實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)

實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)腫瘤學(xué)教研室姚頤

博士、副主任醫(yī)師E-mail:組織學(xué)來源：癌、肉瘤、淋巴瘤…生物學(xué)特性：良性、惡性、交界性…組織學(xué)形態(tài)：印戒細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌…存在方式：實(shí)體瘤、非實(shí)體瘤…01實(shí)體瘤02腫瘤的分類方法什么是實(shí)體瘤（SolidTumor）？即有形瘤：通過臨床檢查，如X線攝片、B超、CT、MRI掃描或觸診捫及的有形腫塊實(shí)體瘤（SolidTumor）惡性腫瘤的治療手段手術(shù)放療化療生物靶向治療中醫(yī)中藥其他：熱療、磁療…如何評(píng)價(jià)上述治療手段？腫瘤療效評(píng)價(jià)方法療效評(píng)價(jià)的手段近期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)腫瘤療效評(píng)價(jià)方法療效評(píng)價(jià)的手段近期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)的工具X片（胸部）快速、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)，常用于普查，但易漏診療效評(píng)價(jià)的工具CT和MRI目前最好的、并可重復(fù)的方法療效評(píng)價(jià)的工具不主張用于評(píng)價(jià)腫瘤療效超聲檢查內(nèi)窺鏡和腹腔鏡尚未廣泛、充分的應(yīng)用和驗(yàn)證療效評(píng)價(jià)的工具侵入性，不便隨訪細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)腫瘤標(biāo)志物：不能單獨(dú)應(yīng)用判斷療效，但可作為腫瘤治療效果評(píng)判的重要參考01融合形態(tài)影像學(xué)+功能影像兩大特點(diǎn)02臨床應(yīng)用日趨廣泛→《指南》的迅速變化PET/CT療效評(píng)價(jià)的工具PET/CTPET/CT01療效評(píng)價(jià)的手段02近期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)03遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)04生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)腫瘤療效評(píng)價(jià)方法歷史背景Zubrod,etal.JChronicDis.1960;11:7-331960年，國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH,US）癌癥研究組制定了一系列標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范觀察腫瘤的大小→判斷有無緩解（連續(xù)兩次）患者主觀好轉(zhuǎn)、無副作用歷史背景Moertel,etal.Cancer,1976;38:388-3941976年，Moertel等在《Cancer》上發(fā)表論文16位專家測(cè)量六對(duì)(12個(gè))人造腫瘤腫瘤縮小一半時(shí)，同一測(cè)量者有7.8%及不同人之間有6.8%的測(cè)量差異如腫瘤大小縮成25%時(shí)，同一測(cè)量者有19%及不同人有25%的測(cè)量差異？？！腫瘤的療效評(píng)價(jià)－WHO標(biāo)準(zhǔn)Miller,etal.Cancer1981;47:207-2141977Turin1979Brussel1981《Cancer》WHO標(biāo)準(zhǔn)過去20年間所遵循的評(píng)估方法皮膚結(jié)節(jié)、淺表淋巴結(jié)、肺內(nèi)病灶、肝內(nèi)病灶可測(cè)量病灶：臨床或影像學(xué)可測(cè)量的病灶肺內(nèi)粟粒狀或點(diǎn)片狀病灶、溶骨性病灶可評(píng)價(jià)、不可測(cè)量病灶：微小病灶無法測(cè)徑者腔隙積液、放療后無進(jìn)展者、皮膚或肺內(nèi)癌性淋巴管炎不可評(píng)價(jià)病灶WHO的幾個(gè)定義可測(cè)量的腫瘤4星期后有確認(rèn)無法測(cè)量的腫瘤4星期后有確認(rèn)骨轉(zhuǎn)移4星期后有確認(rèn)完全緩解CR(completeresponse)腫瘤完全消失腫瘤完全消失X片或掃描片中腫瘤完全消失部分緩解PR(partialresponse)腫瘤縮小50%以上單個(gè)腫瘤面積=以最長(zhǎng)直徑×垂直最長(zhǎng)闊度多個(gè)腫瘤面積=多個(gè)腫瘤面積的總數(shù)腫瘤大約50%以上的縮小骨溶解(lyticlesion)減少、或增生密度(blasticlesion)減少、或有重新鈣化的現(xiàn)象穩(wěn)定NC(nochange)腫瘤大小的減少不到50%或增大沒超過25%腫瘤大小約減少不到50%或增大沒超過25%X-片或掃描片并沒明顯變化惡化PD(progressivedisease)腫瘤增大為25%或更大或發(fā)現(xiàn)有新的腫瘤大多數(shù)腫瘤增大約25%或發(fā)現(xiàn)有新的腫瘤X-片或掃描片有腫瘤增加或有新的轉(zhuǎn)移WHO提出的癌癥療效評(píng)估的共識(shí)(1977年在Turin及1979年在Brussels研討會(huì)所提出)PRSDSDPD50%25%CR兩徑乘積（總和）基線評(píng)估WHO標(biāo)準(zhǔn)WHO提出的癌癥療效評(píng)估的共識(shí)(1977年在Turin及1979年在Brussels研討會(huì)所提出)BACMeasurementoflesions將“可評(píng)價(jià)”與“可測(cè)量”混為一談缺乏對(duì)最小病灶的大小及最少病灶數(shù)量的明確規(guī)定單病灶進(jìn)展和腫瘤整體（所有病灶總和）進(jìn)展的概念界定不清高質(zhì)量CT和MRI及重建術(shù)可測(cè)量三徑，雙徑測(cè)量不再準(zhǔn)確？！