創(chuàng)傷失血性休克的基礎與臨床

創(chuàng)傷失血性休克的基礎(jīchǔ)與臨床

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

共七十八頁一．定義

由各種嚴重致傷或致病的原因導致有效循環(huán)血量不足，急性微循環(huán)障礙、神經(jīng)體液因子失調而使重要生命器官缺血、缺氧(quēyǎnɡ)，從而導致血壓下降，脈搏快速而微弱，外周血管收縮，臉色及肢端蒼白，反應遲鈍，甚至神志昏迷等一系列癥狀和體征的綜合征。共七十八頁二．研究歷史

1731：法國學者Henri首先提出(tíchū)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害

19世紀中期：

導致生命機器的嚴重失調

19世紀末：強調血壓在休克發(fā)生發(fā)

展中的意義共七十八頁20世紀40年代：認為是血容量和血管床容量間的矛盾，毛細血管灌流不足，生命細胞運輸系統(tǒng)的停頓。

20世紀70~80年代：體內脂質介質的變化研究,發(fā)現(xiàn)脂質快速(kuàisù)代謝通過花生四烯酸代謝生成多種生物活性物質，導致細胞的損害。共七十八頁近20年

代謝方面：

內源性阿片肽：

氧自由基：

核轉錄因子，基因調控理論(lǐlùn)，取得一定進展。

共七十八頁

近10年藥物治療研究：液體復蘇；輸血；升血壓(xuèyā)藥；NAL、TRH、強心藥物；生物膜穩(wěn)定劑抗血小板藥物；體液因子抑制劑；受體阻斷劑。共七十八頁三．創(chuàng)傷性休克的心血管功能障礙

包括：心臟(xīnzàng)功能降低；微循環(huán)障礙；血液流變學障礙。

共七十八頁㈠心功能障礙

1．心肌代謝變化對收縮蛋白的影響

2．細胞(xìbāo)內酸中毒導致鈣敏感性

下降

3．心肌細胞鈣穩(wěn)定改變

4．腎上腺素能受體的失敏

共七十八頁㈡微循環(huán)障礙(zhàngài)1．微循環(huán)最新定義：直接參與組織細胞的物質、信息和能量傳遞的血液、淋巴液和組織液的流動。包括三種體液(tǐyè)循環(huán)系統(tǒng)：血液微循環(huán)；淋巴微循環(huán)；組織液微循環(huán)或超微循環(huán)。共七十八頁2．休克(xiūkè)不同時期微循環(huán)變化特征： 共七十八頁3．粘附分子與微循環(huán)

整合蛋白(dànbái)家族

選擇蛋白(dànbái)家族

免疫球蛋白(dànbái)家族共七十八頁整合蛋白家族：

介導細胞(xìbāo)—細胞(xìbāo)間和細胞(xìbāo)—細胞(xìbāo)外基

質間的相互作用；

選擇蛋白家族：

L-選擇蛋白

E-選擇蛋白

P-選擇蛋白

免疫球蛋白家族共七十八頁4．血管(xuèguǎn)內皮細胞與微循環(huán)微血管(xuèguǎn)

內皮細胞分三類：

連續(xù)內皮細胞

窗內皮細胞

有洞內皮細胞

共七十八頁㈢血液(xuèyè)流變學改變

主要表現(xiàn)為血粘度升高，血流減慢，紅細胞聚集，血小板和白細胞嵌塞。共七十八頁主要(zhǔyào)原因：1．紅細胞比容增高2．紅細胞變形性降低3．紅細胞聚集(jùjí)性增高4．白細胞粘附5．血小板聚集共七十八頁四．創(chuàng)傷性休克時神經(jīng)內分泌反應

㈠丘腦下部—垂體(chuítǐ)—腎上腺軸反應

丘腦下部：促腎上腺皮質激素釋放激素

促甲狀腺素釋放激素

促生長激素釋放激素共七十八頁

垂體：促腎上腺皮質激素（ACTH）

抗利尿激素（ADH）

腎上腺髓質：腎上腺素、去甲腎上腺

素、多巴胺等

腎上皮質：

糖皮質激素：調節(jié)糖、蛋白、

脂肪代謝(dàixiè)

