第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)要求授課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物大部分作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)，藥物作用于這些神經(jīng)，產(chǎn)生擬似或拮抗作用。本章將討論膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、H1受體拮抗擬劑、局部麻醉藥。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)要求掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；熟悉擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；熟悉常用影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用特點(diǎn)；熟悉局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系；了解外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的發(fā)展概況。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)要求熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗(yàn)、貯存保管、使用等問題；學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及療效之間的關(guān)系。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物難點(diǎn)：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系。重點(diǎn)難點(diǎn)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物授課內(nèi)容第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑第四節(jié)局部麻醉藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)分類

植物神經(jīng)膽堿能神經(jīng)解剖遞質(zhì)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)去甲腎上能神經(jīng)第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物植物神經(jīng)是內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的別名，又稱為自主神經(jīng)。主要分布在內(nèi)臟，控制與調(diào)協(xié)內(nèi)臟、血管、腺體等功能。因不受人意志支配，故稱自主神經(jīng)，也稱植物神經(jīng)。

交感神經(jīng)副交感神經(jīng)植物神經(jīng)分類第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)遞質(zhì)和受體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)受體分類及分布膽堿能受體N1神經(jīng)節(jié)N2骨骼肌M1眼睛、腺體M2心臟M3平滑肌、腺體腎上腺素能受體α1血管平滑肌α2突觸前膜β1心臟β2支氣管血管平滑肌第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素能神經(jīng)興奮的生理功能

受體類型生理效應(yīng)β1心臟興奮α1皮膚黏膜內(nèi)臟血管收縮α2冠脈和骨骼肌血管舒張β2支氣管擴(kuò)張第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物膽堿能神經(jīng)興奮的生理功能

受體類型生理效應(yīng)M1腺體分泌縮瞳M2心臟抑制M3腺體分泌空腔器官平滑肌收縮N2骨骼肌收縮第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)藥物作用的原理直接作用于受體影響遞質(zhì)（1）影響遞質(zhì)生物合成（2）影響遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化（3）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與存儲(chǔ)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)藥物分類擬膽堿藥節(jié)后擬膽堿藥

毒蕈堿、毛果蕓香堿完全擬膽堿藥

乙酰膽堿、新斯的明抗膽堿藥

M-膽堿受體阻斷藥

阿托品、東莨菪堿N-膽堿受體阻斷藥

琥珀酰膽堿、筒箭毒堿第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)藥物分類擬腎上腺素藥α-受體激動(dòng)劑去甲腎上腺素、去氧腎上腺素β-受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素、克倫特羅α、β-受體激動(dòng)劑

腎上腺素、多巴胺、麻黃堿

抗腎上腺素藥α-受體阻斷劑酚妥拉明、酚芐明β-受體阻斷劑

普萘洛爾第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

機(jī)體中的膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)，其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）,它與膽堿受體結(jié)合，使受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥。

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥（cholinergicdrugs）是一類與乙酰膽堿作用相似的藥物。根據(jù)作用機(jī)制的不同，臨床使用的擬膽堿藥可分為膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑。膽堿受體激動(dòng)劑分為M受體激動(dòng)劑和N受體激動(dòng)劑?？鼓憠A酯酶藥按其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同，分為可逆性抗膽堿酯酶藥和不可逆性抗膽堿酯酶藥。常用藥物有：卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓香堿、溴新斯的明、溴吡斯的明、芐吡溴銨等。一、擬膽堿藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、膽堿受體激動(dòng)劑

氯貝膽堿(BethanecholChloride)(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨S構(gòu)型活性＞R構(gòu)型第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)1.乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解對(duì)M-受體和N-受體均有作用選擇性、穩(wěn)定性不高，生物利用度低。乙酰膽堿無臨床實(shí)用價(jià)值。希望得到：性質(zhì)穩(wěn)定，較高選擇性第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物“五原子規(guī)則”活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性–（H－C－C－O－C－C－N）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物卡巴膽堿：可以口服，且作用強(qiáng)而持久第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用及臨床用途:氯貝膽堿為M膽堿受體激動(dòng)劑對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性高，對(duì)心血管系統(tǒng)幾乎無影響，且作用時(shí)間延長。用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物毛果蕓香堿(Pilocarpine)*又名：匹魯卡品，3S,4R*M-R激動(dòng)劑:汗腺、唾液腺分泌↑

瞳孔縮小,眼內(nèi)壓↓*臨床用其硝酸鹽，用于原發(fā)性青光眼。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒蕈堿(Muscarine)3個(gè)手性碳M-R激動(dòng)劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M-R激動(dòng)劑開發(fā)前景AD(Alzheimerdisease)阿爾茨海默病認(rèn)知障礙疾病老年性癡呆:大腦膽堿能神經(jīng)元變性→中樞乙酰膽堿釋放減少→M1受體刺激不足→認(rèn)知減退選擇性中樞擬膽堿藥是較有前途的藥物之一第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物（二）乙酰膽堿酯酶抑制劑:

(AChEinhibitors)抗膽堿酯酶藥—間接擬膽堿藥經(jīng)典:

用于重癥肌無力和青光眼非經(jīng)典:用于抗老年性癡呆第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1、可逆性抗膽堿酯酶藥此類藥物能與乙酰膽堿競爭膽堿酯酶的活性中心，使膽堿酯酶暫時(shí)失活，但因結(jié)合的并不牢固，經(jīng)過一定時(shí)間之后，膽堿酯酶能恢復(fù)活性。第一個(gè)可逆性抗膽堿酯酶藥：毒扁豆堿第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒扁豆堿(Physostigmine）又名：依色林（Iserine)西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿，是臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥。曾用于青光眼的治療。因?yàn)榉肿又袥]有季銨離子，易透過血腦屏障→中樞擬膽堿作用,現(xiàn)急診用于中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑.可能對(duì)AD有效第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴新斯的明（掌握）

(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰基氧基]苯銨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

-第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn):Neostigmine來自于對(duì)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化:-第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物*芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu),合成更為容易。*并引入季銨離子*N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯Neostigmine第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴新斯的明：理化性質(zhì)1、性狀白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。極易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，幾乎不溶于乙醚2、酸堿性本品屬于季銨堿，堿性較強(qiáng)與一元酸可形成穩(wěn)定的鹽。生物堿的堿性大小：季銨堿>N-烷雜環(huán)>脂肪胺>芳胺≈N-放雜環(huán)>酰胺基≈吡咯第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2、水解性:堿性下水解(酯)紅色第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物本品為溴化物，與硝酸銀試液反應(yīng)，可生成淡黃色凝乳狀沉淀；此沉淀微溶于氨試液，而不溶于硝酸。氨水臭味的二甲胺可使紅色石蕊試紙變藍(lán)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝:*口服劑量>注射劑量(口服被破壞)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代謝產(chǎn)物：溴化3-羥基苯基三甲銨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑。

用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留。

大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等可用阿托品對(duì)抗第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2、不可逆的膽堿酯酶抑制劑通過共價(jià)鍵結(jié)合，?；杆膺^程非常緩慢膽堿酯酶抑制劑若與膽堿酯酶成為不可逆結(jié)合，將在很長時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制，如有機(jī)磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時(shí)間異常升高，主要表現(xiàn)平滑肌痙攣及腺體分泌亢進(jìn)、瞳孔縮小、視物模糊、光反應(yīng)消失、面色蒼白、多汗、流涎、惡心、嘔吐、腹瀉、支氣管痙攣、胸悶、呼吸困難，肺水腫。最后導(dǎo)致死亡。除個(gè)別作為眼科用藥局部使用外，一般用做殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物案例分析1某男，55歲，農(nóng)作物噴藥工，肌肉震顫無法控制，出現(xiàn)視力模糊，胃腸道與膀胱失禁（大小便失禁）等癥狀。問題1、分析該男子出現(xiàn)上述癥狀的原因？2、你建議應(yīng)該如何處理第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物二、抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)阻斷Acetylcholine與膽堿受體的相互作用抗膽堿藥（anticholinergicdrugs）是能抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，或者與膽堿受體結(jié)合，阻止乙酰膽堿同受體的結(jié)合而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體拮抗劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物按作用部位及對(duì)受體亞型的選擇1、

M膽堿受體拮抗劑2、N1膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑)

3、N2膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)肌肉阻斷劑)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物（一）M膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體:臨床用于治療消化性潰瘍散瞳平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M膽堿受體拮抗劑按來源分類：(1)茄科生物堿類膽堿受體拮抗劑:阿托品

(2)合成M膽堿受體拮抗劑:溴丙胺太林第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑:阿托品氫溴酸東莨菪堿氫溴酸山莨菪堿丁溴東莨菪堿第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物茄科生物堿類抗膽堿藥物發(fā)源于茄科植物的神話與巫術(shù)，茄科植物的生物活性早已被古羅馬和古希臘的學(xué)者所掌握。茄科植物中了解最早的是顛茄，它是生長在歐洲南部和中東的一種植物，它的毒性早已被販毒者所認(rèn)識(shí)，林奈根據(jù)這一特點(diǎn)其學(xué)名定為“Atropabelladonna”。Atropa是希臘神話中的司命運(yùn)的三個(gè)女神中最年長的，她能割斷生命之線，主管人的生死。這一植物的擴(kuò)瞳作用被西班牙女士冒險(xiǎn)用于美化他們的眼睛，由此得到“belladonna（源于意大利語，意為“漂亮女人”）”這一俗稱。莨菪在中東和歐洲民間使用具有悠長的歷史，《天方夜譚》中曾將它描述為巫師釀造的飲料。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物硫酸阿托品(AtropineSulfate)（掌握）

α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1、莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane):莨菪醇(托品Tropine):3α-OH–莨菪醇3β-OH–偽莨菪醇三個(gè)手性碳原子:C1、