WHO存在的問題腫瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)－RECISTTherasse,etal.JNCI2000;92:205-216RECIST－ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors以一維測(cè)量法測(cè)量腫瘤、評(píng)估療效對(duì)腫瘤測(cè)量的基本原則及測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)等作出規(guī)定，作為腫瘤測(cè)量的參考依據(jù)EORTC、NCIofUS&NCIofCAN至少有一條可以精確測(cè)量的徑線（記錄為最大徑），常規(guī)檢查病灶最大徑≥20mm或螺旋CT檢測(cè)最大徑≥10mm。可測(cè)量病灶(measurable)小病灶（常規(guī)檢查病灶最大徑＜20mm或螺旋CT檢測(cè)最大徑＜10mm）和其他真正不可測(cè)量的病灶，包括骨病變、腦膜病變、漿膜腔積液、炎性乳癌、皮膚或肺內(nèi)癌性淋巴管炎、囊性病變不可測(cè)量病灶(immeasurable)腫瘤病灶的相關(guān)定義01應(yīng)代表所有累及的器官，每個(gè)臟器最多5個(gè)，全身病灶最多10個(gè)作為目標(biāo)病灶，在基線時(shí)測(cè)量并記錄。目標(biāo)病灶應(yīng)根據(jù)病灶長(zhǎng)徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測(cè)量性來選擇。所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)度總和，作為有效緩解記錄的參考基線。目標(biāo)病灶02所有其它病灶應(yīng)作為非目標(biāo)病灶并在基線上記錄，不需測(cè)量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失。非目標(biāo)病灶腫瘤病灶的相關(guān)定義RECIST1.0STEP4STEP3STEP2STEP1CR：所有目標(biāo)病灶消失PR：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%PD：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶SD（StableDisease）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PDPR01SD02SD03PD0430%0520%06CR07單徑（總和）08基線評(píng)估09RECIST1.0RECIST1.1（2009）WHO標(biāo)準(zhǔn)存在的問題：沒有明確規(guī)定測(cè)量病灶數(shù)目，＜10mm不可測(cè)量病灶未做明確評(píng)價(jià)規(guī)定等CT、MRI、PET-CT等先進(jìn)的檢查手段提升對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)再次更新！Evaluationofnon-targetlesions02Evaluationoftargetlesions01RECIST1.1壹評(píng)估病灶時(shí)，自治療的開始、監(jiān)測(cè)及隨訪，應(yīng)用同一方法，用影像造影片為依據(jù)貳一個(gè)器官最多選2個(gè)目標(biāo)病變，全身不超過5個(gè)，所有目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑（如淋巴結(jié)計(jì)算時(shí)則以其短徑計(jì)）之和作為基線評(píng)估指標(biāo)叁定義10mm≤短徑＜15mm的淋巴結(jié)有病理意義，≥15mm才可以作為可測(cè)量病灶基線（治療前）評(píng)估unidimentionalAA0102腫瘤測(cè)量的示意圖RECISTunidimentionalmeasurementBaselineWeeksMeasurementoflesions成骨性病灶為不可測(cè)量病灶溶骨性或混合性病灶：合并可辨別的軟組織成分，且以CT或MRI掃描提示達(dá)可測(cè)量病灶標(biāo)準(zhǔn)的，可作為可測(cè)量病灶骨掃描、PET和骨平片可以評(píng)價(jià)病灶的存在與否，但不能用以測(cè)量骨病灶骨病灶幾種特殊情況單純囊腫不是惡性灶，不應(yīng)作為評(píng)估對(duì)象01如為囊性轉(zhuǎn)移，達(dá)可測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)則以可測(cè)量灶計(jì)02如與非囊性病灶并存則非囊性病灶應(yīng)優(yōu)先評(píng)估03囊性病灶幾種特殊情況BAC既往放療或其它局部治療的，通常作不可測(cè)量灶研究計(jì)劃應(yīng)界定此類病灶可測(cè)量的條件除非證實(shí)該病灶進(jìn)展經(jīng)局部處理的病灶幾種特殊情況MeasurementoflesionsMeasurementoflesionsRECIST1.1STEP1STEP2STEP3STEP4CR：可測(cè)量病灶消失，所有病理淋巴結(jié)短徑<10mmPR：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和相比基線評(píng)估下降≥30%PD：徑和增加≥20%，或絕對(duì)值增加5mm，或出現(xiàn)新病灶SD：徑和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PDPR01SD02SD03PD0430%0520%06CR07單徑（總和）08基線評(píng)估09RECIST1.1CASE1baselinewks(PRat-39%)wks(PRconfirmed-52%)wks(-74%)CASE2baselinewks(–7%)wks(PR–43%)Responsecriteria