鹽皮質激素：調節(jié)水、電解質平衡共七十八頁㈡心血管系統(tǒng)的內分泌反應

心鈉素（Cardionatrin）

[心房利鈉因子(yīnzǐ)或多肽]共七十八頁

作用：

1.利尿作用2.抑制(yìzhì)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)3.較強的血管舒張作用共七十八頁降鈣素基因相關肽（CalcitoninGeneRelatedPeptide，CGRP）

分布：神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和肺組織。

作用(zuòyòng)：體內最強的擴血管物質，增加冠脈流量，

同時具有正性肌力作用(zuòyòng)和正性變時作用(zuòyòng)。

臨床意義：早期應用可以明顯改善休克所

致的心功能降低.

共七十八頁血管(xuèguǎn)活性腸肽（Vasoactive

IntestinalPeptide,VIP）分布：中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道作用：內源性血管舒張劑，降低(jiàngdī)外周阻力，主要降低舒張壓。還可以增加心率，增加心肌收縮力和增加血管通透性。臨床意義：休克早期，舒張心腦血管，增加血流量，增加心肌收縮力，代償意義。休克晚期，強烈舒張內臟血管，增加CaP，通透性，可使血壓進行性下降，引起腸道的再灌注損傷，失代償意義。共七十八頁（三）內源性阿片肽（EndogenousOpioidPeptides

EOP）

EOP作用：抑制心血管功能，抑制呼

吸，抑制免疫功能

介導：阿片受體（μ、δ、κ、

θ、ε、λ）與創(chuàng)傷(chuāngshāng)性休克

有關的μ、δ、κ-OR共七十八頁五．休克細胞因子在創(chuàng)傷

休克發(fā)病中的作用

細胞因子（cytokines）

共同特性：

1.一種細胞可以產生多種細胞因子(yīnzǐ)，一種細胞

因子(yīnzǐ)可由多種細胞產生。

2.分子量低，含量微，效力很強。

3.經(jīng)刺激后迅速合成并釋放。共七十八頁4.大多通過自分泌或旁分泌的方式短暫地產

生并在局部發(fā)揮作用。作用強弱主要取決

于靶細胞的局部細胞因子濃度，血中含量

多少并不重要。

5.一種細胞因子有多種生物活性，多種細胞

因子又可具有相同的生物活性。

6.不同的細胞因子之間形成(xíngchéng)網(wǎng)絡，相互調節(jié)

和發(fā)揮效應。共七十八頁按其對炎癥反應的影響分類(fēnlèi)：

抗炎細胞因子，致炎細胞因子。

休克狀態(tài)下：創(chuàng)傷休克后各種細胞因子

的產生具有一定的秩序，TNF升高

在先，IL緊跟其后。多數(shù)細胞因子

的產生是增加的。共七十八頁腫瘤壞死因子（TumorNecrosisFactor,

TNF）

時相研究：創(chuàng)傷休克早期血管TNF含量明

顯上升。

休克中的作用：

1.參與組織細胞損傷

2.參與DIC形成

3.參與創(chuàng)傷后的高代謝

4.參與抗感染，引起炎癥(yánzhèng)反應共七十八頁臨床意義：純化TNF抗體的應用

升高休克動物血壓；提高Kupffer細胞的抗原提呈功能；抑制白細胞粘附；改善細胞代謝功能；提高感染(gǎnrǎn)抵抗力及減輕腸道細菌易位，明顯提高動物成活率。共七十八頁白細胞介素（InterLeukin,IL）

定義：聯(lián)系白細胞間相互作用，調節(jié)白細胞活

性的因子

分類：致炎或親炎白細胞介素如IL-1、IL-8

抗炎白細胞介素如IL-4，6，10，13

休克的作用：

1.影響能量代謝

2.抗自由基損傷

3.促進前列腺素的釋放(shìfàng)

4.介導免疫抑制作用

5.減輕腸源性感染共七十八頁血小板活化因子（PlateletActivatingFactor,PAF）

休克中的作用：

1.引起血小板的強烈聚集和脫顆粒釋放出組織

胺與5-HT。

2.促進各形核白細胞(xìbāo)的趨化活性及抗菌能力。

3.引起嗜酸粒細胞(xìbāo)在肺內的選擇性聚集和扣壓。

4.抑制淋巴細胞(xìbāo)增殖，加強和參與NK細胞(xìbāo)的細

胞毒作用。

5.對心血管、肺、肝、腎功能的直接損害。共七十八頁臨床意義：PAF受體拮抗劑銀杏葉提取物:苦銀杏內酯可用于創(chuàng)傷(chuāngshāng)治療共七十八頁六．OFR、PLA2、ET、NO

