第四十章 抗結(jié)核藥物課件

第四十章抗結(jié)核藥物Antituberculosisdrug(TB)

第四十章抗結(jié)核藥物全世界1/3人口感染結(jié)核每年1000萬人發(fā)病死亡200萬人致死率最高的傳染性疾病第四十章抗結(jié)核藥物一概述TB病肺內(nèi)TB肺外TBⅠ原發(fā)型Ⅱ血型播散型（急性粟粒型）Ⅲ浸潤型Ⅳ慢性纖維空洞型腸TB，皮膚TB淋巴TB，腎TB，骨TB結(jié)腦，結(jié)胸Ⅴ胸膜炎第四十章抗結(jié)核藥物【三結(jié)合綜合治療】1休息2營養(yǎng)3抗癆藥一線：異煙肼、利福平、Sm乙胺丁醇、吡嗪酰胺、二線：對氨水楊酸、卷曲M、卡那M、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、阿米卡星第四十章抗結(jié)核藥物一、一線抗結(jié)核病藥異煙肼利福平乙胺丁醇鏈霉素吡嗪酰胺第四十章抗結(jié)核藥物異煙肼（isoniazid—INH）雷米封（rimifonum）特點(diǎn)1.抗菌力強(qiáng)（繁殖期殺菌，靜止期抑菌）2.穿透力強(qiáng)：細(xì)胞內(nèi)，外TB均有效3.可口服，價廉，毒性小4.單用易產(chǎn)生耐藥性，5.合用：↑療效、延緩耐藥性產(chǎn)生第四十章抗結(jié)核藥物選擇性作用于結(jié)核桿菌，抑制分枝菌酸合成。分枝菌酸為分枝桿菌細(xì)胞壁主要成分，只存在于分子桿菌中，因此異煙肼對結(jié)核桿菌具有高度選擇性，而對其他細(xì)菌無效?！究咕饔眉皺C(jī)制】第四十章抗結(jié)核藥物【用途】各種TB病——

首選藥單用——早期輕癥、預(yù)防與其他一線藥合用第四十章抗結(jié)核藥物【不良反應(yīng)】1.神經(jīng)系統(tǒng)：周圍神經(jīng)炎:手腳麻木、肌肉震顫、步態(tài)不穩(wěn)大劑量：頭痛、頭暈、中毒性腦病、精神病2.肝臟毒性：定期查肝功3.其他：皮疹、發(fā)熱等與維生素B6相似，使體內(nèi)VitB6排泄增加-體內(nèi)不足，GABA減少-----補(bǔ)充VitB6第四十章抗結(jié)核藥物利福平（rifampicin—RFP）【抗菌作用】廣譜1.結(jié)核桿菌：低濃度抑菌；高濃度殺菌2.麻風(fēng)桿菌：有效3.多數(shù)G+

菌，少數(shù)G-

菌第四十章抗結(jié)核藥物【抗菌機(jī)制】特異性與細(xì)菌依賴DNA的RNA聚合酶的β亞單位結(jié)合→（-）該酶的活性→（-）細(xì)菌RNA合成的起始階段→殺菌第四十章抗結(jié)核藥物【用途】1.各種結(jié)核：與其他藥合用2.麻風(fēng)病，G+菌耐藥金葡菌感染，3.G-菌、某些病毒4.沙眼衣原體感染第四十章抗結(jié)核藥物【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)2.肝臟毒性：定期復(fù)查肝功3.變態(tài)反應(yīng):皮疹、藥疹第四十章抗結(jié)核藥物乙胺丁醇—ethambutol

特點(diǎn)：1.對細(xì)胞內(nèi)、外TB桿菌有較強(qiáng)殺滅作用3.安全，耐藥慢，已取代PAS用于一線4.腎毒性，球后視神經(jīng)炎2.各種結(jié)核：與異/利藥合用第四十章抗結(jié)核藥物獎項：生物醫(yī)學(xué)獎

獲獎時間：1952年

獲獎理由：

發(fā)現(xiàn)了SM--第一個有效治療肺TB的抗生素

鏈霉素——streptomycinum瓦克斯曼(SelmanAbrahamWaksman)1888～1973第四十章抗結(jié)核藥物特點(diǎn)2.穿透力差、耳毒性1.體內(nèi)抑菌3.易產(chǎn)生耐藥4.僅聯(lián)合用藥第四十章抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺pyrazinamide—PZA特點(diǎn)1.分布廣，［C內(nèi)、腦脊液］高2.聯(lián)合用藥常用（低劑量、短療程）3.肝損害、誘發(fā)痛風(fēng)第四十章抗結(jié)核藥物對氨基水楊酸鈉（PAS）乙硫異煙胺卷曲霉素環(huán)絲氨酸二、第二線抗結(jié)核藥第四十章抗結(jié)核藥物四、抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則***1.早期用藥：藥物易滲入病灶內(nèi)