Evaluationofnon-targetlesions歸為不可測(cè)量的病灶，即使實(shí)際可測(cè)量的也不必測(cè)量，只作定性分析Non-CR/Non-PD:一個(gè)或多個(gè)不可測(cè)量病灶存在和／或腫瘤標(biāo)志物高于正常限值CR：不可測(cè)量病灶完全消失，且腫瘤標(biāo)志物正常；淋巴結(jié)短徑<10mmPD:不可測(cè)量病灶進(jìn)展，或新病灶出現(xiàn)Responsecriteria

Evaluationofnon-targetlesionsResponsecriteria

Evaluationofnon-targetlesionsRECIST1.1腫瘤評(píng)價(jià)的頻次通常每?jī)莎煶套鲆淮卧u(píng)價(jià)（約6－8w），也可做特別規(guī)定01嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)進(jìn)行，不受如治療延遲、藥物及其他事件的影響04通常所有目標(biāo)和非目標(biāo)病灶均需評(píng)估，某些情形下，非目標(biāo)器官可減少評(píng)價(jià)次數(shù)02治療結(jié)束后，腫瘤的再測(cè)量要依研究的目標(biāo)而定03RECIST1.1測(cè)量/緩解時(shí)間的證實(shí)(confirmation)證實(shí)測(cè)量：如部分緩解或完全緩解，一定需要每四星期重復(fù)評(píng)估，測(cè)量腫瘤的大小。如腫瘤大小沒什么改變，最少在6~8星期中，重新評(píng)估腫瘤緩解時(shí)段：自病患第一次被判CR或PR到復(fù)發(fā)(recurrent)的第一天穩(wěn)定時(shí)段：自被判SD那一天到腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間無進(jìn)展生存期/或進(jìn)展時(shí)間，也可用來評(píng)估療效3214以客觀緩解率（CR+PR）為首要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)，建議獨(dú)立于研究的專家確認(rèn)1如是隨機(jī)試驗(yàn)，理想的評(píng)估是專家盲法確認(rèn)2獨(dú)立的專家同時(shí)檢閱病歷及影像學(xué)資料3RECIST1.1療效的確認(rèn)RECIST1.1報(bào)告結(jié)果Ⅱ期試驗(yàn)CRcompleteresponsePRpartialresponseSDstablediseasePDprogressivedisease不可評(píng)估因腫瘤早期死亡因藥物毒性早期死亡其它的原因早期死亡狀況不明期試驗(yàn)以客觀緩解率（CR+PR）為首要終點(diǎn)指標(biāo)且至少有一個(gè)可測(cè)量病灶時(shí)以緩解率為次要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)且非所有患者有可測(cè)量病灶時(shí)，應(yīng)對(duì)報(bào)告總最佳緩解率先期界定所有的分析結(jié)論都要根據(jù)合格病人的數(shù)據(jù)來作。所有數(shù)據(jù)必須提供95％可信限0102RECIST報(bào)告結(jié)果WHO標(biāo)準(zhǔn)RECIST腫瘤測(cè)量二維測(cè)量法

腫瘤兩個(gè)最大垂直徑乘積，腫瘤以（總）面積來測(cè)量一維測(cè)量法

腫瘤最長(zhǎng)徑的總和，腫瘤以(總)長(zhǎng)度來測(cè)量療效CR全部腫瘤病灶消失，并維持4周全部腫瘤病灶消失，并維持4周PR縮小50%或以上（但未達(dá)到CR），維持4周縮小30%或以上，維持4周SD非PR/PD非PR/PDPD病灶增加25%，病灶增加前非CR/PR/SD病灶增加20%，病灶增加前非CR/PR/SDRECISTPKWHO標(biāo)準(zhǔn)RECIST目前已廣為國(guó)際上臨床試驗(yàn)所采用，較簡(jiǎn)單的測(cè)量方法和更明確的定義有利于臨床評(píng)價(jià)腫瘤治療的療效單徑測(cè)量和目標(biāo)病灶和非目標(biāo)病灶的明確對(duì)臨床治療的結(jié)果和WHO標(biāo)準(zhǔn)相比有一定的差異，RECIST定義了可測(cè)量病灶與不可測(cè)量病灶的共同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，更客觀的結(jié)果RECIST小結(jié)療效評(píng)價(jià)的手段近期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)腫瘤療效評(píng)價(jià)方法5年生存率：生存5年以上的病例數(shù)/隨診5年以上的總病例數(shù)×100PFS(Progression-freesurvival)：隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間，包括死亡時(shí)間，與OS有更好的相關(guān)性O(shè)S(overallsurvival)：隨機(jī)化開始至任何原因引起死亡的時(shí)間。最佳的療效終點(diǎn)遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)療效評(píng)價(jià)的手段近期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)DCAB腫瘤療效評(píng)價(jià)方法01卡氏評(píng)分（KarnofskyKPS評(píng)分）02100分：進(jìn)行正?；顒?dòng)，無癥狀和體征0390分：進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微癥狀和體征0480分：勉強(qiáng)可正常活動(dòng)，有一些癥狀和體征0570分：生活可自理，但不能