吐故納新糖尿病治療的新靶點(diǎn)

吐故納新--

糖尿病治療的新靶點(diǎn)目錄132Outstanding獎(jiǎng)--解析瘦素:從信號(hào)到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展MartinGMyers,Jr.,M.D.Ph.DMichigan醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌代謝室

70thADAoutstanding

獎(jiǎng)解析瘦素：從信號(hào)到通路兩種突變小鼠均表現(xiàn)為肥胖，糖尿病，神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，饑餓反應(yīng)ob/ob小鼠ob基因突變，造成其編碼的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受體突變所致leptin和其受體lepRb:

影響進(jìn)食，葡萄糖穩(wěn)定和內(nèi)分泌功能leptin基因突變++leptin受體基因突變++STEP01STEP02Leptin受體的信號(hào)通路及其在能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定中的作用？Leptin在大腦中哪些神經(jīng)元發(fā)揮上述作用？Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？Leptin的信號(hào)通路Leptin的信號(hào)通路能量平衡葡萄糖穩(wěn)定內(nèi)分泌功能leptin受體后通路位點(diǎn)突變影響下游功能肥胖？糖尿病？利用基因突變研究小鼠lepRb信號(hào)通路多種leptin受體后突變模型Δ/Δ小鼠與db/db小鼠的體重和進(jìn)食相似體重進(jìn)食與WT組比較Δ/Δ小鼠血糖中度升高血糖lepRb-jak2通路

不影響能量平衡，影響葡萄糖穩(wěn)定葡萄糖進(jìn)食脂肪lepRb多個(gè)磷酸化位點(diǎn)調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食脂肪lepRb變異模型--SHP2/SOCS3突變SHP2/SOCS3突變小鼠體重下降，進(jìn)食減少體重進(jìn)食同時(shí)血糖恢復(fù)正常體重SHP2/SOCS3突變小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢復(fù)正常lepRb位點(diǎn)磷酸化調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食脂肪lepRb變異模型-STAT5突變STAT5突變對(duì)體重僅有輕微影響,基本不影響進(jìn)食體重進(jìn)食STAT5突變可輕微增加脂肪含量STAT5突變不影響葡萄糖穩(wěn)定血糖胰島素STAT3是重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)嗎？進(jìn)食脂肪葡萄糖lepRb變異模型-STAT3突變STAT3突變引起小鼠肥胖體重體脂*與WT組比較,#與db/db比較STAT3突變引起進(jìn)食增加，而血糖受進(jìn)食量影響進(jìn)食血糖直接影響進(jìn)食和能量平衡，間接影響葡萄糖穩(wěn)定STAT3信號(hào)通路1Leptin受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)機(jī)制及其在能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定中的作用？2Leptin在大腦中哪些神經(jīng)元發(fā)揮上述作用？Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？大腦存在多種表達(dá)leptin受體的神經(jīng)元表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作用vs生殖作用PMV敲除LepRb的雌鼠體重增加較雄鼠少雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明顯低于雄鼠雌性雄性表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作用vs生殖作用表達(dá)LepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作用vs生殖作用進(jìn)入繁殖期未來研究方向多種表達(dá)LepRb神經(jīng)元BDACE這些神經(jīng)元控制了大腦的那些區(qū)域？怎樣影響了能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定？……涉及了哪些神經(jīng)遞質(zhì)？怎樣作為臨床治療的靶點(diǎn)？目錄logoOutstanding獎(jiǎng)--解析瘦素:從信號(hào)到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物

代謝參數(shù)時(shí)間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖β細(xì)胞功能理想的干預(yù)措施01時(shí)間02正常范圍03需要藥物治療04體重05糖尿病并發(fā)癥06葡萄糖07心血管風(fēng)險(xiǎn)08β細(xì)胞功能09低血糖102型糖尿病進(jìn)展的附加因素11碳水化合物

代謝參數(shù)12理想的干預(yù)措施需要解決上述問題利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類似物利拉魯肽對(duì)人體具有多重直接的生理作用*動(dòng)物試驗(yàn)肝糖輸出運(yùn)動(dòng)減少認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能腦胰島素分泌(葡萄糖依賴性)β細(xì)胞敏感性胰高糖素分泌(α細(xì)胞，葡萄糖依賴性)胰島素合成β細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟試驗(yàn)前9小時(shí)，對(duì)2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉)檢測(cè)胰島素分泌情況利拉魯肽可使β細(xì)胞對(duì)葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對(duì)照水平單次劑量的利拉魯肽可恢復(fù)β細(xì)胞的葡萄糖敏感性Insulinsecretionrate(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5μg/kg健康對(duì)照(n=10)80100140180220120200160利拉魯肽在低血糖水平時(shí)不誘導(dǎo)胰島素分泌安慰劑對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/L(mg/dL)胰島素分泌率