結(jié)核桿菌生長旺盛，對藥物敏感

病人抵抗力強(qiáng)，局部病灶血運(yùn)豐富，藥物濃度高，促進(jìn)炎癥吸收第四十章抗結(jié)核藥物2.聯(lián)合用藥：基礎(chǔ)藥—異煙肼

合用—至少應(yīng)用兩種以上藥物第四十章抗結(jié)核藥物3.適量：用藥劑量要適當(dāng)藥量不足—療效↓易產(chǎn)生耐藥性藥量過大—嚴(yán)重不良反應(yīng)↑第四十章抗結(jié)核藥物4.全程規(guī)律用藥：必須做到有規(guī)律長期服用隨意改變劑量

、、改變藥物品種

、、過早停藥→易產(chǎn)生耐藥性、復(fù)發(fā)、治療失敗第四十章抗結(jié)核藥物5.適宜的療程短程療法：6～9M

單純結(jié)核的初期：

利福平+異煙肼+比嗪酰胺→最佳聯(lián)合

嚴(yán)重結(jié)核：三聯(lián)、四聯(lián)用藥利福平+異煙肼+Sｍ（乙胺丁醇、

吡嗪酰胺

方案：2HRZS（E）/4HR第四十章抗結(jié)核藥物長程療法或間歇療法

傳統(tǒng)方案：Sm+INH+PAS→6～9m

鞏固治療→1～1.5y間歇療法：

強(qiáng)化治療：每日用藥

鞏固治療：間歇給藥第四十章抗結(jié)核藥物三、新一代抗結(jié)核藥利福定利福噴汀司帕沙星第四十章抗結(jié)核藥物利福噴汀rifapentine特點(diǎn)：1.抗菌譜，用途2.抗菌強(qiáng)度：3.利福噴?。骸Ｆ?倍RFP1—2次/W4.療效、不良反應(yīng)有待評價第四十章抗結(jié)核藥物第四十一章抗菌藥的合理應(yīng)用

Arationalmanagementoftheantibacterialdrugs

第四十章抗結(jié)核藥物第一節(jié)臨床應(yīng)用抗菌藥的基本原則一、盡早明確病原學(xué)診斷；通過癥狀、體征、常規(guī)檢查、病原學(xué)檢查確定細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、結(jié)核桿菌等確定感染部位:腦、泌尿道等第四十章抗結(jié)核藥物二、根據(jù)抗菌活性、耐藥性、藥動學(xué)特征與不良反應(yīng)合理選用；根據(jù)感染部位：腦、脊髓、前列腺等三、根據(jù)患者生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥；新生兒、老年人、孕婦、哺乳期婦女第四十章抗結(jié)核藥物病毒感染禁用；發(fā)熱病因不明慎用；局部用藥盡量避免使用；預(yù)防與聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)明確指征有選擇應(yīng)用四、掌握控制抗菌藥應(yīng)用的情況第四十章抗結(jié)核藥物第二節(jié)抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥在內(nèi)科領(lǐng)域中的預(yù)防應(yīng)用風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的預(yù)防流行性腦脊髓炎結(jié)核病新生兒眼炎泌尿道感染瘧疾的預(yù)防第四十章抗結(jié)核藥物感染性心內(nèi)膜炎口咽、頜面、胸部手術(shù)心血管手術(shù)全關(guān)節(jié)置換術(shù)、開放性骨折胃十二指腸手術(shù)結(jié)腸腹部穿刺傷戰(zhàn)傷、燒傷抗菌藥在外科領(lǐng)域中的預(yù)防應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物第三節(jié)抗菌藥的治療性應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥物的選擇致病微生物首選藥物耐甲氧西林金葡菌萬古霉素生膿鏈球菌青霉素G腦膜炎雙球菌青霉素G、SD破傷風(fēng)芽孢桿菌青霉素G擬桿菌甲硝唑傷寒沙門菌氟喹諾酮類、頭孢三嗪、氯霉素、SMZ+TMP第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥物的選擇致病微生物首選藥物志賀氏菌氟喹諾酮類軍團(tuán)菌屬紅霉素類綠膿桿菌頭孢哌酮霍亂弧菌四環(huán)素類鼠疫耶爾森菌鏈霉素±四環(huán)素類肺炎支原體阿齊霉素，紅霉素梅毒螺旋體青霉素G第四十章抗結(jié)核藥物第三節(jié)抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類：Ⅰ類為繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類等；Ⅱ類為靜止期殺菌，如氨基甙類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用；Ⅲ類為速效抑菌，如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類;Ⅳ類為慢效抑菌劑，如磺胺類等。聯(lián)合用藥可獲得四種效果協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、無關(guān)或相加（Ⅰ+Ⅳ）。第四十章抗結(jié)核藥物一、聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制

