腎臟病與藥物治療

腎臟病與藥物治療鄭丹俠腎小球疾病的分型按臨床表現(xiàn)分型按功能改變分型按病變的解剖部位分型按發(fā)病機(jī)理分型按病因分型腎小球疾病的臨床分型急性腎小球腎炎急進(jìn)性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎隱匿性腎小球腎炎腎病綜合征腎小球疾病的臨床分型急性腎小球腎炎起病較急，一般有血尿，可有前驅(qū)感染史，預(yù)后良好急進(jìn)性腎小球腎炎起病急，病情重，進(jìn)展迅速，多在發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)較重的腎功能損害腎炎或腎病綜合征腎功能損害呈進(jìn)行性加重慢性腎小球腎炎起病緩慢，病情遷延可有水腫、高血壓、蛋白尿、血尿中的一種隱匿性腎小球腎炎單純性蛋白尿或血尿腎病綜合征一組臨床癥候群大量蛋白尿：>3.5g/d低白蛋白血癥：<30g/L水腫高脂血癥共同的臨床表現(xiàn)，病理生理和代謝變化多種病因，病理和臨床疾病腎病綜合征定義原發(fā)性繼發(fā)性糖尿病腎病腎淀粉樣變SLE新生物藥物感染12病因0102030405微小病變系膜增生性腎炎膜性腎病系膜毛細(xì)血管性腎炎腎小球局灶性節(jié)段性硬化病理正常腎小球微結(jié)構(gòu)光鏡：腎小球基本正常熒光：正常電鏡：廣泛的上皮細(xì)胞足突融合病理特點(diǎn)發(fā)病年齡激素治療反應(yīng)敏感自行緩解和反復(fù)發(fā)作臨床表現(xiàn)微小病變微小病變光鏡：系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多熒光：IgA，IgG，IgM沉積電鏡：同光鏡病理特點(diǎn)發(fā)病年齡激素治療反應(yīng)敏感臨床表現(xiàn)系膜增生性腎炎系膜增生性腎炎0201發(fā)病年齡激素治療反應(yīng)臨床表現(xiàn)光鏡：上皮下免疫復(fù)合物沉著，繼之以基底膜增厚熒光：IgG和C3粗顆粒狀沿膜分布電鏡：病理特點(diǎn)膜性腎病膜性腎病光鏡：熒光：電鏡：大部或全部腎小球顯示足突融合病理特點(diǎn)01發(fā)病年齡激素治療反應(yīng)臨床表現(xiàn)02腎小球局灶性節(jié)段性硬化腎小球局灶性節(jié)段性硬化腎小球局灶性節(jié)段性硬化光鏡：腎小球基底膜增厚，系膜細(xì)胞增生，系膜基質(zhì)擴(kuò)張熒光：電鏡：大部或全部腎小球顯示足突融合病理特點(diǎn)發(fā)病年齡激素治療反應(yīng)臨床表現(xiàn)系膜毛細(xì)血管性腎炎系膜毛細(xì)血管性腎炎系膜毛細(xì)血管性腎炎標(biāo)準(zhǔn)病因病理腎功能腎病綜合征的診斷3腎功能診斷21病因診斷解剖部位診斷（病理）腎病綜合征的診斷格式腎病綜合征飲食免疫抑制治療糖皮質(zhì)激素，細(xì)胞毒性藥物降壓治療抗感染治療一般治療消腫治療腎病綜合征的治療嚴(yán)重水腫、低蛋白血癥者臥床休息飲食正常量?jī)?yōu)質(zhì)蛋白，1.0g/kg·d熱量30-35kcal/kg·d低鹽＜3.0g/d注意預(yù)防感染一般治療噻嗪類(lèi)利尿劑01潴鉀利尿劑02袢利尿劑03滲透性利尿劑04血漿制品05血液超濾脫水06利尿消腫治療噻嗪類(lèi)利尿劑，如氫氯噻嗪01長(zhǎng)期應(yīng)用可造成低鉀、低鈉血癥02可降低腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）03潴鉀利尿劑，如氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯04長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)高鉀血癥05腎功能不全者慎用06袢利尿劑07可出現(xiàn)低鉀、低鈉、低氯血癥08不影響腎小球?yàn)V過(guò)率09利尿劑治療（一）一過(guò)性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分01常用不含鈉的低分子右旋糖酐250-500ml靜點(diǎn)，隨后加用袢利尿劑可增強(qiáng)利尿效果03腎小管內(nèi)液高滲，減少水、鈉重吸收02少尿患者慎用，可與腎小管TH蛋白形成管形，阻塞腎小管，誘發(fā)“滲透性腎病”，導(dǎo)致急性腎衰竭04滲透性利尿劑利尿劑治療（二）21血漿或白蛋白靜脈輸注可提高血漿膠體滲透壓，促進(jìn)組織中水分回吸收并利尿接著用速尿40~120mg可獲得更好療效血漿200ml或白蛋白10g/次可以和滲透性利尿劑交叉使用僅于頑固性水腫，其它利尿措施無(wú)效時(shí)應(yīng)用435血漿制品治療輸入的蛋白多于24-48小時(shí)內(nèi)由尿中排出01腎小球高濾過(guò) 02腎小管高代謝03腎病綜合征應(yīng)慎用04有心臟病者慎用 