(pmol/kg/min)時(shí)間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽數(shù)據(jù)為平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)利拉魯肽在低血糖時(shí)不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽增加糖尿病動(dòng)物模型中β細(xì)胞量Adaptedfrom:1.Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.2.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52.Dataaremean±SEMβ細(xì)胞量(mg/胰腺)ZDF大鼠1試驗(yàn)6周05101520對(duì)照

(n=7)利拉魯肽p<0.05p=0.0019150μg/kgbid(n=8)02468對(duì)照

(n=10)200μg/kgbid

(n=10)10db/db小鼠2試驗(yàn)2周利拉魯肽利拉魯肽促進(jìn)人胰島β細(xì)胞增殖，并減少IL-1β

引起的凋亡*對(duì)照Lira300nM凋亡檢測(cè)增殖檢測(cè)

p<0.05

p<0.05利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的不同階段飲食/鍛煉開始口服藥加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始使用胰島素利拉魯肽單用vs.SULEAD3利拉魯肽+METvs.SU+METLEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+Met+SUvs.甘精胰島素+Met+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6

LEAD臨床研究項(xiàng)目:分組和劑量單用研究

1573LEAD-3利拉魯肽

1.8SU(格列美脲8mg)利拉魯肽

1.2二甲雙胍+利拉魯肽

1.2二甲雙胍+利拉魯肽

0.6二甲雙胍

+SU二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+利拉魯肽

1.8研究

1572LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍SU+利拉魯肽

0.6SU+利拉魯肽

1.2SU+TZDSU+利拉魯肽

1.8聯(lián)合SU研究

1436LEAD-1SU+安慰劑二甲雙胍+SU+利拉魯肽

1.8二甲雙胍+SU+安慰劑二甲雙胍+SU+甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍+SU

研究1697LEAD-5二甲雙胍+TZD+利拉魯肽

1.8二甲雙胍+TZD+利拉魯肽

1.2二甲雙胍+TZD+安慰劑聯(lián)合二甲雙胍+TZD研究1574LEAD-4LEAD研究:基線資料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).LEAD3

單藥治療LEAD2

聯(lián)合二甲雙胍LEAD1

聯(lián)合磺脲類LEAD4

二甲雙胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲雙胍+磺脲類隨機(jī)患者74610911041533581研究時(shí)間(周)5226262626年齡

(歲)53.056.856.155.157.5入組前治療情況36%Diet64%1OAD35%1OAD65%2OAD30%1OAD70%2OAD17%1OAD83%2OAD6%1OAD94%2OAD糖尿病時(shí)間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5體重

(kg)98.888.681.696.385.4利拉魯肽顯著降低HbA1cGarberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)P<0.05vs.對(duì)照組*Liraglutide1.2mgvsglimepiride,p=0.0376**Liraglutide1.8mgvsglimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%***利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲8mg周血糖控制較差的患者HbA1c可降低達(dá)2.5%BaselinecategoryofHbA1C

ChangeinHbA1C(%)******************p<0.0001vs.liraglutide1.8mgLEAD1-6薈萃分析N=3967HbA1c

的改善并不依賴于體重的改變CategoryofpercentageweightlossfrombaselineChangeinHbA1C(%)WeightgainWeightloss0–3%Weightloss3–5%Weightloss>5%327n=2104701922246531852p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001ChangeinHbA1caccordingtobaselineBMIBMI>35kg/m2BMI≥30kg/m2to≤35kg/m2BMI≥25kg/m2to<30kg/m2BMI<25kg/m2***-0.19****-1.38-0.21***-1.42***-0.35***-1.50**-0.37p<0.0001-1.30p<0.0001p<0.0001p<0.0001327n=210375123417187357137HbA1c

的改善也不依賴于基線BMIMeanPPGreductionover3meals利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖Marreetal.DiabeticMed2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberA,etal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359(Abstract898)(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5)LEAD5FPG(mmol/L)Week18028122610987Liraglutide1.8mg+met+SUInsulinglargine+met+SULiraglutide1.8mgLiraglutide1.2mg0123PPGreduction(mmol/L)SU

combiLEAD1

Met

combiLEAD2

Met

+TZDcombiLEAD4

Met

+SU

combi

LEAD5

MonoLEAD3LiraglutidereducesFPG(before2weeks)利拉魯肽可以降低體重Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪Dataaremean±SEM;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4利拉魯肽能夠有效降低收縮壓Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5)