第二十六章 治療慢性心功能不全藥課件

第二十六章-治療慢性心功能不全藥治療充血性心力衰竭的藥物

CHFCO↓（心排空不全）A系統(tǒng)缺血、缺氧

靜脈回流受阻靜脈系統(tǒng)淤血體循環(huán)淤血肺循環(huán)淤血胃腸淤血：惡心、嘔吐厭食、納差肝脾淤血：肝脾腫大雙下肢淤血：雙下肢浮腫咳嗽、咯痰、呼吸困難組織灌流不足紫紺、四肢厥冷、面色蒼白等實質(zhì)：超負荷心肌病DefinitionofCHF第二十六章-治療慢性心功能不全藥絕大多數(shù)是因心肌收縮力下降使心排出量不能滿足機體代謝需要,導(dǎo)致組織/器官灌注不足,同時出現(xiàn)肺循環(huán)或\和體循環(huán)淤血的表現(xiàn),稱為收縮性CHF少數(shù)心肌收縮力尚可維持正常的心排血量,但左心室充盈壓異常增高,肺循環(huán)淤血,稱為舒張性CHF。CHF的類型

（收縮功能↓舒張功能↓）輸出量↓CHF神經(jīng)激素↑(RAA↑,CA↑)前負荷↑水鈉潴留心縮力↓順應(yīng)性↓阻抗↑順應(yīng)性↓后負荷↑血容量↑心肌肥大、重構(gòu)血管肥厚、重構(gòu)靜脈淤血血管收縮心肌β1受體↓回心血量↑①正性肌力藥②減后負荷藥③減前負荷藥④抑制RAS藥⑦β-R阻斷藥⑤利尿藥⑥逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)藥⑧改善舒張功能的藥物第二十六章-治療慢性心功能不全藥PurposeoftreatingCHF傳統(tǒng)目標：僅限于緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化現(xiàn)代目標：除上述目標外，還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量、降低患者死亡率和改善預(yù)后。【CHF藥物的分類】正性肌力藥強心苷非苷類：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)減輕心臟負荷藥血管擴張藥硝普鈉、肼屈嗪等鈣拮抗劑硝酸酯類RAS抑制藥ACEIARB醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯利尿藥：氫氯噻嗪β受體阻斷藥：卡維地洛（FDA正式批準）逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)第二十六章-治療慢性心功能不全藥20世紀20年代洋地黃開始應(yīng)用心腎模式（40~60年代，洋地黃和利尿藥）心循環(huán)模式（70~80年代，強心利尿+擴血管）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（90年代～）（ACEI、ARB、利尿藥、β-R阻斷藥、、醛固酮拮抗藥為主，必要時加強心苷）CHF治療的歷史變革第二十六章-治療慢性心功能不全藥三、強心苷具強心作用的苷類化合物，來源于植物。洋地黃毒苷地高辛毛花苷丙（西地蘭）毒毛花苷-K洋地黃第二十六章-治療慢性心功能不全藥甾核Steroid

內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用強度和時間）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C14)-OH的數(shù)目決定各類強心苷制劑的極性，從而影響它們的體內(nèi)過程第二十六章-治療慢性心功能不全藥藥物起效給藥途徑t1/2

消除肝腸循環(huán)洋地黃毒苷慢

PO7d

肝＞腎有digitoxin地高辛中

PO36h

腎＞肝有(少)digoxin毒毛花苷K快

iv19h

腎無毛花苷丙快IV33h

腎無（西地蘭）【體內(nèi)過程】第二十六章-治療慢性心功能不全藥一、藥理作用

(一）對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

選擇性直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細胞）特點：①心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）第二十六章-治療慢性心功能不全藥（2）不增加衰心的心肌耗氧量

①室壁張力T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑）②心肌收縮力③每分射血時間＝每博射血時間×心率

心肌耗氧強心苷腎上腺素？

（3）增加衰心心輸出量衰心心收縮力CO

交感強力外阻

惡性循環(huán)，CO進一步減少強心苷第二十六章-治療慢性心功能不全藥細胞外細胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseG2K+3Na+Ca2+↓Na+↓Na+↑↑強心苷正性肌力作用機制Ca2+↑Na+↑Ca2+↑↑APCa2+↑(+)第二十六章-治療慢性心功能不全藥心肌收縮加強↑【正性肌力機制】強心苷Na+-K+-ATPase＋酶活性抑制治療量強心苷抑制Na+-K+-ATPase活性約20~40%Na+-K+交換受阻Cell內(nèi)Na+↑，膜外Na+↓Na+-Ca2+交換機制①Ca2+外流↓，②Ca2+內(nèi)流↑Cell內(nèi)Ca2+↑③“以鈣釋鈣”胞內(nèi)游離Ca2+增多第二十六章-治療慢性心功能不全藥2負性頻率作用

negativechronotropicaction

心肌自身供血↑P↓利于衰竭心臟恢復(fù)機制：反射性地興奮迷走神經(jīng)增加心肌對迷走N的敏感性。舒張期延長，心臟休息充分強心苷過量所致緩慢性心律失常使用阿托品對抗第二十六章-治療慢性心功能不全藥迷走N↑抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)缺K+

縮短浦氏纖維ERP↑浦氏纖維的自律性K+外流↑是強心苷中毒引起心律失常的機制。常見室性心動過速或室顫負性頻率作用治療量中毒量最大舒張電位縮小房撲房顫3.對心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性心房傳導(dǎo)加快,縮短ERPCa2+內(nèi)流↓房室結(jié)傳導(dǎo)

