西醫(yī)藥理學(xué)第十八章治療充血性心力衰竭藥

2024/11/15西醫(yī)藥理11第十八章治療充血性心力衰竭藥充血性心力衰竭（CHF）2024/11/15西醫(yī)藥理2——心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血的一種病理狀態(tài)充血性心衰癥狀2024/11/15西醫(yī)藥理3肺循環(huán)淤血：咳嗽、咯血、呼吸困難體循環(huán)淤血：頸靜脈怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸道淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等

靜脈系統(tǒng)淤血?jiǎng)用}系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力CHF發(fā)病機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)2024/11/15西醫(yī)藥理4CHF心排出量↓RAAS被激活A(yù)ngⅡ↑心血管重構(gòu)缺血癥狀淤血癥狀血容量增加水鈉潴留醛固酮分泌↑外周阻力↑心肌舒縮功能↓前負(fù)荷↑后負(fù)荷↑交感N↑兒茶酚胺↑β受體阻斷藥擴(kuò)血管藥利尿藥ACEI正性肌力藥來(lái)源于植物0102強(qiáng)心苷類（Cardiacglycosides)第一節(jié)地高辛去乙酰毛花苷丙毒毛花苷-K洋地黃毒苷【構(gòu)效關(guān)系】2024/11/15西醫(yī)藥理6甾核01內(nèi)酯環(huán)02糖03強(qiáng)心苷＝苷元（甾核＋內(nèi)酯環(huán)）＋糖04是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位，是產(chǎn)生藥理作用的基本結(jié)構(gòu)05能增加苷元的水溶性，數(shù)目多少?zèng)Q定作用強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間06【體內(nèi)過(guò)程比較】2024/11/15西醫(yī)藥理7

與脂溶性密切相關(guān)藥物吸收率(%)起效時(shí)間作用消失時(shí)間半衰期消除方式血漿蛋白結(jié)合率(%)洋地黃毒苷90～1002～4h3～10d5-7d肝為主95地高辛50～901～2h1～2d33-36h60-90%腎排25西地蘭20～4010～30min1～1.5d36h90-100%腎排<20毒毛花苷K2～55～10min6h21h100%腎排5【藥理作用】正性肌力作用:直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞）收縮力加強(qiáng)、敏捷特點(diǎn)：①收縮期，舒張期衰竭心臟心排出量降低衰竭心臟心肌耗氧量①增強(qiáng)心肌收縮效能2024/11/15西醫(yī)藥理9強(qiáng)心苷心肌收縮力↑收縮期縮短舒張期延長(zhǎng)心臟充分休息靜脈血回流時(shí)間↑冠脈供血時(shí)間↑CO↑②增加衰竭心臟心輸出量2024/11/15西醫(yī)藥理10No.3衰竭心臟→心收縮力↓↑→CO↓↑→交感活性↑↓→外阻↑↓惡性循環(huán)CO進(jìn)一步減少?gòu)?qiáng)心苷╳No.2No.1室壁張力=P(室內(nèi)壓)×R(心室半徑)心肌收縮力每分射血時(shí)間＝每博射血時(shí)間×心率心肌耗氧因素強(qiáng)心苷降低衰竭心臟心肌耗氧量提高衰心工作效率腎上腺素？2024/11/15西醫(yī)藥理12NKANCE強(qiáng)心苷（－）NKA：Na+-K+-ATP酶NCE：鈉、鈣雙向交換［K＋］［Na+］［Ca2+］強(qiáng)心苷作用機(jī)制示意圖正性肌力作用：酶活性部分抑制(約20％)Na＋Na＋-Ca2+交換胞內(nèi)Ca2+01（治療量）02強(qiáng)心苷作用機(jī)制適度抑制Na+-K+-ATP酶03禁鈣補(bǔ)鉀！02強(qiáng)心苷中毒機(jī)制重度抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+大量，K+各種心律失常。01強(qiáng)心苷作用機(jī)制:抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制(約20％)Na＋Na＋-Ca2+交換胞內(nèi)Ca2+中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+最大復(fù)極電位細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)1（治療量）2（過(guò)量）3接近閾電位自律性0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制4mv300-70-900相Na+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相APD閾電位后除極和觸發(fā)活動(dòng)（triggeredactivity）后除極：在一個(gè)AP中，繼0相除極后的除極。頻率較快、振幅較小的振蕩性波動(dòng)，易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，引起觸發(fā)活動(dòng)。根據(jù)后除極發(fā)生時(shí)間的不同分為：早后除極（earlyafterdepolarization,EAD）遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）2024/11/15西醫(yī)藥理18早后除極(EAD)特點(diǎn)：

發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中；主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起最大舒張電位水平較高（負(fù)值較小),除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動(dòng)AB2024/11/15西醫(yī)藥理19BA1000ms60/min750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動(dòng)遲后除極(DAD)特點(diǎn)：

