兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則

3 4 4 5 6 6（一）準(zhǔn)確把握目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件 6（二）合理安排研究時(shí)機(jī)與過程 7 9 34制劑臨床應(yīng)用的因素之一，不良口感可能對(duì)患者的服藥依從5性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致理想治療效果難以達(dá)到或6導(dǎo)致體內(nèi)藥物暴露量不穩(wěn)定，從而帶來安全性隱患。因此，9徑給藥的制劑均應(yīng)考慮其口感問題，特別是那些10性疾病長期治療的藥品。但是，兒童因其12的不良用藥行為風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高，因此，相比于成人用藥，13兒童用藥口感評(píng)價(jià)具有更強(qiáng)的臨床意義與18進(jìn)一步明確相關(guān)研究要求，制定本指導(dǎo)原則。19在本指導(dǎo)原則中，將“口感”界定為與制劑的劑型、質(zhì)21涉及易吞咽性和適口性兩個(gè)核心評(píng)價(jià)維度。本指導(dǎo)422兒童用藥泛指在我國研發(fā)的專用于兒童的藥品或可用于兒24應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，應(yīng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管27nisationofTechnical30本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不31具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的32則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。33二、口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的總體原則35兒童用藥口感設(shè)計(jì)的目的是在良好服藥體驗(yàn)與誤用風(fēng)險(xiǎn)36之間建立平衡。在努力減少兒童患者服藥期間的不舒適感受37的同時(shí)，還應(yīng)盡可能避免由于感受刺激過強(qiáng)而可能導(dǎo)38主覓藥行為所帶來的誤用風(fēng)險(xiǎn)。39目前，我國尚未就兒童用藥所涉及的口感偏好形成統(tǒng)一40標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)階段仍將兒童用藥的良好口感定位在具有中41（可以理解為沒有特殊味道或無味道）或具有普遍可接受的42味道，易于吞咽，并且與服藥相關(guān)的口腔殘留感受持續(xù)時(shí)間544對(duì)兒童具有明顯誘惑力的口感，例如提供像糖果一樣的46用藥口感設(shè)計(jì)的目標(biāo)。48現(xiàn)階段，針對(duì)兒童使用的新穎口感設(shè)計(jì)通常不被獨(dú)立認(rèn)49可為制劑創(chuàng)新性的體現(xiàn)。延續(xù)已被廣泛接受和認(rèn)可的良好口51如果已有用于相同目標(biāo)治療人群的口服制劑上市，且滿52足良好口感設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，新研發(fā)制劑可以采54用片劑具有相同大小、形狀、味道、質(zhì)地的55齡段人群不同適應(yīng)癥時(shí)，如果已上市兒童用片劑的59上進(jìn)行兒童服用時(shí)可接受性的評(píng)估，充分利用已有60進(jìn)行評(píng)價(jià)，盡可能避免僅以評(píng)估口感為目的開展兒663在兒童用藥研發(fā)中可能涉及的口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)不可逾64越臨床需求價(jià)值和制劑開發(fā)原則。為滿足所謂理想口感，而66或?qū)е卤匾呐R床研究流程無法推進(jìn)，是不67如，針對(duì)成人和兒童共患病開發(fā)的藥品，在69兒童臨床研究或拒絕開發(fā)兒童應(yīng)用，是無法被接受的。70反之，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)在兒童用藥開發(fā)中71的必要性，重視兒童用藥良好口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)過程中72及到的改變制劑的藥學(xué)性質(zhì)或臨床特征而需要額外開展的73藥學(xué)穩(wěn)定性研究、生物利用度研究或臨床安全性和有75三、口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的基本思路77目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件是制劑研發(fā)立項(xiàng)階79不同年齡段的兒童患者因其生理和心理發(fā)育程度不同，81在使用不同劑型的口服制劑時(shí)，口感耐受性能力的差82能較大。