藥代動力學的虛擬篩選E.基于基因組學的虛擬篩選答案:E15.硝苯地平的作用靶點為A.受體B.酶C.離子通道D.細胞壁E.核酸答案:C16.在進行寡核苷酸化學修飾時要綜合考慮以下哪個方面A.與靶mRNA的親和力B.對堿基錯配的識別能力C.對核酸酶的穩(wěn)定性D.化學穩(wěn)定性E.以上都包括答案:E17.目前藥學論文主要傳播媒介為A.網(wǎng)絡B.學術會議C.期刊D.報紙E.電視答案:C18.《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》的主要內(nèi)容不包括A.總則、組織機構和人員B.實驗設施、儀器設備和實驗材料C.研究工作的實施、標準操作規(guī)程D.受試者的權益保障E.資料檔案、監(jiān)督檢查、附則答案:D19.以下哪項不是高通量篩選模型的靶標()A.酶B.受體C.離子通道D.細胞E.核酸答案:D20.Ⅰ期臨床藥動學試驗時，下列的哪條是錯誤的A.目的是探討藥物在人體的體內(nèi)過程的動態(tài)變化B.受試者原則上男性和女性兼有C.年齡在18~45歲為宜D.要簽署知情同意書E.一般選擇適應證患者進行答案:E二、名詞解釋(共5道試題,共10分)21.高通量篩選答案:是指以分子水平和細胞水平的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗過程，以靈敏快速的檢測儀器采集實驗結果數(shù)據(jù)，以計算機分析處理實驗數(shù)據(jù)，在同一時間檢測數(shù)以千萬的樣品，并以得到的相應數(shù)據(jù)庫支持運轉的技術體系，它具有微量、快速、靈敏和準確等特點。簡言之就是可以通過一次實驗獲得大量的信息，并從中找到有價值的信息。22.分子藥理學答案:分子藥理學屬于一門新興學科，是分子生物學和藥理學的交叉。與傳統(tǒng)藥理學最大的區(qū)別在于，分子藥理學是從分子水平和基因表達的角度去闡釋藥物作用機制。23.基因敲除技術答案:是用含有一定已知序列的DNA片段與受體細胞基因組中序列相同或相近的基因發(fā)生同源重組，整合至受體細胞基因組中并得到表達的一種外源DNA導入技術。24.內(nèi)源性生物活性調節(jié)物質答案:是指人類和哺乳動物體內(nèi)天然存在的具有生理功能和生物學活性的物質。25.基因重組答案:基因重組指在生物體進行有性生殖的過程中，控制不同性狀的基因重新組合。其發(fā)生在二倍體生物的每一個世代中。三、判斷題(共10道試題,共10分)26.清洗期是指在交叉設計的試驗中，在第一階段治療與第二階段治療中間一段不服用試驗用藥品，或者服用安慰劑的時期。答案:正確27.受體是存在于細胞膜或細胞內(nèi)參與細胞間或細胞內(nèi)信號傳遞的媒介。答案:正確28.文獻是指記錄有知識的紙質載體。答案:錯誤29.新藥項目研究中，藥學研究包括主要藥效研究及包含藥物動力學和復方藥效學在內(nèi)的廣泛藥理作用研究。答案:錯誤30.PKC的活化，導致一種抑制蛋白的泛素化，從而使細胞質中基因調控蛋白擺脫抑制狀態(tài)釋放出來，進入細胞核刺激特殊基因的轉錄。答案:錯誤31.絕大部分類固醇類內(nèi)源性生物活性物質是通過作用于細胞膜上的受體介導信號傳遞。答案:錯誤32.U5（54）表示此均勻設計表最多可以安排5個因素，每個因素有5個水平。答案:錯誤33.在異構體中，自由能高的構象，由于穩(wěn)定、出現(xiàn)概率高，為優(yōu)勢構象。答案:錯誤34.Ⅰ期臨床試驗的受試人群一般選擇健康志愿者，特殊情況下為患者。答案:正確35.Highwire中檢索到的所有文獻都可獲得免費全文。答案:錯誤四、主觀填空題(共4道試題,共10分)36.綜述的結構包括____、____、____和____四個部分。答案:題名、正文、參考文獻、附注37.利用原始文獻所附的參考文獻，追蹤查找參考文獻的原文的檢索方法稱為____，又稱為____。答案:追溯法、引文法38.根據(jù)受體蛋白的結構和信號轉導的機制分類可將受體分為4類：①____；②____；③____；④調節(jié)基因表達的受體。答案:離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酪氨酸激酶活性的受體39.GCP遵循的原則是____。答案:保護受試者權益和安全、確保臨床試驗數(shù)據(jù)的準確性和可靠性、促進臨床試驗的科學性和合理性、確保臨床試驗的合規(guī)性五、問答題(共5道試題,共50分)40.藥學信息的主要來源有哪些答案:(一)國內(nèi)外期刊、圖書和索引1、期刊國內(nèi)醫(yī)藥衛(wèi)生期刊(包括內(nèi)部交流的刊物)，據(jù)初步統(tǒng)計有500種以上，其中藥學期刊有60多種。國外有關藥學期刊的數(shù)目就更多了。2、國內(nèi)外與醫(yī)院藥學有關的主要期刊。3、圖書提供的資料比較全面系統(tǒng)，但從時間上來看，它報道的內(nèi)容比期刊要晚?？