延胡索酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌的臨床病理學(xué)特征及研究進(jìn)展

細(xì)胞增加和高表達(dá)PD-L1,免疫治療可能獲益。本綜述旨在總結(jié)歸納FH-RCC5版WHO”)于2022年發(fā)布[1],明確了7種分子定義的腎細(xì)胞癌，其中包括ssociatedRCC),于2016年第4版WHO泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(以下簡稱“第4版WHO”)中首次介紹[2],當(dāng)時認(rèn)為遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌(hereditaryleiomyomatosisandrenalc琥珀酸-半胱氨酸[S-(2-succino)cysteine,2SC]過表達(dá)的腎細(xì)胞癌[3-4],其臨床病理特征與HLRCC綜合征相關(guān)的腎細(xì)胚系突變導(dǎo)致的腎細(xì)胞癌預(yù)后類似，均表現(xiàn)出極強的侵襲性，因此第5版WHO現(xiàn)為FH體細(xì)胞突變[3]。第5版WHO認(rèn)為對于免疫組織化學(xué)FH蛋白表達(dá)缺失FH基因位于染色體1q42.3-43,大小約22kb,包含10個外顯子，其編碼的LRCC綜合征(見下文),少數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤、睪丸Leydig細(xì)胞瘤、膀胱癌、乳腺癌等也與FH基因胚系突變或FH功能缺陷密切相關(guān)[6-8]。蓄積從而促進(jìn)HLRCC綜合征的發(fā)生[9-11]。HLRCC綜合征的女性患者幾乎均位年齡44歲),后者是一種罕見的獨特類型的高度侵襲性腎細(xì)胞癌，常常是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[3,9-12]。因此，病理學(xué)檢查子宮平滑肌瘤對篩查可變、插入缺失、剪接位點突變也有報道[13-15]。在病理學(xué)方面，F(xiàn)H缺陷型平滑肌瘤具有相對較為特征性的組織學(xué)形態(tài)學(xué)特點[11-13,16]。通常富于細(xì)其患病率尚不清楚。Trpkov等[3]對776個不同組織學(xué)類型的腎細(xì)胞癌的組織有FH蛋白表達(dá)缺失，占所有乳頭狀腎細(xì)胞癌的0.5%(2/381)。張偉等[17]在391例不同組織類型的腎腫瘤中篩選出8例FH-RCC(占比2%)。于妍斐等[18]收集了109例乳頭狀腎細(xì)胞癌、集合管癌及未分類型腎細(xì)胞癌，篩選出11顯示，12%(4/33例)未分類細(xì)胞癌是FH-RCC(患者中位年齡18歲)[19]。FH-RCC全年齡段均可發(fā)生(11~90歲),平均發(fā)病年齡在38~47歲[4,20-2常見(男女比例1.8:1~1.9:1)。臨床癥狀與其他腎細(xì)轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位有肝、淋巴結(jié)、軟組織、腹膜、骨和肺等[10,21-25]。腫塊[26-27],瘤體較大，平均直徑在6.5~8.8cm[3-4,21-22],腫瘤切高，也可直接侵犯或轉(zhuǎn)移至腎上腺[18,20,26]。組織學(xué)形態(tài)上，F(xiàn)H-RCC通常表現(xiàn)為多種生長模式混合[10,23,28-29]。最常見的模式是乳頭狀，其次是實體狀、篩狀/篩狀和囊性，少部分病例也可以發(fā)生肉瘤樣變[3-4,10,23]。至少有局灶性嗜酸性大核仁是一個非特異性但共同的特征[29],具體表現(xiàn)為腫體樣鈣化目前尚未有研究報道。雖然以上形態(tài)高度提示FH-RCC,但由于其他高別腎細(xì)胞癌”“未分類的以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主的腎細(xì)胞癌”“管狀囊性癌伴灶區(qū)去分化”“2型乳頭狀腎細(xì)胞癌”或“集合管癌”等[10,20,28]。極少數(shù)情結(jié)構(gòu)模式如乳頭狀結(jié)構(gòu)相對少見，易誤診斷為管狀囊性腎細(xì)胞癌[28,30]。FH-RCC形態(tài)學(xué)多樣，對病理診斷與鑒別診斷提出了較大的挑戰(zhàn)，免疫組織化學(xué)3.免疫表型特征：FH基因作為一種腫瘤抑制基因，其胚系突變或體系突變(蛋白表達(dá)缺失)/2SC陽性(過表達(dá))免疫組織化學(xué)聯(lián)合檢測對篩查FH-RCC具有較大的幫助。FH的特異度為100%,靈敏度為84.5%,2SC的靈敏度為100%,特異度為88.9%[32],2SC的特異度不如FH,但靈敏度較FH高。需要注意的證實FH突變[29],提示僅憑FH蛋白表達(dá)缺失，可能會有漏診。2SC雖靈敏度與胞質(zhì)著色[23,33]。此外，有研究表明FH蛋白功能缺陷會導(dǎo)致KEAP1-NRF2信號通路異常[34-35],NRF2表達(dá)增加進(jìn)一步促進(jìn)下游分子醛酮還原酶家族1B10與2SC類似，均表現(xiàn)為彌漫細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)強陽性模式[32,36],是診H陽性高度可疑為FH缺陷型腎細(xì)胞癌，建議進(jìn)一步做FH分子檢測[32]。在腎典型高級別FH-RCC中有48%~64%的表達(dá)概率[4,38],表現(xiàn)為局灶弱陽性至8]。在低級別嗜酸性FH-RCC中GATA3也表達(dá)(2/2)[39],需要與腎的低級別嗜酸性腫瘤(low-gradeoncocytictumor,LOT)鑒別[40]。