作用于相同機(jī)制的不同環(huán)節(jié)改變細(xì)菌壁或細(xì)胞膜通透性抑制抗菌藥的滅活酶抑制不同的耐藥群（抗結(jié)核藥）第四十章抗結(jié)核藥物二、聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥

1.病因未明的嚴(yán)重感染2.單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重或混合感染，如腸穿孔后腹膜炎、感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥；3.長期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者，如結(jié)核、慢性尿路感染等；4.用以減少藥物毒性反應(yīng)，如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌，前者用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)；臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。第四十章抗結(jié)核藥物肝腎功能不全患者中的應(yīng)用（1）腎功能減退腎功能減退時，避免使用主要經(jīng)腎排泄且對腎有毒的藥物，如兩性霉素B、萬古霉素及氨基苷類等。（2）肝功能減退避免或慎用氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素類等。（3）新生兒禁用氯霉素、呋喃類和磺胺類藥物，以免造成灰嬰綜合征、溶血、核黃疸；兒童應(yīng)避免使用對生長發(fā)育有影響的四環(huán)素、氟奎諾酮類；孕婦應(yīng)禁用四環(huán)素類、氯霉素、依托紅霉素、氨基糖苷類、氟奎諾酮類、磺胺類第四十章抗結(jié)核藥物第四十五章抗惡性腫瘤藥

Anti-cancerdrugs第四十章抗結(jié)核藥物惡性腫瘤常稱癌癥，是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用.腫瘤化療二大障礙：毒性反應(yīng)，耐藥性第四十章抗結(jié)核藥物第一節(jié)抗惡性腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十章抗結(jié)核藥物一、抗腫瘤藥物的分類

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第四十章抗結(jié)核藥物二、抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和耐藥機(jī)制細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制第四十章抗結(jié)核藥物第四十章抗結(jié)核藥物Cellcyclenonspecificagents,CCNSA：細(xì)胞周期非特異性藥物

能殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞的藥物。Cellscyclespecificagents,CCSA（細(xì)胞周期特異性藥物)僅對增殖周期中的某一期有較強(qiáng)作用的藥物，對G0期不敏感。第四十章抗結(jié)核藥物1CCNSA

(1)烷化劑(氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派等)

(2)抗生素(絲裂霉素、放射菌素D、博來霉素)(3)鉑類配合物2.CCSA(1)作用于S期的藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巰基嘌呤、溶癌呤等.(2)作用于M期的藥物:長春新堿、長春堿、秋水仙堿第四十章抗結(jié)核藥物二、非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制三、耐藥性產(chǎn)生第四十章抗結(jié)核藥物CellmembraneDrugactivationDruginactivationGSTABCtransporterDrugtargetDrugInfluxDrugEffluxCellularstressSurvivalsignalsCellcyclearrestDNArepairApoptosisMGMTp21,p27,MDM2TP53,c-MYCTopⅡ第四十章抗結(jié)核藥物近期毒性共有毒性1.骨髓抑制：是最常見的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中無明顯抑制作用的有長春新堿、博萊霉素。2.消化道反應(yīng)：惡心、厭食等3.脫發(fā)四、毒性反應(yīng)第四十章抗結(jié)核藥物特有毒性心臟毒性：多柔比星-心肌退行性變呼吸系統(tǒng)：博來霉素-肺間質(zhì)纖維化肝臟毒性：L-門冬酰胺酶腎和膀胱：環(huán)磷酰胺-出血性膀胱炎，膀胱癌神經(jīng)毒性：長春新堿-外周神經(jīng)炎過敏反應(yīng)：多肽類化合物、蛋白質(zhì)類組織壞死和血栓性靜脈炎：絲裂霉素第四十章抗結(jié)核藥物第二節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第四十章抗結(jié)核藥物核苷酸脫氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）蛋白質(zhì)酶微管柔紅霉素、依托泊苷抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制DNA合成放線菌素D嵌入DNA抑制RNA合成長春堿類抑制微管聚合6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L-門冬酰胺酶使門冬酰胺脫氨抑制蛋白質(zhì)合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博來霉素?fù)p傷DNA，阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)結(jié)嘌呤合成嘧啶合成第