另外，臨床應(yīng)用條件也會(huì)影響對(duì)制劑口感的要求，783例如，對(duì)于疾病導(dǎo)致軀體狀態(tài)不佳，口服配合度差的患兒，84對(duì)制劑的易吞咽性要求可能更高，而對(duì)于長期慢86充分了解目標(biāo)治療人群的生理和心理發(fā)育特點(diǎn)和臨床應(yīng)用87條件，是進(jìn)行制劑口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的首要任務(wù)。88在開發(fā)相同目標(biāo)治療人群的新口服制劑時(shí)，已上市口服89制劑口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)研究資料及其上市后實(shí)際臨床應(yīng)用中90收集的口感評(píng)價(jià)信息，有助于提高對(duì)目標(biāo)治療人群92建議針對(duì)目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件進(jìn)行調(diào)研93持口感設(shè)計(jì)的合理性及后續(xù)口感評(píng)價(jià)研究計(jì)劃的制定。94（二）合95兒童用藥與成人用藥的口感評(píng)價(jià)思路并無本質(zhì)差異，均96遵循以下一般原則：以目標(biāo)治療人群為受試者開展97價(jià)研究（包括易吞咽性評(píng)價(jià)和適口性評(píng)價(jià)）結(jié)果98價(jià)內(nèi)容及依據(jù)，制劑矯掩味策略的合理性，及其99驗(yàn)結(jié)果、成人口感評(píng)價(jià)研究結(jié)果和動(dòng)物味覺實(shí)驗(yàn)結(jié)果101評(píng)價(jià)過程大致如下：首先，在藥物處方開發(fā)期間102輔料選擇時(shí)即考慮選擇合適的矯掩味103矯味劑的使用，制劑包衣，或者改變8104溶液中游離活性成分的含量等106可以考慮在非臨床研究中開展動(dòng)物偏好實(shí)驗(yàn)或短暫攝取味107覺測(cè)試等，初步達(dá)到避免制劑明顯不良口感的目的。然后，110療人群參與的常規(guī)臨床試驗(yàn)中收集依從性和覓藥行為數(shù)據(jù)114計(jì)與評(píng)價(jià)盡量在進(jìn)入療效確證性試驗(yàn)前完116保證確證性試驗(yàn)中兒童受試者可以使用到滿足良好口感設(shè)117計(jì)的最終制劑形式，利于口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)結(jié)果的驗(yàn)證。118開發(fā)可用于兒童的口服制劑時(shí)（同時(shí)具有兒童119應(yīng)癥應(yīng)在制劑藥學(xué)開發(fā)階段即考慮在滿足成人口感要求120的基礎(chǔ)上達(dá)到兒童口感的可接受性。在121究階段前，最好已經(jīng)獲得了支持初步評(píng)估122果或成人口嘗試驗(yàn)結(jié)果，兒童口嘗試驗(yàn)125兒童患者的可接受性。如果已上市成人9128針對(duì)兒童應(yīng)用進(jìn)行額外口感評(píng)價(jià)。130感適合于目標(biāo)治療兒童患者的證據(jù)131需針對(duì)兒童應(yīng)用進(jìn)行額外口感評(píng)價(jià)，否則134在《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試135行）》中針對(duì)不同劑型開發(fā)的口感特點(diǎn)及評(píng)價(jià)思路已有闡136述，并且基于已有文獻(xiàn)和技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)信息，在附137表中列舉了不同年齡段兒童對(duì)于部分給藥途徑和劑型的可138接受性調(diào)研結(jié)果，供申請(qǐng)人參考。在開發(fā)兒童用藥時(shí)，建139議首先基于《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則140（試行）》，根據(jù)目標(biāo)治療人群年齡特點(diǎn)選擇適宜的制劑141劑型，然后針對(duì)具體劑型考慮合理的口感評(píng)價(jià)思路。142兒童（尤其是低齡兒童）的吞咽功能不健全，在服用143片劑或膠囊劑等常規(guī)劑型時(shí)，可能存在吞咽困難，因此，144為滿足兒童（尤其是低齡兒童）使用而研發(fā)的制劑常常涉145及將吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散148價(jià)問題就變得較為突出。可見不同劑型制劑的口感特點(diǎn)有149別，相應(yīng)的口感評(píng)價(jià)思路也有差異。150對(duì)于吞咽前狀態(tài)為片劑或膠囊劑的制劑，其口感評(píng)價(jià)152需在吞咽前進(jìn)行咀嚼的制劑，需進(jìn)行易吞咽性評(píng)價(jià)和適口153性評(píng)價(jià)。對(duì)于吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后154狀態(tài)）為真溶液劑或混懸型溶液劑的制劑，其口感評(píng)價(jià)的155重點(diǎn)為適口性評(píng)價(jià)，易吞咽性可不作為評(píng)價(jià)內(nèi)容。