FH-RCC通和INI-1蛋白無缺失。FH-RCC的Ki-67陽性指數(shù)一般較高，通常>5%(范圍5%~80%)[30]。少數(shù)病例(2/29)表達(dá)p63[4]。極少數(shù)病例(1/31)同時個下游通路[42-43]。FH-RCC患者中，60%~80%為FH基因胚系突變，通過胚變和無義突變、剪接位點突變和大片段缺失[32,44-45],其中最常見的突變類型為錯義突變(50%~60%),其次為無義突變和移碼突變(總體約占30%)。普通的二代測序平臺的基因檢測(全外顯子測序和Panel檢測)和Sanger測序構(gòu)變異，需要采用全基因組測序以明確[46]。有報道癌和透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌各1例[48],表明FH基因突變?nèi)粑从绊慒H蛋白功能，少[49]。此外有研究發(fā)現(xiàn)在FH-RCC中，除FH基因突變外，還常常2等其他抑癌基因突變[21-22,50],這些抑癌基因的突變可能以調(diào)控細(xì)胞周 [21,49-50],其中包括CDKN2A等多個轉(zhuǎn)錄相關(guān)和抑癌基因，盡管這些基因時，底物延胡索酸蓄積，會抑制α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶功能[51],這其見的染色體改變是第4號染色體完全或部分丟失(5/12例),第15號染色體丟失(4/12例)和第17號染色體獲得(4/12例),其次是第9、13和14號染色體完全或部分丟失(3/12例)[53]。3/11的FH-RCC最常見的拷貝數(shù)變化是第2、7和17號染色體的增加，以及13q12.3-q21.1、14、18和X的丟失[54]。這幾類腫瘤根據(jù)其融合伴侶的不同可以有不同的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)[55-58],免疫組少文獻(xiàn)均已發(fā)現(xiàn)TFE3可以在多種腎細(xì)胞腫瘤中表達(dá)[59],且可能有提示預(yù)后腎髓質(zhì)癌(SMARCB1-deficientrenal蛋白表達(dá)和SMARCB1/INI-1蛋白表達(dá)缺失[60]。需要注意的是，F(xiàn)H-RCC會管狀囊性腎細(xì)胞癌[28],而FH-RCC常常有多種形態(tài)學(xué)模式，二者也要通過免adeoncocytictumour,LOT)等[61]。嗜酸細(xì)胞瘤免疫組織化學(xué)FH、CD117等[3]研究顯示患者就診時57%為pT3期，在平均隨訪27個月(范圍1~114個月)后，39%的患者死于該疾病，26%的患者Ohe等[20]報道，75%的病例為pT3或pT4期，61%的患者因全身轉(zhuǎn)移于術(shù)后2~64個月(平均18.6個月)死亡。有限的報道提示低級別嗜酸性FH-RCC預(yù)后較好，不能與經(jīng)典型FH-RCC一概而論[4,63-65]。出了臨床診治共識[46]。對于器官局限性FH-RCC,外科手術(shù)切除原發(fā)病灶仍珠單抗聯(lián)合厄洛替尼(E-B方案),抗血管靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑以免疫原性的腫瘤[21-22,39,50],免疫治療可能獲益。rd.WorldHealthOrganizationclassificationoftumours.Urinaryandalegenitalorgans[M].4thed.Lyon:IARCPress,2016:356.[3]TrpkovK,Hestationandhereditaryleiomyoe[J].AmJSurgPathol,2016,40(7):865-87[4]LauHD,ChanE,FanAC,etal.AclinicopathanalysisofFumaratehydratase-deficientrenalcellcarcinomain32patients[J].AmJSurgPathol[5]ZylaRE,HodgsonA.Geneofthemonth:FH[J74(10):615-619.DOI:10.1136/jclinpath-2021-207830.l1tumorsofthetestiscausedbygermlinens[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(8):3071-3075.DOI:10.1210/jc.2006-0183.[7]UdagerAM,MagersMJ,GoerkeDM,etal.TheHimmunohistochemistryinpatientsevaluatedforhereditaryparaganioma-pheochromocytomasyndromes[J].HumPatho0I:10.1016/j.humpath.2017.10.013.[8]LehtonenHJ.Hereditaryleiomyomatosisandr[9]JosephNM,SolomonDA,FrizzellNgPathol,2015,39(11):1529-1539.DOI:10.1097/PAS.0000000000000520.ficientuterineleiomyomaettings[J].AmJSurgPathol,2016,40(5):599-607.DOI:10.1097/PAS.0cientuterineleiomyomas:animmunohistoche0(12):1661-1669.DOI:10.1097/PAS.0000000000000703.[12]SieglerL,ErberR,BurghausS,etal.Fum 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