與創(chuàng)傷(chuāngshāng)休克共七十八頁氧自由基（OxygenFreeRadicals）

特點：

1.休克時自由基產生明顯增加

2.均發(fā)生脂質過氧化損傷

3.亞細胞器的損傷早于細胞和組織

4.自由基增多還伴隨組織細胞代謝的

紊亂和器官(qìguān)功能結構的改變

5.與休克的最終轉歸有密切聯(lián)系共七十八頁磷脂酶A2(PhospholipaseA2)

特點：

1.是休克的重要(zhòngyào)介質，是循環(huán)衰竭因子

2.促進粘附蛋白分子的表達及炎癥介質

的釋放

3.PLA2在SIRS-MODS-MSOF炎癥瀑布反應

中處于中心位置，起重要作用

4.PLA2抑制劑已成為很有前途的抗休克藥物

5.與休克的最終轉歸有密切聯(lián)系共七十八頁內皮素（EndothelinET）

特點：

1.具有強烈耐久的縮血管反應（血管緊張

素Ⅱ-10倍，去甲腎上腺素-100倍）

2.血管平滑肌細胞是其作用(zuòyòng)的最主要細胞

3.全身所有的血管平滑肌細胞均有內皮素

受體（ETR）

4.組織缺血缺氧都可刺激ET的表達和釋

放，收縮動脈和靜脈，降低微循環(huán)的血

流量，導致組織、器官功能障礙共七十八頁一氧化氮(NitricOxideNO)

特點：

1.作用復雜，極具多樣性

2.休克時NO產生過多是低血壓、低外

周阻力(zǔlì)和血管低反應性的主要原因

3.NO對胃腸、肝臟具有保護作用共七十八頁ET、NO、PGI2相互作用：

ET-1促進NO、PGI2合成和釋放，NO、PGI2抑制ET-1的合成和釋放，并拮抗(jiékànɡ)ET-1的生物學作用。共七十八頁七．創(chuàng)傷(chuāngshāng)性休克的復蘇共七十八頁㈠液體容量復蘇

目的：恢復(huīfù)有效的循環(huán)血容量，疏通微循環(huán)，糾正體內各液體間隙交換的紊亂，為生命器官及組織充分的供氧創(chuàng)造必要的條件。

原則：三階段方案共七十八頁第一階段：活動性出血期（從受傷到

手術止血(zhǐxuè)，約8小時）

主要特點：急性失血/失液治療原則：主張用平衡鹽液和濃縮紅細胞復蘇，比例2.5:1，不主張用高滲鹽溶液、全血及過多的膠體溶液復蘇。高滲鹽液：增加有效血容量，升高血壓是以組織間液、細胞內液降低為代價，對組織細胞代謝不利。全血及膠體溶液：不主張早期用是為了防止一些小分子量蛋白質在第二階段進入組織間隙，引起過多的血管外液體扣押，同時對后期恢復不利。葡萄糖液：交感神經(jīng)系統(tǒng)強烈興奮，血糖水平(shuǐpíng)不低，可不給。共七十八頁第二階段：強制性血管外液體扣押期（歷時1~3天）主要特點：全身CaP．通透性增加，大量血管內液體進入組織間隙，出現(xiàn)全身水腫，體重增加。治療原則：在心、肺功能耐受情況下，積極復蘇，維持機體有足夠的有效循環(huán)血量。不主張(zhǔzhāng)輸注過多的膠體溶液，特別是白蛋白；不主張大量用利尿劑，出現(xiàn)少尿無尿關鍵是補充有效循環(huán)血量。共七十八頁第三階段：血管再充盈期主要特點：機體功能逐漸恢復(huīfù)，大量組織間液回流入血管內。治療原則：減慢輸液速度(sùdù)，減少輸液量，在心肺功能監(jiān)護下使用利尿劑。共七十八頁即刻復蘇（ImmediatelyResuscitation）