156對(duì)于藥品說明書中明確表述為“允許直接吞咽”的分散157片、口崩片、咀嚼片，應(yīng)進(jìn)行易吞咽性的評(píng)價(jià)。劑型1易吞咽性適口性糖漿、溶液、滴劑、乳劑l吞咽性問題較少l存在適口性問題口崩片、口溶膜l吞咽性問題較少l存在適口性問題l可能有砂礫感片劑、膠囊（硬膠囊、軟膠囊）、微片（1-4mm）l存在吞咽性問題（微片主要為誤吸風(fēng)險(xiǎn)）l適口性問題較少l存在吞咽性問題l存在適口性問題1591：僅例舉目前臨床常見劑型，不覆蓋可能存在的所有劑型，也不作為評(píng)價(jià)兒童1612：表格中描述的口感特點(diǎn)僅圍繞本指導(dǎo)原則中“口感”界定范圍所涉及的易吞162咽性和適口性兩個(gè)核心評(píng)價(jià)維165宜的劑型和規(guī)格，以盡可能避免或減168碾碎、打開服用內(nèi)容物、分散或溶解在液169藥方式的情況，而面臨調(diào)制口服固體制劑的口感評(píng)價(jià)問題。170對(duì)于在臨床使用中涉及到分割、碾碎、分散或溶171體中的片劑，需額外進(jìn)行適口性評(píng)172及到打開服用內(nèi)容物的膠囊，可能173溶解在液體中，需額外進(jìn)行適口性評(píng)價(jià)。174在已有證據(jù)證明無法進(jìn)一步改進(jìn)或開發(fā)兒童適宜劑型179藥物安全性和有效性的影響，因此，除非臨床需求明確，否180則與食物、飲料或乳汁等混合的方式不183口感評(píng)價(jià)的具體研究方法應(yīng)由研發(fā)單位參考以上評(píng)價(jià)185列舉部分易吞咽性和適口性評(píng)價(jià)方法，作188對(duì)于兒童用藥，易吞咽性評(píng)價(jià)是吞咽前狀態(tài)為片189囊劑的制劑口感評(píng)價(jià)的重點(diǎn)內(nèi)容，咀嚼191制劑的易吞咽性通常與藥品屬性（如大小、192等）相關(guān)，也受到兒童主觀服藥意愿的影193確立滿足兒童易吞咽性的藥品屬性標(biāo)準(zhǔn)，194定的標(biāo)準(zhǔn)衡量和判斷制劑的易吞咽性，195性評(píng)估試驗(yàn)，同時(shí)，在試驗(yàn)中應(yīng)盡可能避197兒童易吞咽性評(píng)估試驗(yàn)應(yīng)以制劑的目標(biāo)治療人群為受199易吞咽性評(píng)估可以“完全吞咽”為指標(biāo)采用兩分法。首先，200根據(jù)目標(biāo)治療人群的疾病特征、服藥配合度、201件（如有無醫(yī)護(hù)人員或看護(hù)者輔助）等設(shè)置“完全吞203成吞咽所需的時(shí)間、有無窒息反射或嗆咳等進(jìn)行具體規(guī)定。205準(zhǔn)可能有差異，能否滿足目標(biāo)治療人群的實(shí)際治療目207能已發(fā)育完全的患兒且疾病本身不影響吞咽功能時(shí)，209上溫水送服成功作為“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其合理性212可接受的研究設(shè)計(jì)包括：在目標(biāo)治療人群參與的臨床試213驗(yàn)中增加易吞咽性評(píng)估指標(biāo)作為次要終點(diǎn)評(píng)估，或214開展的兒童口嘗試驗(yàn)中增加易吞咽性評(píng)估指標(biāo)。無論216標(biāo)治療人群年齡段跨度適當(dāng)增加及合理分配樣218例如，在兒童參與的臨床試驗(yàn)的首次給藥和第二次給藥時(shí)，219對(duì)同一受試者分別進(jìn)行一次單次給藥評(píng)估。通220足以滿足易吞咽性評(píng)價(jià)要求，長期服藥制劑221給藥或每日一次給藥連續(xù)數(shù)日）也無需進(jìn)行連續(xù)給藥評(píng)估。223且無受試者發(fā)生窒息反射或咳嗽，兩次重復(fù)測(cè)量結(jié)果具有一226制劑的適口性評(píng)價(jià)是一種相對(duì)主觀的評(píng)價(jià)維度，評(píng)價(jià)的228主觀感受進(jìn)行描述，由于個(gè)體差異影響，將229果帶來變異性和不確定性，同時(shí)，對(duì)于上市后更廣232藥學(xué)掩味技術(shù)、體外適口性評(píng)價(jià)、成人口嘗試驗(yàn)、234等為基礎(chǔ)，指導(dǎo)兒童適口性評(píng)估試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果評(píng)價(jià)。237原料藥或制劑的不良味道，或防止溶解的活238咽部的味覺受體相互作用。常用的掩239學(xué)和生理方法。物理方法涉及但不限于在藥物或制240物理或分子屏障，阻止口腔中的藥物溶解。化242理方法涉及但不限于使用添加甜味劑或調(diào)味劑或改變粘度247基于分析方法的味道定量評(píng)價(jià)/體外溶出實(shí)驗(yàn)與確定藥248物釋放的方法非常相似，主要基于在短時(shí)間250層和絡(luò)合的有效性，間接評(píng)估掩味技術(shù)的252藥物成分量低于可識(shí)別其不良味道的閾值。通常，此253研究方法的結(jié)果會(huì)用于評(píng)估掩味技術(shù)水平，而不用257測(cè)味覺感覺。