發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張?jiān)缙冢患?xì)胞內(nèi)Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致；最大舒張電位水平較低（負(fù)值大),除極振幅較大。2.負(fù)性頻率作用2024/11/15西醫(yī)藥理20衰心→CO↓↑→對(duì)壓力感受器的壓力↓↑01→→交感N興奮性↑↓→心率↑↓02舒張期延長(zhǎng)03靜脈回流↑04冠脈供血↑05心臟作功↓06興奮迷走神經(jīng)073.對(duì)心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短縮短對(duì)心電圖的影響治療量：T波壓低，雙相，倒置S-T段降低呈魚鉤狀R間期延長(zhǎng)（房室傳導(dǎo)）12345P-P間期延長(zhǎng)（心率）中毒量：各種心律失常T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）5.其它2024/11/15西醫(yī)藥理24對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用1迷走N；②交感N；③中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。2抑制RAAS：降低血漿腎素活性，降低AngⅡ、醛固酮水平而保護(hù)心臟。3利尿4正性肌力CO腎血流量5抑制NKA(腎小管細(xì)胞)Na+重吸收利尿6抑制RAAS活性7【臨床應(yīng)用】2024/11/15西醫(yī)藥理25CHF：↑CO，↓舒張末壓與容積，改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。伴高血壓、冠心病、瓣膜病、先心、風(fēng)心（低排血量）療效好嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎（機(jī)械梗阻性）無(wú)效貧血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）誘發(fā)的CHF療效較差心收縮力↓↑2024/11/15西醫(yī)藥理26心輸出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循環(huán)瘀血↑↓回心血量↓↑靜脈壓↑↓腎血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水鈉潴留↑↓水鈉潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困難）右心瘀血↑↓體循環(huán)瘀血↑↓（靜脈怒張、肝脾腫大、下肢水腫、腹水）心衰（強(qiáng)心苷）心律失常2024/11/15西醫(yī)藥理27房顫、房撲：房室結(jié)傳導(dǎo)，心室率陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：禁用于室速【不良反應(yīng)】治療指數(shù)小2024/11/15西醫(yī)藥理28030201胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，出現(xiàn)最早，無(wú)特異性（與藥物劑量不足不易鑒別）神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、視力模糊等。色視障礙（黃、綠視），具特異性，有診斷價(jià)值，但少見心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯等，為強(qiáng)心苷的最嚴(yán)重不良反應(yīng)中毒預(yù)防及救治：2024/11/15西醫(yī)藥理29祛除誘因：低鉀、低鎂、高鈣、心肌缺氧01警惕中毒先兆，停藥是關(guān)鍵02快速型心律失常，應(yīng)補(bǔ)K+（口服或靜滴），苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合）03心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品）04嚴(yán)重者，地高辛抗體Fab片段05兩步給藥法：①全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量即有效控制癥狀的足夠劑量），適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）②維持量每日維持量給藥方法地高辛全效量0.25mgtid×2維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法非苷類正性肌力藥2024/11/15西醫(yī)藥理31cAMP5’-AMP氨力農(nóng)、米力農(nóng)、維司力農(nóng)CA磷酸二酯酶ATP(-)磷酸二酯酶抑制藥多巴酚丁胺β1受體激動(dòng)藥第二節(jié)減輕心臟負(fù)擔(dān)藥一、利尿藥2024/11/15西醫(yī)藥理32低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利高效能：呋塞米、托拉塞米等中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+外圍阻力后負(fù)荷改善心功能，CO，緩解淤血癥狀【藥理作用】【臨床應(yīng)用】輕度CHF——單用噻嗪類中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米2024/11/15西醫(yī)藥理35二、血管擴(kuò)張藥1.鈣拮抗藥短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米

—致CHF惡化，CHF者的病死率，不用長(zhǎng)效制劑：氨氯地平

——大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中（可能與心肌肥厚、抗白介素等作用有關(guān)）爭(zhēng)議硝酸酯類（釋放NO）肼屈嗪、硝普鈉（NO）哌唑嗪（阻斷1受體）二、血管擴(kuò)張藥擴(kuò)張靜脈回心血量，降低前負(fù)荷，緩解肺淤血癥狀擴(kuò)張動(dòng)脈降低外阻，降低后負(fù)荷，CO,改善組織缺血藥理作用:改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)；第三節(jié)ACEI及AngⅡ受體拮抗藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)卡托普利（captopril）1、治療CHF的作用機(jī)制ACEI抑制ACEAngⅡ、緩激肽2024/11/15西醫(yī)藥理38擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO擴(kuò)張冠脈，冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過(guò)，尿量醛固酮釋放，水鈉潴留抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚2024/11/15西醫(yī)藥理39

血管緊張素原激肽原腎素激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ緩激肽

⑴ACE

血管緊張素ⅡPGE2NO

⑵

⑵

血管平滑肌腎上腺皮質(zhì)血管舒張（分泌醛固酮）增殖收縮水鈉潴留外周阻力↓

外周阻力↑

血壓↑血壓↓二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）2024/11/15西醫(yī)藥理40完全阻斷AngⅡ的作用對(duì)緩激肽無(wú)影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）治療CHF作用同ACE抑制藥第四節(jié)β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）CHF交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損傷心肌RAAS活性β受體下調(diào)(肌漿網(wǎng)攝入Ca2+，加劇CHF舒張功能障礙）【藥理作用及機(jī)制】2024/11/15西醫(yī)藥理42阻斷β1受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，↓P，↓心臟前后負(fù)荷，↓心肌耗氧量，使CO↑抑RAAS，擴(kuò)張