C3

、

C5內(nèi)消旋而無旋光性第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2、莨菪酸:莨菪酸(托品酸,Tropicacid)即α-羥甲基苯乙酸天然的莨菪酸為S-(-)-構(gòu)型第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、莨菪堿:S-(-)-莨菪酸與莨菪醇→酯稱為S-(-)-莨菪堿亦稱天仙子胺第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、外消旋體:Atropine是莨菪堿的外消旋體:莨菪酸在分離過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S-(-)-莨菪堿，但臨床使用外消旋體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物阿托品的來源提取法和全合成法制備我國主要是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物硫酸阿托品：理化性質(zhì)1、性狀：無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦極易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸堿性：水溶液呈中性反應(yīng)阿托品堿性較強(qiáng)(叔胺):水溶液可使酚酞呈紅色第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、穩(wěn)定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最穩(wěn)定,弱酸性、中性時(shí)較穩(wěn)定

堿性時(shí)易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸不可與堿性藥物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(滅菌)穩(wěn)定第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、特征反應(yīng)：①Vitali反應(yīng)（莨菪酸）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物②氧化:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物③叔胺:

顯生物堿顯色反應(yīng)及沉淀反應(yīng)④與氯化汞反應(yīng)，可析出黃色氧化汞沉淀，而堿性弱的東莨菪堿無此反應(yīng)，可用以區(qū)別。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途*對(duì)M1、M2均有阻斷解除平滑肌痙攣抑制腺體分泌擴(kuò)瞳*用于胃腸道、腎、膽絞痛;

急性微循環(huán)障礙;

有機(jī)磷中毒;

散瞳。*副作用:

擴(kuò)瞳、腺體分泌↓，心跳↑，興奮、煩躁、驚厥。(中樞興奮)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氫溴酸山莨菪堿:

(AnisodamineHydrobromide)

α(S)-(羥甲基)苯乙酸

6β-羥基-1αH,5αH–8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3α-辛醇酯氫溴酸鹽第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:*阻斷M受體作用與Atropine相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痙攣、鎮(zhèn)痛。擴(kuò)瞳、抑制腺體分泌作用弱*中樞作用弱

(6-OH)*臨床用于治療感染性休克、血管性疾病、神經(jīng)痛、平滑肌痙攣第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氫溴酸東莨菪堿:

(ScopolamineHydrobromide)

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:*散瞳、抑制腺體分泌>阿托品興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)。改善微循環(huán):擴(kuò)張毛細(xì)血管。*臨床用做鎮(zhèn)靜藥，用于全麻醉前給藥、預(yù)防暈動(dòng)病、震顫麻痹、狂躁性精神病、有機(jī)磷酸酯中毒等第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物丁溴東莨菪堿:

(ScopolamineButylbromide)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:*季銨堿,無中樞作用*解除平滑肌痙攣(M作用)

阻斷神經(jīng)節(jié)(N1作用)

阻斷神經(jīng)肌肉接頭(N2作用)*對(duì)CNS、唾腺、眼作用<阿托品

對(duì)腸道平滑肌>阿托品*臨床用于胃腸道痙攣，膽、腎絞痛。及各種內(nèi)窺檢查的術(shù)前用藥。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物莨菪類結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系1.氧橋和羥基的存在與否，對(duì)藥物的中樞作用

影響大。2.中樞作用由強(qiáng)至弱:

東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿(6,7-環(huán)氧)(無6,7-環(huán)氧(6,7-環(huán)氧(6-OH)

無6-OH)α-OH)3.季銨化→無CNS作用→用作解痙藥(丁溴東莨菪堿)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Atopine等茄科生物堿的缺點(diǎn)由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。對(duì)Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低，具新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥。二.合成M膽堿受體拮抗劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴丙胺太林鹽酸苯海索鹽酸貝那替嗪格隆溴銨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物溴丙胺太林:（熟悉）

(PropanthelineBromide)化學(xué)名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨又名：普魯苯辛（Probanthine)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物物理性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶粉末，無臭，味極苦。極易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸濕性。mp.157-164°C（分解）。占噸酸化學(xué)性質(zhì)：本品與氫氧化鈉試液煮沸，水解產(chǎn)生占噸酸鈉；用稀鹽酸中和，析出固體，經(jīng)稀乙醇重結(jié)晶，mp.213-219°C（分解），遇硫酸顯亮黃色活橙黃色，并微有綠色熒光。本品對(duì)胃腸道M膽堿受體的選擇性較高，治療量即可明顯抑制胃腸平滑肌，并能不同程度地減少胃液分泌。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用:

*季銨堿，無中樞作用。*有較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用*用于胃、十二指腸潰瘍的輔助治療；胃、胰腺炎、膽汁排泄障礙。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物案例分析2患者，男性，51歲，患胃潰瘍1年余，上腹部經(jīng)常疼痛，就診前1年交替口服普魯本辛，胃服康和654-2等解痙藥。近日感到雙眼脹，視物模糊而就診。無青光眼史。經(jīng)過檢查左右眼視力分別為0.2和0.3，雙瞳孔中度放大。醫(yī)生診斷為：雙眼急性窄角性青光眼。問題：1、你建議如何處理？2、試分析導(dǎo)致該患者出現(xiàn)急性青光眼的原因第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)M受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)由一定長度的結(jié)構(gòu)單元(如酯基)將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物（二）N膽堿受體拮抗劑N1-R拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑):在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體:穩(wěn)定突觸后膜,阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞呈現(xiàn)降低血壓的作用臨床用于治療重癥高血壓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物N2膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)肌肉阻斷劑)與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合:阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用臨床上用做麻醉輔助藥，與全麻藥合用可減少全麻藥用量，在較淺的全身麻醉狀態(tài)下使肌肉松弛，便于手術(shù)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物N2膽堿受體拮抗劑分類(1)外周肌松藥:a.去極化型:氯琥珀膽堿b.非去極化型:右旋氯筒箭毒堿

c.去極化和非去極化雙重作用：溴己氨膽堿

(2)中樞肌松藥:氯唑沙宗第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物去極化型肌松藥與N2膽堿受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，由于多數(shù)去極化型肌松藥不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞，其作用類似過量的乙酰膽堿長時(shí)間作用于受體，因此本類藥物過量時(shí)，不能用抗膽堿酯酶解救，此缺點(diǎn)妨礙了去極化型肌松藥在臨床上的應(yīng)用。非去極化型肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2膽堿受體結(jié)合，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2膽堿受體的結(jié)合，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。當(dāng)給予抗膽堿酯酶藥后，隨著終板膜處乙酰膽堿水平增高，可以使神經(jīng)肌肉阻斷作用逆轉(zhuǎn)，使用過程中容易控制，比較安全，臨床用肌松藥多為此類。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氯琥珀膽堿(SuxamethoniumChloride)去極化型肌松藥起效快，易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間2min，易于控制。適用于氣管插管術(shù)，緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物泮庫溴銨:

(PancuroniumBromide)1,1`-[3α,17β-雙-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):白色或近白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭,味苦，有引濕性易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，幾乎不溶于乙醚水溶液呈右旋體2~8℃密閉保存第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:為第一個(gè)甾類長效非去極化型肌松藥作用強(qiáng)，起效快，持續(xù)時(shí)間長為雄甾烷衍生物，無雄激素樣作用大手術(shù)輔助藥的首選藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§一.擬腎上腺素藥

AdrenergicDrugs全部交感神經(jīng)的節(jié)后纖維都屬于去甲腎上腺素能神經(jīng)，簡稱為“腎上腺素能神經(jīng)”。腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物：

擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺早期腎上腺的研究：1895年，證明腎上腺提取物有升壓的作用1899年，將活性成分命名為腎上腺素1946年，證實(shí)交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)為去甲腎上腺素腎上腺左右各一，位于腎的上方，左腎上腺呈半月形，右腎上腺為三角形。兩側(cè)共重10-15克

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物α-受體的亞型α1-受體:

收縮平滑肌增強(qiáng)心肌收縮力增加自主活動(dòng)。α2-受體:

抑制心血管活動(dòng)抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和胰島素的釋放減少去甲腎上腺素的更新使血小板聚集，也收縮平滑肌。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物β-受體的亞型β1-受體:

增強(qiáng)心肌收縮力擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和松弛腸肌。

β2-受體:

擴(kuò)張血管和支氣管并使子宮肌松弛第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素受體激動(dòng)劑的用途

激動(dòng)劑藥物

用途興奮α1-受體升高血壓和抗休克興奮中樞α-受體

降血壓興奮β1-受體

強(qiáng)心和抗休克興奮β2-受體平喘和改善微循環(huán),及防止早產(chǎn)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥：與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體產(chǎn)生腎上腺素樣的作用。這類藥物的作用與興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮效應(yīng)相似，故又稱為擬交感神經(jīng)藥。因其結(jié)構(gòu)中含胺，內(nèi)源性的活性成分又具有兒茶酚（1,2苯二酚）的結(jié)構(gòu)稱為兒茶酚胺或擬交感胺第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素受體的分類40年代，根據(jù)它們對(duì)不同擬交感胺類（去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素工具藥）的敏感性不同分為：α-受體和β-受體α-受體

去甲腎上腺素＞腎上腺素＞異丙腎上腺素β-受體

異丙腎上腺素＞腎上腺素＞去甲腎上腺素第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥物的分類按其是否與α-受體或β-受體發(fā)生作用，分成三類:1.直接作用藥物:直接與受體結(jié)合2.間接作用藥物:不與受體結(jié)合，能促進(jìn)遞質(zhì)

釋放，增加受體周圍的遞質(zhì)濃度3.混合作用藥物:兼有直接和間接作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素(Adrenaline)化學(xué)名：（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚又名：副腎堿(Epinephrine)