萍紙D書的范圍很廣，除專著外，還包括教科書、科普讀物、手冊、年鑒、指南等工具書，以及各種官方文件及其匯編等。(二)藥廠的產(chǎn)品介紹和說明書藥品介紹、說明書等是由藥廠編寫的，但其內(nèi)容則需經(jīng)藥政部門標準，可作為藥品情報的來源。有的國家還定期把說明書匯編成冊，如美國的《醫(yī)師案頭參考》(physician'sdeskreference，PDR)，每年綜合匯編一次，介紹市場上的新藥，內(nèi)容比較全面，并且還出補充本，用途較廣。(三)藥典和處方集如中華人民共和國藥典，英國藥典(BP)，英國副藥典(BPC)，(Pharmacopoeia)，英國國家處方集(BNF)，以及澳大利亞藥物處方集(APF)等。41.新藥分類的原則是什么答案:新藥分類的原則新藥分類的應注意掌握如下原則:(1)新藥的類別要是從藥政管理角度劃分，以便于新藥的研究和審批，而不完全從藥物的藥理作用角度考慮。對每類藥品都相應規(guī)定必須進行的研究項目和審批必須申報的資料。(2)對每類新藥，要求呈報相應別的資料，必須能夠保證該類藥品的安全與有效。而不能僅僅為了簡化手續(xù)或減少人財物的消耗而忽視新藥研究的質量并進而影響到新藥的評價。(3)屬于同一類別的新藥，原則上應該具備相似的條件，即它們所需要研究的項目和審批時必須提供的資料是相同的或大部分是相同的。(4)新藥的類別中，盡可能包含各種類的新藥，以便于研究者對號入座，正確地執(zhí)行國家關于新藥的規(guī)定。42.請簡述新藥臨床試驗的試驗人群、試驗目的、試驗內(nèi)容、試驗時間及試驗例數(shù)。答案:一、新藥臨床試驗方案設計要求1.遵守有關的法規(guī)體系臨床試驗應遵守有關法規(guī)和指南，如藥品管理法、藥品注冊管理辦法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗管理辦法(附3)等。同時所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國際醫(yī)學科學組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規(guī)是履行法律，具有強制性、比法律更具體、具可操作性;指南比法規(guī)更詳細具體、與法規(guī)保持--致，但指南的要求是非強制性的。2.試驗方案的制定試驗方案依據(jù)“重復、對照、隨機、均衡”的原則制定。實例見附錄2:莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機對照臨床試驗二、新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容新藥臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數(shù)也不盡相同，表2列出了4期新藥臨床試驗的主要內(nèi)容和特點。1.新藥臨床I期為初步的臨床藥理學及人體安全性評價，是在大量實驗室研究、試管實驗與動物實驗基礎上，將新療法開始用于人類的試驗。目的在于了解劑量反應與毒性.進行初步的安全性評價，研究人體對新藥的耐受性及藥代動力學，以提供初步的給藥方案。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。方法為開放、基線對照、隨機和盲法。一般受試例數(shù)為20至30例。2.新藥臨床II期主要對新藥的有效性、安全性進行初步評價，確定給藥劑量。一般采用嚴格的隨機雙盲對照試驗，以平行對照為主。通常應該與標準療法進行比較，也可以使用安慰劑。我國現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，試驗組和對照組的例數(shù)都不得低于100例。需注意診斷標準、療效標準的科學性、權威性和統(tǒng)一性。要根據(jù)試驗目的選擇恰當?shù)挠^測指標，包括診斷指標、療效指標、安全性指標。選擇指標時，應注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關性和可操作性。參照臨床前試驗和I期臨床試驗的實際情況制定藥物的劑量研究方案。應有符合倫理學要求的中止試驗的標準和個別受試對象退出試驗的標準。對不良事件、不良反應的觀測、判斷和及時處理都應作出具體規(guī)定。應有嚴格的觀測、記錄及數(shù)據(jù)管理制度。試驗結束后，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，由有關人員對藥物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評價和結論。3.新藥臨床II期為擴大的多中心隨機對照臨床試驗，旨在進一步驗證和評價藥品的有效性和安全性。