↓

治療心房纖顫第二十六章-治療慢性心功能不全藥（二）

對神經(jīng)–激素的作用治療量反射性降低交感神經(jīng)活性中毒量則興奮交感N敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器興奮迷走中樞↑↑心肌對ACh的敏感性↓血漿腎素活性↑迷走神經(jīng)活性↓交感神經(jīng)活性

快速型心律失常↓AngⅡ及ALD第二十六章-治療慢性心功能不全藥外周阻力↓CO↑組織灌流↑

動脈血壓不變或略升。2、心衰患者：交感N的活性↓＞直接收縮血管2、腎小管Na+-K+-ATPase

Na+重吸收1、強心苷心收縮力CO↑腎血流↑（三）利尿作用尿量↑（四）對血管的作用1、正常人：直接收縮血管外周阻力↑第二十六章-治療慢性心功能不全藥伴有房顫和心室率快的CHF療效最佳。伴有高血壓、瓣膜病、風(fēng)心病和冠心病的CHF療效好。貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差，且易中毒。對擴張性心肌病，心肌肥厚、舒張性心衰不用強心苷，首選β受體阻斷藥、ACEI嚴重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎誘發(fā)的CHF禁用強心苷藥理基礎(chǔ)：正性肌力；抑制RAAS系統(tǒng)；利尿[臨床應(yīng)用]1.CHF(主要用于以收縮功能障礙為主的CHF)第二十六章-治療慢性心功能不全藥

臨床評價：

優(yōu)點：作用較持久，能改善以收縮功能障礙為主的CHF的癥狀，降低再入院率。

缺點：致細胞內(nèi)鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能降低總病死率。第二十六章-治療慢性心功能不全藥（1）房顫atrialfibrillation藥理學(xué)基礎(chǔ)：抑制房室結(jié)傳導(dǎo)目的：控制心室頻率（2）房撲atrialflutter2某些心律失常藥理學(xué)基礎(chǔ)縮短心房有效不應(yīng)期→撲動轉(zhuǎn)為顫動減慢房室傳導(dǎo)→控制心室頻率（3）陣發(fā)性室上性心動過速第二十六章-治療慢性心功能不全藥[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng):中毒的最早癥狀2NS反應(yīng)：頭痛，失眠，頭暈，疲乏停藥指征：a視覺障礙：視力模糊，復(fù)視，閱讀困難b色覺障礙：黃視，綠視3心臟毒性：最嚴重最危險的不良反應(yīng)。第二十六章-治療慢性心功能不全藥（1）各型快速型心律失常表現(xiàn)：室早(最早、最多)、二三聯(lián)律、室速、室顫機制：①過度抑制Na+-K+-ATPase→進入細胞內(nèi)的

K+↓→最大舒張電位縮?。ㄘ撝怠阂虺?/p>

3Na+

，進2K+

）→浦氏纖維的自律性↑→室早、室速、室顫②遲后除極（過度抑制Na+-K+-ATPase→細胞內(nèi)鈣超載）P211第二十六章-治療慢性心功能不全藥（2）房室傳導(dǎo)阻滯提高迷走N的興奮性→

Ca2+內(nèi)流↓

過度抑制Na+-K+-ATPase→進入細胞內(nèi)的K+↓→最大舒張電位縮小→0相除極速率↓⑶竇緩：停藥的指征之一。強心苷興奮迷走N→K+外流↑→最大舒張電位↑→不易除極→自律性↓→心率↓→竇緩第二十六章-治療慢性心功能不全藥Preventionoftoxicity：1) 注意先兆癥狀如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60bpm）、色視障礙等。2) 監(jiān)測血藥濃度避免中毒的易促因素：

低血K＋、高血Ca2+、低血Mg2+、心肌缺血、甲低、腎功能低下等。4) 注意藥物相互作用 第二十六章-治療慢性心功能不全藥強心苷，排鉀利尿藥，腎上腺皮質(zhì)激素⒈停藥：⒉快速型心律失常：補鉀+苯妥英鈉/利多卡因⒊緩慢型心律失常：阿托品⒋危及生命的地高辛中毒：地高辛抗體Fab片斷Treatmentoftoxicity：第二十六章-治療慢性心功能不全藥⑴一般性快速型心律失常：補鉀原因：K+能與強心苷競爭心肌細胞膜上Na+-K+-ATPase→減輕或阻止毒性的發(fā)生和發(fā)展。注意防止低鉀比補鉀更重要補K+時注意糾正低血鎂。補K+不宜過量→防止高血K+并發(fā)傳導(dǎo)阻滯者不能補K+⑵嚴重的快速性心律失常：補K++苯妥英鈉苯妥英鈉與強心苷競爭心肌細胞膜上Na+-K+-ATPase→恢復(fù)酶的活性→解毒作用⑶室速或室顫：補K++利多卡因第二十六章-治療慢性心功能不全藥

原因：地高辛抗體的Fab片斷對地高辛有高度的選擇性和強大的親和力→地高辛從Na+-K+-ATPase

的結(jié)合中解離。強度：80mg拮抗1mg地高辛地高辛抗體Fab片斷第二十六章-治療慢性心功能不全藥

全效量法（洋地黃量、負荷量，即有

效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達20％）