R（－）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，活性比右旋體>12倍，消旋體活性為左旋體的1/2。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):1、白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水中極微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和揮發(fā)油中不溶。2、酸堿性:*在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶*在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶*在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定*飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、還原性易氧化②水溶液露置空氣及日光中更易氧化變色可加入抗氧化劑,避光密閉保存①鄰二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬勻能加速其氧化變質(zhì)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物多聚體腎上腺素紅第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、消旋化:①R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，活性比右旋體>12倍，消旋體活性為左旋體的1/2。②左旋Adrenaline水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化而使活性降低③消旋化速度與pH有關(guān)，pH4以下，速度加快故：注射劑應(yīng)注意控制pH第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝:*不可口服:被胃酸分解。注射劑：鹽酸腎上腺素和酒石酸腎上腺素*兒茶酚胺:被COMT

甲基化*仲胺:被MAO氧化→醛→醇(AR還原)

酸(AD氧化)↓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:同時(shí)興奮α-受體和β-受體用于過敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的急救,制止鼻粘膜和牙齦出血。與局麻藥合用，可減少其毒副作用，減少手術(shù)部位的出血。制劑：注射劑（鹽酸或酒石酸腎上腺素注）因：易被消化液分解，不宜口服第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)改造改造的目標(biāo)藥理作用均以激動(dòng)α-受體為主血管收縮，血壓升高臨床主要用于治療休克和低血壓或?qū)ｉT作用于β受體βα第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1、腎上腺素受體激動(dòng)劑絕大多數(shù)都具有β-苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，氨基N上大多帶有一個(gè)烷基。2、氨基上的取代基決定受體選擇性無取代基如去甲腎上腺素主要為α受體效應(yīng)，對(duì)β受體作用微弱。當(dāng)取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，則增強(qiáng)，如腎上腺素為N-甲基取代，兼作用于α和β受體，當(dāng)取代基增大為異丙基，如異丙腎上腺素主要為β受體效應(yīng)，α受體效應(yīng)極微。使β受體效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、α碳原子上可以帶有甲基大多數(shù)腎上腺素受體激動(dòng)劑α碳原子上沒有取代基，少數(shù)藥物帶有1個(gè)甲基，亦稱為苯異丙胺類，如麻黃堿。該甲基的存在，使單胺氧化酶對(duì)藥物代謝脫氨的空間位阻增大，所以體內(nèi)作用時(shí)間延長。但α碳原子上甲基亦使活性降低，中樞興奮毒性增大，若甲基換以更大取代基，則活性更弱，毒性更大第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、苯環(huán)上酚羥基影響藥物性質(zhì)和作用苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，尤其以3`,4`-二羥基化合物的活性最強(qiáng)。當(dāng)苯環(huán)上3`,4`位帶有2個(gè)酚羥基時(shí)稱為兒茶酚胺類，此類化合物極易受到兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝而失活，所以不能口服。當(dāng)苯環(huán)上無酚羥基時(shí)，作用減弱，但可以口服，且作用時(shí)間大大延長，還使化合物極性大為降低，易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有一定的中樞興奮作用。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物相似的擬腎上腺素藥物:去甲腎上腺素(Norepinephrine)去氧腎上腺素甲氧明(Methoxamine)間羥胺天然的腎上腺素受體激動(dòng)劑的β-碳為R構(gòu)型，合成藥物的活性構(gòu)型也應(yīng)是R（－）構(gòu)型第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物去甲腎上腺素

(Norepinephrine)*交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的主要化學(xué)遞質(zhì)。*

興奮α-受體*用于治療休克和低血壓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物異丙腎上腺素(Isoprenaline)*興奮β-受體*抗休克、強(qiáng)心、平喘第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸麻黃堿:

(EphedrineHydrochloride)存在于草麻黃和木賊麻黃等中的生物堿化學(xué)名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽12第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻黃

【來源】麻黃科植物草麻黃、木賊麻黃、及中麻黃、的草質(zhì)莖。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物木賊麻黃第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物【成分】主含生物堿：麻黃堿(左旋)、偽麻黃堿(右旋)。含量：木賊麻黃＞草麻黃＞中麻黃。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物【功效】辛、微苦，溫。歸肺、膀胱經(jīng)。發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫生品發(fā)汗解表和利水消腫力強(qiáng)，多用于風(fēng)寒表實(shí)證，胸悶喘咳，風(fēng)水浮腫，風(fēng)濕痹痛，陰疽，痰核。蜜麻黃性溫偏潤，辛散發(fā)汗作用緩和，增強(qiáng)了潤肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力勝。多用于表癥已解，氣喘咳嗽。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物物理性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。熔點(diǎn)217-220°C

