BRAF抑制劑治療惡性實(shí)體腫瘤專家共識(shí)（2024版）

協(xié)會(huì)報(bào)告，預(yù)計(jì)2040年全球惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)將達(dá)到約2800萬例，約1620性[(t9;2)]的慢性粒細(xì)胞性白血病[3-4],標(biāo)志著惡性腫瘤治療靶向時(shí)代中的重要性[5]。表1共識(shí)內(nèi)容推薦等級(jí)和證據(jù)級(jí)別≥75%-<100%的專家達(dá)成推薦共識(shí)≥50%～<75%的專家達(dá)成推薦共識(shí)全球適應(yīng)證、國內(nèi)外指南明確推薦、國內(nèi)用藥可及、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照研究，≥國內(nèi)外指南明確推薦、國內(nèi)用藥可及、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照研究，60%~<80%專家認(rèn)可一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究、病例-對(duì)照研究，60%3非對(duì)照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家觀點(diǎn)，K1和ERK2的磷酸化，從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖和細(xì)胞骨架的運(yùn)動(dòng)[6-10]。其中V600E是最常見的突變，占BRAFV600突變的90%以上[11-14]。(2)Ⅱ上游激活來增加ERK信號(hào)[11-12,15-16]。BRAF基因突變通常與EGFR突變、EK抑制劑的患者中，約50%會(huì)在治療6～7個(gè)月后產(chǎn)生耐藥[23]。MAPK信號(hào)通突變及BRAF基因選擇性剪切等[24-25]。BRAF與MEK1/2抑制劑聯(lián)用可限制獲當(dāng)人們認(rèn)識(shí)到BRAFV600突變?cè)诤谏亓龅饶[瘤中的驅(qū)動(dòng)作用時(shí)，尋求一合成了第一個(gè)適合的候選化合物PLX4720,一種V600突變的高選擇性抑制劑[26-28]。PLX4720被命名為維莫非尼，成為第一個(gè)用于黑制劑。目前，已獲批的BRAF抑制劑根據(jù)作用靶點(diǎn)主要分為非特異性BRAF抑制劑異性BRAF抑制劑藥物包括索拉非尼、瑞戈非尼、培唑帕尼和多納非尼。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)維療轉(zhuǎn)移性或不可切除性BRAFV600E或V600K突變黑色素瘤，或可聯(lián)合考比替尼非尼也被批準(zhǔn)用于BRAFV600突變陽性的非朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(脂質(zhì)肉芽腫病)。2017年3月，維莫非尼獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministrat6個(gè)月，無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-freesurvival,PFS)達(dá)6.9個(gè)月[30],客觀緩解率達(dá)48%[31];聯(lián)合MEK抑制劑0S達(dá)22.3～33.6個(gè)月，PFS達(dá)11.1～14.9個(gè)月，客觀緩解率達(dá)63%～70%[32-34]。(2)乳頭狀甲狀腺癌中BRAF突變的發(fā)生率為45%～50.9%[35-36],達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼0S為14.5個(gè)月，PFS為6.7個(gè)月，客觀緩解率為56%[37]。(3)非小細(xì)胞肺癌中BRAF突變的發(fā)生率為3%[38],達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼PFS為9.0～14.6個(gè)月，ORR為63.2%～64%[38-40]。(4)結(jié)直腸癌中BRAF突變的發(fā)生率為6.5%～10.S為4.3～4.5個(gè)月，客觀緩解率為20%～27%[41-42]。(5)BRAF突變也存在神經(jīng)上皮腫瘤(3.4%)、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤(40%)和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(3.4%)[43];達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤的PFS為20.1個(gè)月，客33%,達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的客觀緩解率為80%[45-47]。(7)膽道癌中BRAF突變的發(fā)生率為1%～5%,達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼0S為13.5個(gè)月，PFS為9個(gè)月，客觀緩解率達(dá)53%[48-50]。021版)》。(一)非小細(xì)胞肺癌先選擇BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑雙靶治療。2017年6月FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)中位PFS為14.6個(gè)月[39];57例既往經(jīng)過治療的患者中，客觀緩解率為63.2%,中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.0個(gè)月，中位PFS為8.6個(gè)月[39-40]。2023年1客觀緩解率為46%,中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.7個(gè)月，中位PFS為9.3個(gè)月[51]。