自身免疫性腦炎中國專家共識解讀

《本身免疫性腦炎中國教授共識

》

解讀自身免疫性腦炎中國專家共識解讀1/46臨床醫(yī)生面正確問題:

一項(xiàng)基于California1500例腦炎患者調(diào)查顯示:

16%患者找到了確切發(fā)病機(jī)制（主要是感染性腦炎）

13%患者存在可能發(fā)病機(jī)制

8%存在非感染性病因

2/3患者病因不明

自身免疫性腦炎中國專家共識解讀2/46邊緣性腦炎(LimbicEncephalitis，LE)累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，急性或亞急性起病，臨床以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作等為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。自身免疫性腦炎

(AutoimmuneEncephalitis，AE）機(jī)體對神經(jīng)元抗原成分的異常免疫反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，在病因不清的快速進(jìn)展性認(rèn)知和行為障礙疾病中，AE作為可治性疾病占有著重要的位置。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀3/46LE臨床類型病毒感染性LE(limbicencephalitiscausedbyvirusinfetion)自身抗體介導(dǎo)性LE(autoantibody-mediatedlimbicencephalitisAMLE)自身免疫疾病伴隨的LE(limbicencephalitiswithautoimmunedisease)對邊緣性腦炎再認(rèn)識.中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)..6(18):391-395自身免疫性腦炎中國專家共識解讀4/46AMLE抗細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的LE抗Hu抗體相關(guān)的LE抗Ma2抗體相關(guān)的LE抗腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5(CV2/CRMP5)抗體相關(guān)的LE抗Ri抗體相關(guān)的LE抗兩性蛋白抗體相關(guān)的LE抗細(xì)胞表面抗體相關(guān)的LE抗電壓門控性鉀通道(VGKC)復(fù)合體抗體相關(guān)的LE抗

GABAR抗體相關(guān)的LE抗AMPAR抗體相關(guān)的LE抗NMDAR抗體相關(guān)的LE自身免疫性腦炎中國專家共識解讀5/46中國實(shí)用內(nèi)科雜志

年11月第32卷第11期自身免疫性腦炎中國專家共識解讀6/46特異性抗原抗體相關(guān)性AE中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征抗Hu抗體相關(guān)腦炎抗Yo抗體相關(guān)腦炎抗Ri抗體相關(guān)腦炎抗NMDA受體腦炎抗AMPA受體腦炎抗GABAB受體腦炎抗LGI1受體腦炎…….非中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征

橋本腦病

狼瘡腦病

抗NMO-IgG相關(guān)腦病

干燥綜合癥相關(guān)腦炎非特異性抗原抗體相關(guān)性AE神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病白塞氏病ADEM原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎自身免疫性腦炎中國專家共識解讀7/46腦病腦炎自身免疫性腦炎(AE)副腫瘤性AE副腫瘤性邊緣性腦炎腦實(shí)質(zhì)彌漫性或多發(fā)性炎性病變造成神經(jīng)功效障礙本身免疫機(jī)制介導(dǎo)腦炎AE合并相關(guān)腫瘤副腫瘤AE中符合邊緣性腦炎特點(diǎn)自身免疫性腦炎中國專家共識解讀8/46本共識主要反抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)AE給予討論。

本身免疫性腦炎相關(guān)抗神經(jīng)細(xì)胞抗體自身免疫性腦炎中國專家共識解讀9/462005年Vitaliani首先報道的一種免疫性腦炎，但當(dāng)時并未發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體抗體。2007年Dalmau等報道了在病人的血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)了抗NMDA受體抗體，將其定義為一種新型腦炎。2011年Dalmau報道了3年內(nèi)100例病人，說明該病不是一種罕見疾病。DalmauJ,etal.Paraneoplasticanti-Nmethyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithovarianteratoma.AnnNeurol;61:25–36.DalmauJ,LancasterE,Martinez-HernandezE,RosenfeldMR,Balice-GordonR.Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis.LancetNeurol;10:63–74.自身免疫性腦炎中國專家共識解讀10/461臨床分類抗NMDAR腦炎AE的最主要類型，臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與典型的邊緣性腦炎有所不同。邊緣性腦炎主要癥狀：精神行為異常，癲癇發(fā)作、近記憶力障礙；腦電圖與神經(jīng)影像學(xué)符合邊緣系統(tǒng)受累；腦脊液提示炎性改變，特異性抗體陽性。其他AE綜合征Morvan’ssyndrome抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎抗多巴胺2型受體（D2R）相關(guān)基底節(jié)腦炎自身免疫性腦炎中國專家共識解讀11/462臨床表現(xiàn)前驅(qū)癥狀與前驅(qū)事件抗NMDAR腦炎常見：發(fā)熱、頭痛；抗NMDAR腦炎可發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎等CNS病毒感染之后。主要癥狀精神行為異常、認(rèn)知障礙、近記憶力下降；癲癇發(fā)作；言語障礙；運(yùn)動障礙與不自主運(yùn)動：肢體震顫、角弓反張；意識水平下降與昏迷；自主神經(jīng)功能障礙：竇速、竇緩、中樞性發(fā)熱等。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀12/46其他癥狀睡眠障礙：可有各種形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂；CNS局灶性損害：相對少見，包括共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、肢體癱瘓；周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累：抗CASPR2抗體相關(guān)的Morvan’ssyndrome可見神經(jīng)性肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)，抗GABABR相關(guān)邊緣性腦炎可見肌無力綜合征。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀13/46推薦意見抗神經(jīng)元表面蛋白抗體相關(guān)AE包括抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎與其他AE綜合癥三類AE合并腫瘤者屬于副腫瘤性AE抗NMDAR腦炎常表現(xiàn)為癥狀多樣且全面的彌漫性腦炎抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎主要累及邊緣系統(tǒng)自身免疫性腦炎中國專家共識解讀14/463診療流程與診療標(biāo)準(zhǔn)3.1AE診療流程