。易溶于水（1：4），溶于乙醇（1：17），不溶于乙醚和氯仿中。旋光度為-33—-35.5°。光、空氣、熱等不易破壞。有兩個(gè)手性中心，四個(gè)異構(gòu)體。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物化學(xué)性質(zhì)：1、本品水溶液與硫酸銅試液及氫氧化鈉試液作用生成麻黃堿與銅鹽的絡(luò)合物，顯藍(lán)紫色，可溶于乙醚。2、麻黃堿在甲醇中與二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇銅離子則生成麻黃堿荒酸銅呈黃色，加堿后變成黑棕色。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、本品被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使紅色石蕊試紙變藍(lán)，此為α-羥基和β-氨基化合物的一般反應(yīng)。4、麻黃堿屬芳烴胺類，氮原子在側(cè)鏈上，與一般生物堿性質(zhì)不完全相同，如本品與碘化汞鉀等多種生物堿沉淀劑不產(chǎn)生沉淀。5、麻黃堿在堿性條件下，遇過氧化氫顯紅色，可用于比色測定。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn):(與腎上腺素對(duì)比)苯環(huán)上不帶有酚羥基:不受COMT的影響，作用時(shí)間延長；化合物極性降低，易進(jìn)入中樞，產(chǎn)生興奮作用（特殊管制的藥物）。α-碳上帶有一個(gè)甲基:不易受MAO的氧化，作用時(shí)間延長，但中樞毒性增加。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:4個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的是(-)Ephedrine.

興奮α-受體和β-受體,呈現(xiàn)出松弛平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用。

臨床主要用于支氣管哮喘和鼻塞等的治療中樞興奮性較大中樞副作用較大。用量過大或長期使用會(huì)產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻黃素的特殊管理第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸偽麻黃堿:

(PseudophedrineHydrochloride)

(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽(+)Pseodoepherine(1S,2S)沒有直接作用，只有間接作用，中樞副作用較小，一些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物案例分析3苯丙醇胺（PPA鹽酸去甲麻黃堿）是一種具有血管收縮作用的藥物，在復(fù)方感冒藥中用于減輕鼻塞，有的國家還批準(zhǔn)其作為食欲控制劑用于減肥。美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究結(jié)果顯示：服用苯丙醇胺的患者出血性中風(fēng)的危險(xiǎn)性增加。此結(jié)果得到美國FDA的認(rèn)可。我國國家食品藥品鑒定管理局2000年11月16日發(fā)出通知，因由不安全因素，請(qǐng)患者立即停止服用所有含有PPA的藥品制劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物問題：1、苯丙醇胺引起不良反應(yīng)的原因是什么？2、苯丙醇胺屬于哪類藥物？可以用什么藥物取代它用于復(fù)方感冒藥中，減輕鼻粘膜充血、緩解鼻塞？第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻黃堿與冰毒冰毒即去氧麻黃堿，又稱甲基苯丙胺，甲基安非他明（二亞甲基雙氧安非他明及其類似物統(tǒng)稱搖頭丸），為丙胺類中樞興奮藥。因其原料外觀為純白結(jié)晶體，晶瑩剔透如“冰”，并且毒性劇烈，人們便稱之為“病毒”。病毒最早由日本人發(fā)明，二次大戰(zhàn)時(shí)日本士兵服用病毒以提高戰(zhàn)斗力。20世紀(jì)50年代在我國叫“抗疲勞素片”，該藥小劑量時(shí)有短暫的興奮抗疲勞作用，故其丸劑又有“大力丸”之稱。病毒的化學(xué)結(jié)構(gòu)只比麻黃堿少一個(gè)羥基，麻黃堿是合成病毒的原料。麻黃堿為二類精神藥品，同時(shí)又是多種麻醉藥品的合成中間體，因此對(duì)生產(chǎn)和處方量均有特殊管理要求。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物甲氧明(Methoxamine)興奮α1-受體，用于低血壓和抗休克第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物多巴胺(dopamine)為去甲腎上腺素和腎上腺素的生物前體興奮α-受體和β-受體,尤其是對(duì)心臟的β1-受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)用于治療慢性心功能不全和各種類型休克第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物生物前體(Bioprecursorpordrug)相對(duì)于載體聯(lián)結(jié)前藥而言，沒有載體聯(lián)結(jié)，在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的藥物稱為生物前體藥物，簡稱生物前體。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物克侖特羅(Clenbuterol)*興奮β2-受體*用于治療支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、支氣管痙攣第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物案例分析4-“瘦肉精”你認(rèn)識(shí)瘦肉精嗎，請(qǐng)簡單介紹瘦肉精的藥理作用及原來的醫(yī)學(xué)用途介紹瘦肉精濫用的危害？第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物沙丁胺醇(Salbutamol)1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇阿布叔醇(Albuterol)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:選擇性興奮β2-受體，擴(kuò)張支氣管作用明顯，作用持久；對(duì)心臟的β1-受體激動(dòng)作用較弱。臨床主要用于治療支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣等。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物取代基的作用:對(duì)α、β受體的選擇性很重要