尼推薦劑量為300mg口服，每日2次(150mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美 比美替尼推薦劑量為90mg口服，每日2次(45mg/次，2次間隔12h;推薦等級(jí)：(二)甲狀腺癌究),納入包括36例不可切除或轉(zhuǎn)移性未分化甲狀腺患者。主要指標(biāo)是客觀緩解率，次要指標(biāo)包括緩解持續(xù)時(shí)間、PFS、0S和安全客觀緩解率為56%,中位PFS為6.7個(gè)月，0S為14.5個(gè)月[37]。mg口服，每日2次(150mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美替尼推薦劑量為2推薦劑量為960mg口服，每日2次(480mg/次，2次間隔12h,非空腹；推薦等2次(150mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美替尼推薦劑量為2mg口服，每日1達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼方案：達(dá)拉非尼推薦劑mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美替尼推薦劑量為2mg口服，每日1次(推薦共識(shí)意見2:(1)對(duì)于難治性甲狀腺癌建(三)結(jié)直腸癌性結(jié)直腸癌患者，按1:1:1隨機(jī)分配患者接受兩藥聯(lián)合(康奈非尼+西妥昔單抗)、三藥聯(lián)合(康奈非尼+比美替尼+西妥昔單抗)、對(duì)照組(西妥昔單抗+伊其他兩組的0S和客觀緩解率均有改善[42]。在2020年胃腸道癌癥研討會(huì)上公布的最新結(jié)果顯示，康奈非尼雙藥(9.3個(gè)月)和三藥聯(lián)合(9.3個(gè)月)治療與對(duì)照組(5.9個(gè)月)相比，中位0S均顯著延長(zhǎng)，客觀緩解率也有明顯提高(雙藥20%,三藥27%,對(duì)照組2%)[42]。BRAF抑制劑在晚期結(jié)直腸癌中的應(yīng)用建每日2次(75～100mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美替尼1mg口服，每日1次，或2mg每2天1次；西妥昔單抗400mg/m2(第1周，之后250mg/m2)靜脈伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗方案：維莫非尼推薦劑量960mg口服，每日2次(480mg/次，2次間隔12h,非空腹);伊立替康推薦劑量180mg/m2靜脈滴注(第1天),每2周1次；西妥昔單抗推薦劑量400mg/m(2第1周，之后250mg/m2)昔單抗推薦劑量400mg/m2(第1周，之后250mg/m2)靜脈滴注，每周1次(推薦mg/m(2第1周，之后250mg/m2)靜脈滴注，每周1次；比美替尼推薦劑量90m觀緩解率(6個(gè)月)。(2)NCT03803553研究擬納入500例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或Ⅲ無病生存和循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA的清除率。(3)NCT04607421研究擬納入815例共識(shí)意見3:(1)對(duì)于存在BRAFV600E突變的晚期尤其是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸(四)膠質(zhì)瘤標(biāo)簽、Ⅱ期臨床試驗(yàn)),患者以2:1的比例隨機(jī)接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼(D+T)或卡鉑聯(lián)合長(zhǎng)春新堿(C+V)治療[44]。D+T的給藥劑量取決于患者的年為175mg/m2和1.5mg/m2(對(duì)于<12kg的患者則為0.05mg/kg);在為期10周的和0S。低級(jí)別膠質(zhì)瘤隊(duì)列共納入110例患者，其中D+T組為73例，C+V組為37的客觀緩解率為10.8%(95%CI:3.0%～25.4%),D+T組的獲益(P<0.001)[44]。D+T組的中位緩解持續(xù)時(shí)間為23.7個(gè)月(95%CI:14.5個(gè)月～無法估算),C+V組中中位緩解時(shí)間尚不可評(píng)估(95%CI:6.6個(gè)月～無法估算)[44]。D+T組和C+V組的中位PFS分別為20.1和7.4個(gè)月(HR=0.31,95%CI:0.17～0.55,P=0.001),中期分析的0S結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。次(150mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美替尼推薦劑量為2mg口服，每日1尼方案：維莫非尼劑量推薦劑量960mg口服，每日2次(480mg/次，2次間隔12h,非空腹);考比替尼60mg口服，每日1次(21/28d;推薦等級(jí)：可考慮，聯(lián)合曲美替尼方案：達(dá)拉非尼推薦劑量為300mg口服，每日2次(150mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美替尼推薦劑量為2mg口服，每日1次(推薦等級(jí)：可次(150mg/次，2次間隔12h,餐間);曲美替尼推薦劑量為2mg口服，每日1于2023年8月FDA將適應(yīng)證范圍擴(kuò)大到1歲及以上攜帶BRAFV600E突變的無法性腫瘤[47,50]。其中高級(jí)別膠質(zhì)瘤客觀緩解率為33%,中位PFS及中位0S分別為5.5和17.6個(gè)月；低級(jí)別膠質(zhì)瘤客觀緩解率為54%[50];膽道癌客觀緩解率為53%,中位PFS及中位0S分別為9和13.5個(gè)月；毛細(xì)胞白血病客觀緩解率為89%[50]。另一項(xiàng)研究(X2101研究)證明該療法在兒科患者中的臨床次，480mg/次，2次間隔12h,非空腹；考比替尼60mg口服，每日1次，21/28惡心、腹瀉、嘔吐、頭痛、疲乏等。BRAF抑制劑常見(≥5%)3級(jí)不良反應(yīng)為皮抑制劑單藥臨床常見不良反應(yīng)及處理見表2。