診斷臨床表現(xiàn)神經(jīng)影像電生理實(shí)驗(yàn)室檢查自身免疫性腦炎中國專家共識解讀15/46AE臨床評定程序病史性別、年齡、職業(yè)、居住地、動物接觸史基礎(chǔ)疾病、腫瘤病史、手術(shù)史、疫苗接觸史、免疫狀態(tài)現(xiàn)病史：起病時間、病程時相特點(diǎn)、主要癥狀與伴隨癥狀、系統(tǒng)性癥狀體征神經(jīng)科體征：高級神經(jīng)功能、腦干、小腦、錐體外系體征和腦膜刺激征等局灶性體征、一般內(nèi)科體征臨床評分：改良Rankin評分、格拉斯哥昏迷評分血液檢查血常規(guī)、生化、紅細(xì)胞沉降率、甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗核抗體等X線與超聲胸片、胸部CT、盆腔CT和（或）超聲、睪丸超聲自身免疫性腦炎中國專家共識解讀16/46AE臨床評定程序腦電圖腦電圖（含蝶骨電極、視頻腦電圖），必要時行同步視頻多導(dǎo)睡眠圖神經(jīng)影像學(xué)頭MRI（平掃與增強(qiáng)）PET頭與全身PET（必要時）腦脊液檢查壓力、細(xì)胞計數(shù)與細(xì)胞學(xué)、生化、寡克隆區(qū)帶；合理的感染病原體檢測抗神經(jīng)元抗體建議腦脊液與血清同時檢測自身免疫性腦炎中國專家共識解讀17/463.2AE診療條件3.2.1

臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病(<3個月)，具備以下1個或者多個神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個癥狀中的1個或者多個。腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)?；坠?jié)和(或)間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。精神障礙，且精神心理?？普J(rèn)為不符合非器質(zhì)疾病。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀18/463.2AE診療條件3.2.2

輔助檢查：

具有以下1個或者多個的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。腦脊液異常：腦脊液白細(xì)胞增多(>5×106/L)；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性。神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(除外非特異性白質(zhì)改變和卒中)；PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和(或)基底節(jié)的高代謝；EEG異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電(位于顳葉或者顳葉以外)，或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀19/463.2AE診療條件3.2.3確診實(shí)驗(yàn)：

抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性?？贵w檢測主要采用間接免疫熒光法(indirectimmunofluorescenceassay，IIF)。CBA：基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)(cellbasedassay)，采用表達(dá)神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，具有較高的特異度和敏感度。應(yīng)盡量對患者的配對的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10TBA：基于組織底物的實(shí)驗(yàn)(tissuebasedassay)，采用動物的腦組織切片為抗原底物。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀20/463.3診療標(biāo)準(zhǔn)可能的AE：符合上述診斷條件中的第1、第2與第4條確診的AE：

符合上述診斷條件中的第1～4條。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀21/46推薦意見:

癥狀腦脊液檢驗(yàn)神經(jīng)影像學(xué)腦電圖抗體檢測體征自身免疫性腦炎中國專家共識解讀22/464各型AE臨床特點(diǎn)、診療關(guān)鍵點(diǎn)與判別診療4.1抗NMDAR腦炎4.1.1臨床特點(diǎn)：兒童、青年多見，女性多于男性。急性起病，一般在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰?？捎邪l(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運(yùn)動障礙/不自主運(yùn)動，意識水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等，自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā)熱等。CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀23/464.1.2實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛘呱?，超過300mmH2O者少見。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過100×106/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，偶可見中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，OB陽性，抗NMDAR抗體陽性。頭顱MRI：可無明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR和T2高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍；少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn)，大腦白質(zhì)或者腦干受累。PET可見雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高。腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。腫瘤學(xué)：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見，在重癥患者中比例較高，卵巢超聲和盆腔CT有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀24/464.1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)：