創(chuàng)傷休克低血壓，應立即進行(jìnxíng)液體復蘇，使用血管活性物質，盡快提升血壓——傳統(tǒng)觀點

㈡休克早期液體(yètǐ)復蘇時間共七十八頁Mattox等提出：延遲復蘇（DelayedResuscitation）對創(chuàng)傷失血性休克，特別是有活動性出血的休克病人，不主張快速給予大量的液體進行復蘇，而主張在到達手術室徹底止血前，應給予少量的平衡鹽液維持機體基本需要，在手術徹底處理后再進行大量復蘇。

效果比較：1994年，Bickel等IR組309例，到達手術室前平均輸液(shūyè)2478ml，DR組289例，平均輸液(shūyè)375ml，到達手術室時血壓基本相同，DR組各項實驗室檢查指標、術后并發(fā)癥及患者的死亡率較IR組為優(yōu)。共七十八頁㈢創(chuàng)傷休克超常(chāochánɡ)值復蘇

1987Soemaker96%-67%

超常(chāochánɡ)值復蘇標準：

CI＞4.5L/(min·m2)

DO2＞600ml/(min·m2)

VO2＞170ml/(min·m2)

共七十八頁常用的提高DO2、VO2的方法：

①充分擴容，提高有效循環(huán)血量

②使用正性肌力藥物（多巴胺、多巴酚丁

胺）

③應用血管收縮(shōusuō)劑（腎上腺素、NE、苯腎

上腺素）

④改善通氣，維持動脈血氧飽和度共七十八頁㈣幾種常用的復蘇液

1．電解質液：等滲氯化鈉、葡萄糖鹽水、

平衡鹽液

一般急救(jíjiù)復蘇時不宜超過1500ml~2000ml

2．膠體液：血液制品（白蛋白、血漿等）、

中低分子右旋糖酐、羥乙基淀粉共七十八頁中分子右旋糖酐：輸入1000ml可擴充血容量800ml，保持血容量效果佳。低分子右旋糖酐：降低血粘度，減少紅細胞聚集(jùjí)，有利于疏通微循環(huán)。注意：警惕過敏體質，輸注前先抽血查血型及配血，影響凝血功能，腎功能不全者慎用。羥乙基淀粉：擴容作用持續(xù)24~36h，無毒無抗原性，無凝血障礙。共七十八頁3．高滲鹽液

易制備，輸注量少，見效快，復蘇效果好1）刺激ADH分泌，有利血容量的恢復，穩(wěn)定血流動力學2）抑制(yìzhì)腎素-血管緊張素-醛固酮活性，有利于降低外周血管阻力，改善微循環(huán)和組織灌注3）增加心鈉素分泌，提高腎血流量、尿量及肌酐清除率等4）調節(jié)內皮素和前列腺素I2的分泌在改善血流動力學過程中，激素水平的變化起著重要的作用。共七十八頁高滲鹽液右旋糖酐（80年代后期）：①迅速(xùnsù)擴充血容量；②增強心肌收縮力，改善心功能（Na+—Ca++交換）；③擴張毛細血管，降低外周血管阻力，改善微循環(huán)；④產生高滲—肺—迷走神經(jīng)反射效應共七十八頁㈤輸血(shūxuè)及血液代用品