松(10mg1次d,至少5d)退，且伴隨其他癥狀，如脫水、發(fā)熱強(qiáng)直、低血壓等)(1)建議應(yīng)用潤膚霜或抗組胺藥物緩解患者癥狀(2)如果患者癥狀持續(xù)無改善，應(yīng)暫停給藥，并短期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物治療(3)對(duì)于皮膚癌性病變應(yīng)考慮及時(shí)切除(4)對(duì)于癥狀緩解的患者可恢復(fù)低劑量給藥(1)基線期QTe>500m,不建議開始靶向治療(2)QTc延長(zhǎng)同時(shí)滿足QTe>500m,相對(duì)于治療前的變化值≤60ms,暫停靶向治療；待QTe≤(3)基線期QTc>500m,且相對(duì)于治療前的變化值>60ms,應(yīng)永久停藥(1)如果出現(xiàn)2級(jí)及以上升高，應(yīng)暫停給藥，每月監(jiān)測(cè)(2)癥狀恢復(fù)后，恢復(fù)低劑量靶向治療時(shí)需要注意其他靶向藥物常見的不良反應(yīng)處理(如西妥昔單抗等)。BRAF抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理詳見表3。不良反應(yīng)出血[36不調(diào)節(jié)BRAF抑制劑，停用MEK抑制劑，應(yīng)用類固醇或散瞳滴眼液可(2)如癥狀長(zhǎng)時(shí)間未恢復(fù)，永久停用MEK抑制劑(1)暫時(shí)停止應(yīng)用MEK抑制劑，如癥狀緩解至0~1級(jí)，可恢復(fù)MEK抑制劑低劑量給藥；(2)如癥狀長(zhǎng)時(shí)間未恢復(fù)，永久停用MEK抑制劑(1)暫停靶向治療，局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素；(2)癥狀緩解，可以原劑量恢復(fù)給藥(1)左室射血分?jǐn)?shù)相對(duì)基線絕對(duì)降低≥10%,暫停MEK抑制劑；(2)癥狀緩解，可以恢復(fù)MEK抑制劑低劑量治療；(3)如果癥狀持續(xù)無改善，則永久停用MEK抑制劑或1/2,具體需要結(jié)合患者情況及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，由臨床醫(yī)師決定。22[J].CancerDiscov,2022,12(12):2733-2738.DOI:10.1158/2159-8290.[2]KurzrockR,ShtalridM,RomerooductinPhiladelphia-positiveacutere,1987,325(6105):631-635.DOI:10.1038/325631a0.[3]KurzrockR,GuttermanJU,TalpazM.Themoleculargeneticsofphiladelphiachromosome-positiveleukemias(15):990-998.DOI:10.1056/NEJM198810133191506.d,2018,378(8):731-739.DOI:10.1056/NEJMoa1714448.lidtumors[J].CurrTreatOptionsOncol,2021,22(4)s11864-021-00827-2.lartargetingandimmunomodulatoryactions[J].Can12(7):1823.DOI:10.3390/cancers12071823.[7]ProiettiI,SkrozaN,BernardiniN,etal.Mechrs(Basel),2020,12(10):2801.DOI:10.3390/cancers12102801.[8]KarrethFA,DeNicolaGM,WinterSP,etal.C477-486.DOI:10.1016/j.molcel.2009.10.017.[9]SubbiahV,BaikC,KirkwoodJM.ClinicalMEKinhibitorcombinations[J].TrendsCancer,2020,6(9):797-810.D0tBRAFmutationsinmelanoma[J].CancerCell,2002,2(1):5-7.DOI:10.way[J].CancerDiscov,2019,9(3):329-341.DOI:10.1158/2159-8290.CD-1[12]FrisoneD,FriedlaenderA,MalapelleU,etal.ABRAFnewworld[J].CritRevOncolHematol,2020,152:103008.DOI:10.1016/j.cionsincancer:newrationaltherapeuticstrategiestations[J].Oncogene,2018,37(24):3183-3199.DOI:10.1038/s413ognoses[J].BiomarkRes,2023,11(1):11.DOI:10.1186/s40[15]TrinderSM,McKayC,Powerxperience[J].FrontOncol,2023,13:1154246.DOI:10.3389/fonc.2023.11[16]YaoZ,YaegerR,Rodrik-0utmezguineVS,etNature,2017,548(7666):234-238.DOI:10.1038/nature23291.[17]Gautschi0,Miliaohort[J].JThoracOncol,2015,10(10):1451-1457.DOI:10.1097/JT0.00vancedlungadenocarcinomaandaROS1rearrangeEUROS1cohort[J].JClinOncol,[19]PaikPK,ArcilaME,FaraatientswithlungadenocarcinomaOncol,2011,29(15):2046-2051.DOI:10.1200/JC0.2010.33.1280.hem,2015,7(3):269-289.DOI:10.4155/fmc.14.143.[21]HorbinskiC,Millearnedinbraintumormoleculardiagnosticsoverthelastdecade[J].BrainPathol,2011,21(1):57-73.DOI:10.1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