通過味覺物質(zhì)引起的脂質(zhì)/聚合物膜表面電荷258密度變化和/或傳感器膜表面附近的離子分布，不同響應(yīng)電259勢(shì)反應(yīng)不同味覺品質(zhì)的物質(zhì)，味覺感覺信息以膜電262的客觀性，檢測(cè)速度也相對(duì)更快，可以避免人體口嘗263受試者個(gè)體差異和主觀因素的影響，以及對(duì)264全風(fēng)險(xiǎn)，因此，適合在大量樣品的處方篩選階段265足之處在于，目前電子舌的傳感器尚不能完全270動(dòng)物偏好實(shí)驗(yàn)通常采用雙瓶偏好法或單瓶攝取法，將兩271種或多種受試物同時(shí)或交替提供給動(dòng)物，觀272特定實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)對(duì)不同受試物的攝取量，并觀察273的反應(yīng)。短暫攝取味覺測(cè)試是在動(dòng)物攝取少274刻觀察動(dòng)物的行為反應(yīng)，如口面部運(yùn)276評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類味覺測(cè)試結(jié)果的吻合度是合277理使用此類方法的關(guān)鍵。280成人口嘗試驗(yàn)通常作為藥學(xué)處方開發(fā)階段進(jìn)行口感設(shè)計(jì)時(shí)282成人口嘗試驗(yàn)通常包括但不限于受試者的篩選與訓(xùn)練、283方法學(xué)研究（如重復(fù)性、重現(xiàn)性、參比樣品285觀地反映受試者對(duì)制劑在口腔內(nèi)的真實(shí)感受。286在設(shè)計(jì)成人口嘗試驗(yàn)時(shí)，可參考食品行業(yè)中廣泛應(yīng)287標(biāo)準(zhǔn)化感官分析技術(shù)，結(jié)合具體的研發(fā)需求288方法。常見的口嘗評(píng)價(jià)方法包括但不限于：排序+評(píng)分法292對(duì)照評(píng)價(jià)法、苦度值等級(jí)評(píng)價(jià)法、多因素調(diào)294表達(dá)能力強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)適口性進(jìn)行綜297通常選擇目標(biāo)治療人群作為受試者進(jìn)行兒童口嘗試驗(yàn)，300予相應(yīng)等級(jí)的表情圖示或語言描述，以使得受試者能夠相對(duì)304對(duì)于吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀305態(tài)）為真溶液劑的制劑，在兒童口嘗試驗(yàn)中可對(duì)適口性進(jìn)306行整體評(píng)估，即VAS評(píng)分反應(yīng)制劑的整體適口性情況，但需307要事先對(duì)適口性的評(píng)估內(nèi)容予以309對(duì)于吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀310態(tài)）為混懸型溶液劑的制劑，在兒童口嘗試驗(yàn)中除了對(duì)適312可以采用VAS評(píng)分，需要事先對(duì)砂礫感的評(píng)估內(nèi)容予以明314對(duì)于需在吞咽前進(jìn)行咀嚼的制劑，在兒童口嘗試驗(yàn)中315除了對(duì)適口性進(jìn)行整體評(píng)估之外，還應(yīng)至少增加咀嚼體驗(yàn)316評(píng)估和砂礫感評(píng)估。咀嚼體驗(yàn)評(píng)估和砂礫感評(píng)估也可以采317用VAS評(píng)分，需要事先對(duì)咀嚼體驗(yàn)和砂礫感的評(píng)估內(nèi)容予以319在實(shí)施測(cè)評(píng)前，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行測(cè)評(píng)方法的詳細(xì)解釋321測(cè)評(píng)結(jié)果的可靠性。在不影響測(cè)評(píng)結(jié)果的前提下，兒童口322嘗試驗(yàn)可以選擇將試驗(yàn)藥物咽下或吐出。323可接受的研究設(shè)計(jì)包括但不限于：在目標(biāo)治療人群參與324的臨床試驗(yàn)中增加兒童口嘗試驗(yàn)評(píng)估指標(biāo)作為次要終點(diǎn)評(píng)325估，或者開展獨(dú)立的兒童口嘗試驗(yàn)。無論采用何種326驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)至少包括20例可評(píng)價(jià)樣本，可以根據(jù)目標(biāo)治327群年齡段跨度適當(dāng)增加及合理分配樣本。建議采用同一受試328者不同時(shí)點(diǎn)單次給藥重復(fù)測(cè)量的方法，以減少偏倚。例如，329在首次給藥和第二次給藥時(shí)，對(duì)同一受試者分別進(jìn)行一次評(píng)330估。通常，單次給藥足以滿足易吞咽性評(píng)價(jià)要求，長331制劑（包括每日多次給藥或每日一次給藥連續(xù)數(shù)日333對(duì)于兒童專用藥品，兒童口嘗試驗(yàn)中VAS評(píng)分大于等于33450分（包括不好不差、好、非常好）的受