主要作用于α受體作用于α受體β受體作用于β受體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氮上取代基對(duì)受體選擇性產(chǎn)生影響的原因:在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親酯性的口袋，可容納較大的烷基，而在α受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋。取代基的增大有助于和β受體的疏水鍵合，并可使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺:Histamine化學(xué)命名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑體內(nèi)活性物質(zhì)互變異構(gòu)體:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Histamine的存在和釋放:在生物體內(nèi)，組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)

在細(xì)胞之間傳遞信息,參與一系列復(fù)雜的生理過程通常組胺與肝素-蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及一些化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時(shí)肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變,使組胺釋放到細(xì)胞間液體中，作用不同的H受體亞型，產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)組胺的釋放依賴于Ca2+和GTP的存在第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺受體作用的效應(yīng)*作用于H1受體—腸道、子宮、支氣管平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難

毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生*作用于H2受體—胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍的形成有關(guān)

*作用于H3受體—H3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和一些外周組織中發(fā)現(xiàn)，但機(jī)制不明確第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為:組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥受體拮抗劑直接

組胺H1受體拮抗劑組胺H2受體拮抗劑間接第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺H1受體拮抗劑經(jīng)典的H1受體拮抗劑即第一代H1受體拮抗劑由于脂溶性較高，易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用而且對(duì)H1受體拮抗作用選擇性不強(qiáng)，出現(xiàn)抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)靜、局部麻醉等副作用。80年代以前上市非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥(第二代H1受體拮抗劑)1981年以后上市第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六類親脂性芳環(huán)部分乙二胺類、哌嗪類氨基醚類丙胺類、哌啶類、三環(huán)類第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物H1受體拮抗劑代表藥物:1.乙二胺類：曲吡那敏2.哌嗪類：鹽酸西替利嗪3.氨基醚類：苯海拉明4.丙胺類:

馬來酸氯苯那敏

5.哌啶類:阿司咪唑6.三環(huán)類:鹽酸賽庚啶第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物馬來酸氯苯那敏:

(ChlorphenamineMaleate)化學(xué)名：N,N-二甲基–γ-(4-氯苯基)–2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽又名：撲爾敏第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。有升華性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液pH為4.0~5.0。

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2.鑒別反應(yīng):ChlorphenamineMaleate與枸櫞酸醋酐試液→水浴加熱→顯紅紫色此為叔胺類反應(yīng):脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng)ChlorphenamineMaleate與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng)→紅色消失高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng),高錳酸鉀的紅色褪色,馬來酸生產(chǎn)二羥基丁二酸第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物馬來酸氯苯那敏的光學(xué)異構(gòu)體:含一個(gè)手性碳,一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體S-(+)活性為消旋體的2倍，急性毒性較小R構(gòu)型為消旋的1/90撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleate

(藥用外消旋體)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:ChlorphenamineMaleate是一種較強(qiáng)的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小兒。臨床用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜過敏等多種過敏性疾病。副作用：嗜睡、口渴、多尿。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸西替利嗪:

(CetirizineHydrochloride)2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用及臨床用途:Cetirizine選擇性作用于H1受體，作用強(qiáng)而持久，對(duì)M膽堿受體和5-HT受體的作用極小。Cetirizine易離子化，不易通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。臨床用作抗過敏藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸賽庚啶CyproheptadineHydrochloride其水溶液顯酸性。

本品中含1.5分子結(jié)晶水，在溶解過程中溶液有乳化現(xiàn)象。本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與硫酸甲醛試液作用，顯灰綠色。本品臨床用于蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、其他過敏性瘙癢性皮膚病。本品結(jié)構(gòu)中含有不飽和雙鍵，對(duì)光敏感，應(yīng)遮光，密封保存。本品的飽和水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。

···HCl·第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride氨基醚類抗組胺藥適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥:難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞丙胺類（阿伐斯?。┖瓦哙侯悾ㄎ魈胬海┦峭ㄟ^引入親水性基團(tuán)。氨基醚類（氯馬斯?。┖腿h(huán)類（氯雷他定）是對(duì)外周H1受體選擇性較高。非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類（咪唑斯?。沁x擇性外周H1受體拮抗劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物§第四節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物案例分析5在發(fā)現(xiàn)麻醉藥以前，外科手術(shù)治療最大的障礙是難忍的疼痛。雖然人們積累了許多經(jīng)驗(yàn)，如李時(shí)珍在《本草綱目》中介紹了曼陀羅花的麻醉作用，甚至有飲酒，放血等使患者喪失神志，或棒擊患者頭部造成昏迷等“麻醉”方法，但這些方法都不令人滿意。由于手術(shù)患者十分痛苦，休克極多，迫使手術(shù)向快速方向發(fā)展，如俄國外科醫(yī)生皮羅果夫可三分鐘鋸斷大腿，半分鐘切去乳房，患者的痛苦可想而知。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物問題：1、你知道“刮骨療傷”的故事嗎？2、曼陀羅花起麻醉作用的主要成分是什么？3、麻醉藥的發(fā)現(xiàn)具有什么重要意義？第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻醉藥的作用:某些神經(jīng)（中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)必需要有選擇性的、可逆性的抑制使意識(shí)、感覺和反射消失適用于外科手術(shù)