根據(jù)Graus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)(2016年)，確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3個條件：下列6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：①精神行為異常或者認(rèn)知障礙；②言語障礙；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動障礙/不自主運(yùn)動；⑤意識水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣?？筃MDAR抗體陽性：建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測，除了CBA結(jié)果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽性(1∶10)不具有確診意義。合理地排除其他病因。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀25/464.2抗LGI1腦炎4.2.1臨床特點(diǎn)：多見于中老年人，男性多于女性。多數(shù)呈急性或者亞急性起病。主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以樹毛發(fā)作多見；面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)是該病特征性發(fā)作癥狀；可伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、愣神、意識改變等。部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(頑固性低鈉血癥)等。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀26/464.2.2輔助檢查：腦脊液檢查：多數(shù)患者腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常或者輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數(shù)可見單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)(杏仁體與海馬)異常信號，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號。PET可見內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅占21%～30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀27/464.2.3診斷要點(diǎn)：急性或者亞急性起病，進(jìn)行性加重。臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS。腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細(xì)胞性炎癥。頭顱MRI：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，或者無明顯異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽性。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀28/464.3抗GABABR抗體相關(guān)腦炎4.3.1臨床特點(diǎn)：主要見于中老年，男性多于女性。急性起病，多在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點(diǎn)，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。少數(shù)患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀29/464.3.2實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數(shù)患者頭顱MRI可見雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)(海馬、杏仁體)病灶。腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。腫瘤學(xué)檢查：約1/3患者合并小細(xì)胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀30/464.3.3診斷要點(diǎn)：急性起病，進(jìn)行性加重。臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎。腦脊液淋巴細(xì)胞輕度升高或者白細(xì)胞數(shù)正常。頭顱MRI：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號；或者未見異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗GABABR抗體陽性。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀31/465判別診療感染性疾病病毒性腦炎、梅毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲感染等抗神經(jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，試用阿昔洛韋少數(shù)單皰腦炎后期出現(xiàn)感染后AE代謝性與中毒性疾病Weinicke腦病、肝性腦病、肺性腦病中毒性腦病放射性腦病橋本腦病同時存在抗神經(jīng)元表面抗體，可視為確診的AE抗神經(jīng)元抗體陰性，可視為可能的AE自身免疫性腦炎中國專家共識解讀32/46CNS腫瘤大腦膠質(zhì)瘤病原發(fā)CNS淋巴瘤轉(zhuǎn)移癌遺傳性疾病線粒體腦病甲基丙二酸血癥腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良神經(jīng)系統(tǒng)變性病路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮遺傳性小腦變性自身免疫性腦炎中國專家共識解讀33/466治療免疫治療對癥治療支持治療康復(fù)治療抗腫瘤治療自身免疫性腦炎中國專家共識解讀34/46一線免疫治療糖皮質(zhì)激素免疫球蛋白血漿置換二線免疫治療利妥昔單抗環(huán)磷酰胺長效免疫治療嗎替麥考酚酯硫唑嘌呤自身免疫性腦炎中國專家共識解讀35/46抗NMDAR腦炎患者腫瘤陽性切除腫瘤激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量每年腫瘤排查腫瘤陰性激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查二線免疫治療:利妥昔單抗或靜脈環(huán)磷酰胺、口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查其它免疫治療長程免疫治療腫瘤排查效果良好效果良好效果良好效果差、無效效果差、無效酌情重復(fù)一線免疫治療自身免疫性腦炎中國專家共識解讀36/46糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍500-1000mg/d×3；后減量為甲潑尼龍40-80mg/d，靜脈2周；或改為口服強(qiáng)的松或甲潑尼龍1mg/kg/d×2周,每2周減5mg;輕癥患者可以直接采用口服激素。口服激素總療程6個月左右。在減停激素過程中評估腦炎的活動性。IVIg總劑量2g/kg，分3-5d靜脈滴注；重癥患者，建議與激素聯(lián)用，可每2-4周重復(fù)應(yīng)用；重復(fù)或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復(fù)發(fā)性AE患者。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀37/46血漿交換可與激素聯(lián)合使用；在靜脈注射免疫球蛋白之后不宜立即進(jìn)行血漿交換；血漿交換可能難以作用于鞘內(nèi)自身抗體合成；對于腦脊液抗體陽性而血清抗體陰性的病例，血漿交換療效有待證實(shí)。利妥昔單抗按375mg/m2體表面積靜脈滴注，每周1次，根據(jù)外周血CD20陽性的B細(xì)胞水平，共給藥3-4次，至清除外周血CD20細(xì)胞為止。如果一線治療無顯著效果，可以在其后1-2周使用利妥昔單抗。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀38/46環(huán)磷酰胺按750mg/m2體表面積，溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時間超過1h，每4周1次。病情緩解后停用。嗎替麥考酚酯口服劑量1000-2000mg/d，至少1年。用于復(fù)發(fā)、一線免疫治療效果不佳的AE患者，以及腫瘤陰性的重癥抗NMDAR腦炎患者。硫唑嘌呤口服劑量100mg/d，至少1年。主要用于預(yù)防復(fù)發(fā)。自身免疫性腦炎中國專家共識解讀39/466.2

腫瘤的治療抗NMDAR腦炎患者發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除。未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內(nèi)每6-12個月進(jìn)行一次盆腔超聲檢查。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相