心力衰竭05使用血漿制品注意事項(xiàng)持續(xù)大量蛋白尿可影響腎功能1腎小球高濾過(guò)2加重腎小管-間質(zhì)損傷3促進(jìn)腎小球硬化4常用減少尿蛋白的藥物：ACEI,ARB5降低血壓、降低腎小球內(nèi)壓6改善腎小球基底膜通透性7可降低腎小球?yàn)V過(guò)率（特別是血容量不足、應(yīng)用利尿劑和非甾體消炎藥時(shí)）8減少尿蛋白糖皮質(zhì)激素藥物半衰期等效劑量氫化可的松1.5h20強(qiáng)的松>3h5強(qiáng)的松龍>3h5甲基強(qiáng)的松龍>3h4地塞米松>5h0.75劑型半效期*抗炎能力水鈉潴留等效劑量考的松8-12h0.81.025mg氫可的考8-12h1.01.020mg潑尼松12-36h3.50.85mg潑尼松龍12-36h40.85mg甲潑尼龍12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg糖皮質(zhì)激素的治療原則早期、足量、長(zhǎng)療程早期---診斷明確即用藥足量---強(qiáng)的松：1mg/Kg體重8-12周尿蛋白陰轉(zhuǎn)后，再用2周甲基強(qiáng)的松龍：500-1000mg/次。天，連用3天長(zhǎng)療程---1-2年如何減量：每2-4周減10-20%，可以先快后慢維持劑量：5-15mg/天，維持半年激素治療反應(yīng)激素敏感型用藥8周內(nèi)腎病綜合征緩解激素依賴(lài)型激素減藥到一定程度即復(fù)發(fā)激素抵抗型激素治療無(wú)效（12周~16周？）0102030405其它并發(fā)癥感染患者的依從性與病理類(lèi)型密切相關(guān)難治性腎病綜合征？糖皮質(zhì)激素治療的療效分析糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)主要包括兩個(gè)方面：01撤藥綜合癥長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的不良反應(yīng)02撤藥綜合癥長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素治療后驟然停藥的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身不適或病情反跳等癥狀這主要由于是長(zhǎng)期外源性糖皮質(zhì)激素治療反饋性抑制了促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichormone,ACTH）的分泌，從而可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全一般強(qiáng)的松給藥小于5mg/d，即使用數(shù)年，撤藥也是安全的糖皮質(zhì)激素的停藥應(yīng)采取逐漸減藥至停藥的方法或在停藥過(guò)程中給以一定量的ACTH治療但當(dāng)強(qiáng)的松給藥大于60mg/d時(shí)，即使用7~10天，也可能出現(xiàn)撤藥綜合征腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)的時(shí)間與劑量、用藥時(shí)間長(zhǎng)短和個(gè)體差異等有關(guān)2痤瘡3高血壓1向心性肥胖6無(wú)菌性股骨頭壞死5引起精神與行為的異常4血糖增高（糖尿病患者需警惕）糖皮質(zhì)激素的副作用長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及防治長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，因此需定期進(jìn)行脊椎骨的放射檢查，一旦發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松的跡象，應(yīng)停藥放射性檢查的異常往往表示骨的病變已相當(dāng)嚴(yán)重，所以近年來(lái)主張?jiān)陂L(zhǎng)期用藥以前和用藥中反復(fù)檢查患者的骨密度，一旦發(fā)現(xiàn)異常，即可早期給予處理。糖皮質(zhì)激素所致的骨損害長(zhǎng)期大量應(yīng)用激素并發(fā)股骨頭壞死，在我國(guó)已常見(jiàn)。01股骨頭壞死一旦發(fā)生，如果未經(jīng)治療，至少80%的患者將遵循“壞死-塌陷-髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”的發(fā)展規(guī)律，在伴隨髖關(guān)節(jié)疼痛的同時(shí)，逐漸導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)及行走功能部分或完全喪失，患者因而失去生活能力，危害將十分嚴(yán)重，呼吁醫(yī)務(wù)工作者引起足夠的重視。02激素性股骨頭壞死病的一般規(guī)律激素的應(yīng)用與股骨頭壞死發(fā)病在時(shí)間上有明顯的滯后性。由于激素使用以?xún)?nèi)科為主，而患者有骨科疾患到外科診治，不易聯(lián)想激素原因。