《藥物化學抗膽堿藥》課件

第三章外周神經系統(tǒng)藥物

第二節(jié)抗膽堿藥北京大學藥學院藥物化學系徐萍精品文檔抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑精品文檔M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經支配的效應器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑精品文檔茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine精品文檔硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩(wěn)定性代謝鑒別反應精品文檔托品Tropine的立體化學椅式構象船式構象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個手性碳原子C-1和C-5，但由于內消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內消旋也無旋光性。精品文檔托品酸的立體化學天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。精品文檔茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine

精品文檔Atropine的半合成類似物精品文檔Scopolamine的半合成類似物支氣管胃腸道精品文檔合成M受體拮抗劑藥效基本結構：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結構通式精品文檔合成M受體拮抗劑的構效關系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。精品文檔合成M受體拮抗劑的構效關系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數M受體強效拮抗劑的R3為OH。精品文檔合成M受體拮抗劑的構效關系3、X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類X是酰胺或將X去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類精品文檔格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨精品文檔合成M受體拮抗劑的構效關系4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。精品文檔溴丙胺太林PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl]-2-propanaminiumbromidePropantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。精品文檔SynthesisofPropanthelineBromide

精品文檔M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎精品文檔M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯精品文檔M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁精品文檔N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonistsN受體的結構及功能神經節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經沖動在神經節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。精品文檔N受體的結構配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經節(jié)和腎上腺髓質為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體。由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通道。隨分布不同兩個亞基的類型和數目有所不同。每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內壁表面。精品文檔N受體5個亞基及其跨膜結構精品文檔乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制

在每個

亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結合位點，當乙酰膽堿與這兩個位點結合后，離子通道發(fā)生變構，從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產生Na＋、Ca2＋內流，K＋外流，使細胞膜去極化，從而發(fā)揮相應功能。

精品文檔神經肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉。精品文檔nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨精品文檔氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學結構屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結構，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用。現(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術。精品文檔氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

有兩個手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構型，b為R-構型，a和b上的各一個氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構象。甲基化得到的雙季銨結構，作用強于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔10~12個碳原子是活性必需的。精品文檔生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結構雙季銨結構兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結構軟藥原理，加速藥物代謝精品文檔Hofmann消除反應精品文檔生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化以分子內對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結構為母體，在季銨氮原子的

位上引入吸電子的酯基

精品文檔苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強度約為d-TubocurarineChloride的1.5倍，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。精品文檔Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應b:酯水解反應

精品文檔Atracurium的同型藥物Atracurium分子結構中有4個手性中心，以1R-cis，1

R-cis的順苯磺阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強，為AtracuriumBesilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。精品文檔Atracurium的同型藥物精品文檔泮庫溴銨PancuroniumBromide1，1

-[3

，17

-雙-（乙酰氧基）-5

-雄甾烷-2

，16

-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物5

雄甾烷雙季銨衍生物無雄性激素作用大手術輔助藥首選藥物2