試驗組例數(shù)一般不低于300例，對照組與治療組的比例不低于1:3，具體例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求?？筛鶕?jù)本期試驗的目的調整選擇受試者的標準，適當擴大特殊受試人群，進一步考察不同對象所需劑量及其依從性。4.新藥臨床IV期IV期臨床試驗是在新藥上市后的實際應用過程中加強監(jiān)測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續(xù)考察療效及不良反應?？刹捎枚嘈问降呐R床應用和研究。IV期臨床試驗一般可不設對照組，但應在多家醫(yī)院進行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。本期試驗應注意考察不良反應、禁忌癥、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發(fā)現(xiàn)可能有的遠期副作用，并評估遠期療效。此外，還應進一-步考察對患者的經(jīng)濟與生活質量的影響。表2.新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容分期研究類型研究目的舉例I期人體藥理學評價耐受性;藥物動力學/藥效學的定義和描述;藥物代謝和藥物相互作用;評價藥物活性。單劑量、多劑量的耐受性研究;單劑量、多劑量的藥物動力學和/或藥效學研究;藥物相互作用研究。II期探索治療作用研究對目標適應證的作用;為后續(xù)研究估計給藥方案;為療效確證研究(III期研究)的設計、終點、方法學提供依據(jù)使用替代或藥理學終點或臨床措施，在小范圍的精選患者中進行相對短期的最早期試驗;劑量-效應探索研究。III期確證治療作用說明/確定療效:建立安全性資料;為利益/風險關系評價提供足夠依據(jù)以支持注冊:確立劑量-效應關系。良好的對照研究以確證療效;隨機平行的劑量-效應研究;臨床安全性研究;死亡率/發(fā)病率結果的研究;大規(guī)模試驗。IV期臨床應用改進對藥物在一般患者、特殊患者和/或環(huán)境的利益/風險關系的認識:確定較少見的不良反應;改進劑量推薦。死亡率/發(fā)病率結果的研究;比較療效研究;其他治療終點的研究;大規(guī)模試驗;藥物經(jīng)濟學研究三、新藥臨床試驗應注意的事項在臨床試驗的實施過程中，必須注意:1.設立倫理委員會并明確其職能，參試者的篩選標準，參試者的知情同意(知情同意書)，參試者人數(shù):2.分配參試者到各組去的隨機化方法，隨機化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現(xiàn)緊急情況時緊急解盲的程序;3.對照藥物選擇(安慰劑)，療效指標的選取;4.5.6.7..隨訪計劃，不良事件的定義和處理程序;病例報告表的設計、填寫、管理;數(shù)據(jù)的核對、錄入和計算機數(shù)據(jù)庫的設計、維護和管理;出現(xiàn)失訪和中途退出等事件時的對策;8.第三方監(jiān)察機構的設立和職責;9.中期分析計劃，中期分析解盲程序，統(tǒng)計分析計劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序;10.整個實施過程中所有資料的歸檔、責任人的簽名等。43.簡述藥物與受體間的各種作用力。答案:絕大多數(shù)藥物具有特異性化學結構，它所引起的效應是藥物選擇性地與組織細胞大分子組分相互作用，改變了組分的功能，增強或抑制其功能，從而激發(fā)一系列生化與生理變化。這些功能性組分就是藥物作用的部位，特稱之為藥物受體。1.藥物受體的性質藥物受體位于細胞膜上或細胞漿內(nèi)。從化學性質來看，藥物受體中最重要的一類是由細胞蛋白質所構成，例如帶關鍵性的代謝或調節(jié)途徑中的一些酶(二氫葉酸還原酶、乙酰膽堿酯酶)，涉及轉運過程的蛋白質；以及細胞其他成分如核酸，它們所具有的物理化學及空間特性能合適地與某些結構特異性藥物相結合。2.藥物與受體相互作用——激動藥與阻斷藥(拮抗藥)藥物與受體結合所產(chǎn)生效應的強度，與藥物和受體親和力有關，其相互作用形成藥物愛體復合物服從于質量作用定律。也就是說，效應強度與受體被藥物占領數(shù)目(百分數(shù))成正比；當全部受體被占領時，就發(fā)生最大效應。但也常見例外的情況，特別是當從受體到達效應這條途徑比較復雜時，例如，藥物-受體相互作用→心肌收縮力改變。凡藥物與受體相互作用直接改變受體功能性質而產(chǎn)生效應的，稱為激動藥(或稱興奮藥)，如天然遞質去甲腎上腺素等。藥物本身無內(nèi)在藥理活性，雖然與受體具有親和力而結合，但并不改變受體功能；所呈現(xiàn)的效應完全依賴于抑制或阻斷特異激動藥分子與受體的結合，這類化合物稱為阻斷藥(或稱拮抗藥)；如阿托品阻斷乙酰膽堿的作用。3.受體的分類由于受體結構尚不清楚，目前對受體特性的了解主要借助于與其相