輸血(shūxuè)：提倡成分輸血，需要什么、

缺什么，輸什么成分。

血液代用品：

①人工血紅蛋白的合成

②全氟碳代血液

③以天然血紅蛋白為基礎的血紅蛋白溶液共七十八頁八．創(chuàng)傷性休克的藥物(yàowù)治療共七十八頁㈠加強(jiāqiáng)心肌收縮力的藥物

多巴胺（dopamine,DA）

適合于各種休克病理狀態(tài)：

1~10μg/kg·min，一般＜5μg/kg·min低劑量使用擴血管、利尿、防治腎衰及腸源性易位，增加CO；

＞20μg/kg·min，α受體激動，血壓上升，爭取搶救時間

容量復蘇甲強龍共七十八頁多巴酚丁胺(dobutamine)常用劑量為250mg，稀釋后以2.5~10μg/kg·min速度靜滴，根據(jù)情況調整(tiáozhěng)，以不超過40μg/kg·min為宜。房顫、室顫及室性心律不齊者禁用。共七十八頁異丙腎上腺素（isoprenaline）使用前必須(bìxū)充分擴容，心臟創(chuàng)傷并發(fā)心源性休克、甲亢、心肌炎病人慎用。0.5~1mg加入500ml糖鹽水，以0.5~2μg/kg·min速度靜滴，使SBP維持在12kPa，脈壓2.67kPa以上，心率在120bpm以下，尿量增加，癥狀改善為宜，心率過快或心律失常應停藥。共七十八頁納洛酮（naloxne）1978首次(shǒucì)2mg，繼以2mg/h的速度靜滴若干小時，務使SBP升至10.7~13.3kPa為宜。1)阻中樞阿片受體2）阻外周阿片受體和增敏心肌β受體3）興奮交感-腎上腺髓質系統(tǒng)4）穩(wěn)定溶酶體膜，抑制心肌抑制因子的產生5）改善外周循環(huán)6）加強腎上腺皮質功能

納屈酮共七十八頁促甲狀腺素釋放(shìfàng)激素TRH對失血性休克、創(chuàng)傷性休克、PAF、LTs誘發(fā)的低血壓性休克都有良好的拮抗作用機制：1）增敏心肌的β受體及DA受體2）下調中樞神經(jīng)系統(tǒng)δ-阿片受體，拮抗β-內啡肽對休克動物的心血管抑制作用3）直接興奮延髓頭端腹外側區(qū)的心血管中樞4）減輕休克時氧自由基介導的脂質過氧化損傷(sǔnshāng)及改善休克細胞線粒體氧化磷酸化功能5）減輕細胞因子如TNF的損傷6）增加生命重要器官血流量，改善微循環(huán)共七十八頁強心苷

創(chuàng)傷性休克時出現(xiàn)心力衰竭癥狀(zhèngzhuàng)

時使用，速效類。

氨力農（amrinone）磷酸二酯酶抑制劑，應用多巴胺療效不佳者改用氨力農可能有效。給藥后MAP下降，必須在充分擴容的基礎上使用，給藥后2~3小時起效，易與升壓(shēnɡyā)藥合用。共七十八頁㈡擴血管(xuèguǎn)藥物

山莨菪堿（anisodamine,654-2）①穩(wěn)定生物膜、細胞保護作用②Ca++拮抗作用③擴張外周血管，解除微血管痙攣，增加血流速度(sùdù)，改善微循環(huán)④改善休克時血液流變學及血流動力學⑤抑制內毒素與細胞和組織的結合共七十八頁休克早期0.5mg/kg（成人20mg），休克晚期1mg/kg；用葡萄糖或生理鹽水稀釋(xīshì)后靜注或200ml稀釋(xīshì)后靜滴，每15~30分鐘重復一次。根據(jù)病情進程情況，決定給藥次數(shù)，如休克好轉，可延長給藥間隔時間，逐漸停藥。共七十八頁㈢縮血管(xuèguǎn)藥物

間羥胺（metaraminol）α-腎上腺素受體激動劑，重酒石酸間羥胺肌肉注射10~20mg/次，0.5~2h1次；靜滴10~40mg以5%GS或NS稀釋后緩慢靜滴，根據(jù)病情調整劑量及滴速收縮腎血管作用較弱，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用快速耐受(naishòu)現(xiàn)象；低血壓反跳共七十八頁去甲(qùjiǎ)腎上腺（noradrenaline）

腎上腺素（adrenaline）0.5~1mg皮下或深部肌肉注射，緊急時可用0.5~1mg以50%GS20ml稀釋(xīshì)后在5~10分鐘內緩慢推注，或4mg+5%GS500ml靜滴。共七十八頁㈣生物膜穩(wěn)定藥