股骨頭壞死的發(fā)生與激素的種類(lèi)、用藥方式和給藥途徑的關(guān)系：中長(zhǎng)效類(lèi)（地塞米松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍）嚴(yán)重于短效類(lèi)（氫化可的松、可的松）靜脈給藥嚴(yán)重于口服給藥短程大劑量沖擊療法嚴(yán)重于小劑量的長(zhǎng)期應(yīng)用0102骨損害與激素劑量Landman等人1987年研究認(rèn)為攝入強(qiáng)的松劑量超過(guò)2mg/kg以上時(shí)，發(fā)生骨壞死的危險(xiǎn)性增加，Jones認(rèn)為成人使用強(qiáng)的松危險(xiǎn)閾值為2000mg短期內(nèi)攝入激素劑量，以強(qiáng)的松為例，大于2000mg以上時(shí)發(fā)生股骨頭無(wú)菌性壞死的危險(xiǎn)明顯增加認(rèn)為激素性股骨頭壞死，最疑應(yīng)為2week，強(qiáng)的松劑量為2000mg，多數(shù)應(yīng)在1month以上，劑量超過(guò)4000mg其它免疫抑制藥物環(huán)磷酰胺(CTX):CTX屬烷化劑中的氮芥類(lèi)，是目前應(yīng)用中較強(qiáng)的免疫抑制劑之一，它通過(guò)干擾細(xì)胞周期而起作用，對(duì)增殖周期中各期細(xì)胞均有殺滅能力，但主要阻斷G2期細(xì)胞CTX能作用于細(xì)胞內(nèi)的DNA或rRNA,影響B(tài)淋巴細(xì)胞分泌抗體,從而減輕腎小球基底膜損害。01還可提高皮質(zhì)激素療效,減少皮質(zhì)激素用量,降低皮質(zhì)激素副作用,因此和強(qiáng)的松合用效果更好。02環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法0.5-1g/次，1次/月總量：通常6-8g，必要時(shí)12-14g口服給藥副作用：近期：急性出血性膀胱炎，胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，肝損害，脫發(fā)遠(yuǎn)期：？環(huán)磷酰胺CsA是從多孢木霉菌的代謝產(chǎn)物中提取，相對(duì)分子量為1202，是一種含11個(gè)氨基酸的環(huán)化多肽。主要機(jī)制是通過(guò)干擾淋巴細(xì)胞的活性，阻斷參與排斥的體液和細(xì)胞效應(yīng)，選擇性抑制細(xì)胞周期中G0或G1期T淋巴細(xì)胞的早期階段，對(duì)成熟和增生中的T細(xì)胞沒(méi)有抑制作用。主要用于器官移植，也用于自身免疫性疾病及腎臟疾病。環(huán)孢素A環(huán)孢素A（CsA）二線(xiàn)藥物用于難治性腎病綜合征用法5mg/kg·d，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個(gè)月后緩慢減量共服半年左右副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生FK506(Tacrolimus,普樂(lè)可復(fù))FK506聯(lián)合激素治療可使相當(dāng)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)激素和CsA治療無(wú)效的特發(fā)FSGS患者維持緩解。Tacrolimus用于激素低抗的膜性腎病有一定療效。FK506治療Ⅳ型LN的療效FK506迅速、穩(wěn)定地降低尿蛋白的作用并非單純由于GFR下降,而是通過(guò)抑制免疫炎癥反應(yīng)、減輕腎小球損傷達(dá)到降低尿蛋白的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),FK506治療的患者血清白蛋白升高非常迅速,可能與FK506的肝營(yíng)養(yǎng)作用相關(guān)。FK506治療最常見(jiàn)的副作用是SCr的可逆性升高,治療初期近半數(shù)患者SCr較治療前升高超過(guò)25%1VanHooff報(bào)道血糖升高及糖尿病是應(yīng)用FK506過(guò)程中較為常見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng),應(yīng)引起高度重視。2普樂(lè)可復(fù)（FK506）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）RAPA是1975年由加拿大Ayerst研究所從放線(xiàn)菌培養(yǎng)液中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，主要在肝代謝，是一種強(qiáng)有力的高效低毒免疫抑制劑。霉酚酸酯(mycophenatemaftil,MMF)MMF治療激素依賴(lài)和激素抵抗的腎病綜合征可減少CSA或激素用量并降低復(fù)發(fā)率。研究顯示MMF治療重癥增生性狼瘡性腎炎,較傳統(tǒng)的CTX更能有效地控制蛋白尿和血尿;抑制自身抗體尤其是抗dsDNA抗體的產(chǎn)生以及降低冷球蛋白的水平;減少微血栓和新月體形成及免疫復(fù)合物的沉積;減緩腎小球硬化,是治療重癥狼瘡性腎炎有效且安全的藥物。Haubits等報(bào)道MMF成功用于ANCA相關(guān)性血管炎的治療,但對(duì)伴有ES