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻醉藥的分類:全身麻醉藥(作用于中樞神經(jīng))吸入性全身麻醉藥（氣體或易揮發(fā)性液體）靜脈麻醉藥（巴比妥和非巴比妥類）局部麻醉藥

(作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥:局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局麻藥的作用機(jī)制:局麻藥降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，但不影響靜息電位目前大多數(shù)研究者傾向于認(rèn)為局麻藥是通過與鈉離子通道的某個(gè)(些)位點(diǎn)結(jié)合而阻斷鈉離子傳導(dǎo)來發(fā)揮作用的。但這個(gè)(些)結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及為何所有的局麻藥都作用于共同的位點(diǎn)，有待更深入的研究。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥分類:

1.酯類:鹽酸普魯卡因、丁卡因、布他卡因2.酰胺類:鹽酸利多卡因、吡咯卡因3.其他:*氨基酮類:鹽酸達(dá)克羅寧*氨基醚類*氨基甲酸酯類*脒類:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物酯類局麻藥:共同的結(jié)構(gòu):構(gòu)成酯的兩個(gè)部分

芳香酸

胺基醇第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸普魯卡因:

(ProcaineHydrochloride)化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽鹽酸奴佛卡因第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物普魯卡因的發(fā)現(xiàn):Procaine的發(fā)現(xiàn)及酯類局麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個(gè)經(jīng)典例證。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1532年,人們就知道南美洲的古柯樹葉可止痛。1860年，Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，叫古柯堿，命名為可卡因(Cocaine)。1884年，Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物可卡因的缺點(diǎn):成癮性(三大毒品之一)致變態(tài)反應(yīng)性、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定等價(jià)格高昂，來源有限第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化:結(jié)構(gòu)簡化，尋找更好的藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物苯甲酸酯類化合物的研究:·1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用?！け阶艨ㄒ虻陌l(fā)現(xiàn)啟示人們苯佐卡因和可卡因在結(jié)構(gòu)上有某些聯(lián)系。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物之后又發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局麻作用但溶解度較小，不能注射制成鹽酸鹽則酸性太強(qiáng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物為了克服化合物溶解度小的缺點(diǎn)，結(jié)合考慮可卡因分子中的醇胺結(jié)構(gòu)，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，終于在1904年開發(fā)出了普魯卡因。氨代烷基側(cè)鏈的重要性:可卡因分子中復(fù)雜的愛康寧結(jié)構(gòu)相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈至此，結(jié)構(gòu)相當(dāng)簡單的局麻藥基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì):·性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物化學(xué)特性：1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺芳伯胺酯叔胺第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1、芳伯氨基本品在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光線敏感，宜避光保存。①Procaine的芳伯氨基易被氧化變色pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。注射劑制備中要控制pH及溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物②重氮偶合反應(yīng):與亞硝酸鈉/稀鹽酸生成重氮鹽,再在OH-

條件下與β-萘酚偶合,生成紅色偶氮染料.第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2、酯基

①Procaine結(jié)構(gòu)中的酯基，在酸堿和體內(nèi)的酯酶均能促其水解。穩(wěn)定PH3~3.5,pH<2.5或pH>4，水解加快；溫度升高，水解加快。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物②ProcaineHydrochloride的水溶液加NaOH溶液，析出油狀的Procaine，放置后形成結(jié)晶若不放置繼續(xù)加熱則水解:第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、叔胺生物堿沉淀反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、鑒別反應(yīng):芳伯氨基:

①

氧化變色②

重氮偶合反應(yīng)叔胺:生物堿沉淀反應(yīng)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物代謝:

酯水解→對(duì)氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇排泄、脫氨

脫羥

氧化↓

排泄排泄、結(jié)合物排泄↓↓第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床用途:廣泛使用的局麻藥具有良好的局麻作用，毒性低，無成癮性用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法不用于粘膜麻醉(表面麻醉).第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Procaine的結(jié)構(gòu)改造:Procaine易水解失效，儲(chǔ)存不易，作用持續(xù)時(shí)間短。為了克服易水解的缺點(diǎn)，提高酯基的穩(wěn)定性,以Procaine為先導(dǎo)物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。主要對(duì)其苯環(huán)、酯鍵和側(cè)鏈進(jìn)行改造第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物苯環(huán)改造:電性效應(yīng)→酯鍵水解減慢

丁卡因氯普魯卡因羥普魯卡因氨布卡因美布卡因側(cè)鏈改造:立體位阻→使酯鍵不易水解海克卡因美普卡因?qū)⒁掖及穫?cè)鏈延長→不影響活性

布他卡因匹多卡因酯鍵改造:O→S

硫卡因第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物丁卡因(Tetracaine)**作用強(qiáng)，廣泛使用的局麻藥*浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉、粘膜麻醉(五