糖皮質激素

原則：

①早期使用，越早越好（休克后4h內）

②大劑量短療程，小劑量無抗休克作用

甲基強的松龍（methylprednisolone），每次

30mg/kg，成人1g

地塞米松：每次4~6mg/kg，成人200mg靜滴，

q6h~q4h，療程一般不超過72h。

③伍用對細菌敏感的足量的抗菌藥物

④注意(zhùyì)休克的綜合治療

PLA2抑制劑（氯喹、氯丙嗪、布洛芬、激

素等），缺乏特異性。共七十八頁㈤改善血流動力學疏通微循環(huán)的藥物

右旋糖酐：休克初期療效(liáoxiào)較好

布洛芬（抗血小板藥物）：預防效

果較好，治療效果不佳共七十八頁㈥代謝性藥物

三磷酸腺苷—氯化鎂（ATP—MgCl2）

治療作用：

①為休克處于ATP耗竭狀態(tài)的生命細胞提供能量

②穩(wěn)定生物膜結構

③擴張外周血管，改善微循環(huán)

④改善心肌功能(gōngnéng)

⑤增強免疫功能(gōngnéng)

50~100μmol/kg，充分擴容的基礎上給藥，給藥速度控制在不引起明顯低血壓為宜。

FDP共七十八頁㈦其他

鈣通道阻滯藥：硝苯吡啶，尼莫地平等

抗休克中藥：人參、丹參、川芎、三七、

虎杖、枳實

抗體類：PAF受體拮抗劑、細胞因子拮

抗劑、內毒素拮抗劑，作用繁雜

抗氧自由基藥物：SOD、VE、VC、別嘌

呤醇等

NO合成(héchéng)底物及NOS抑制劑，亞甲藍（鳥

苷酸環(huán)化酶抑制劑）共七十八頁九．創(chuàng)傷性休克與感染

創(chuàng)傷性休克過程(guòchéng)中常并發(fā)

多器官功能不全或衰竭共七十八頁外源性感染：創(chuàng)面(chuāngmiàn)、人工管道—G+菌

內源性感染：胃腸、泌尿、呼吸道—G-菌

腸道是主要的內源性感染源（體內最大的“貯菌所”、“內毒素庫”）致病菌：大腸桿菌、變形桿菌、腸球菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、白色念珠菌感染(gǎnrǎn)發(fā)生途徑：共七十八頁腸源性感染發(fā)生機制：

①腸粘膜機械性屏障(píngzhàng)的損害

②腸道正常菌群的失調

③全身與局部免疫功能下降共七十八頁腸源性感染(gǎnrǎn)的發(fā)病過程：①腸道細菌侵入腸系膜LN，形成“亞臨床型感染(gǎnrǎn)”；②腸道細菌突破腸系膜LN的局部防御屏障，侵入肝、脾等內臟中，形成“無菌性感染”；③腸道細菌進一步突破體內肝、脾等單核、巨噬細胞系統(tǒng)，進行性侵入血循環(huán)，形成致死性腸源性感染。Fry的研究，90%MODS；“始動器”共七十八頁內毒素易位及作用：

在誘發(fā)創(chuàng)傷性休克后MODS的感染因子中，內毒素的作用比細菌更重要。

①創(chuàng)傷后內毒素血癥的發(fā)生早于和高于菌血癥

②MODS病人和動物(dòngwù)血漿內毒素水平高于未發(fā)生

MODS者

③創(chuàng)傷后雖僅發(fā)生一過性內毒素血癥，但內毒素

可大量聚集在組織內，并且創(chuàng)傷和休克本身可

增加內毒素的作用

④內毒素是G-菌的主要致病因子，雖然其本身對

機體無害，但具有激活單核/巨噬細胞系統(tǒng)、補

體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)等各種生物活性。

共七十八頁創(chuàng)傷休克后感染的防治

1．抗菌藥物的應用(yìngyòng)（盡早用藥、及時停藥）

經(jīng)驗治療：

①結合創(chuàng)傷部位進行菌種分析

皮膚、口鼻腔周圍創(chuàng)傷：G+球菌為主

如鏈球菌、葡萄球菌

肌肉廣泛損傷者：G+球菌、厭氧菌

內源性感染：腸道菌群：腸道厭氧菌、

G-桿菌、糞鏈球菌共七十八頁②結合(jiéhé)病情進行致病菌分析G-桿菌、厭氧菌多見：發(fā)病迅速，較快出現(xiàn)低溫、低WBC、低血壓G+菌常見：病情(bìngqíng)較緩，以高熱為主真菌特別是念珠菌感染：病情遷延，持續(xù)發(fā)燒，對一般抗生素治療反應差