制劑技術(shù)百科全書(shū)-片劑處方

《制劑技術(shù)百科全書(shū)·片劑處方》片劑大多數(shù)是壓制生產(chǎn)的，能整個(gè)吞服，迅速釋藥，包括從相對(duì)簡(jiǎn)單的速釋制劑到復(fù)雜的緩控釋制劑。本文介紹速釋壓制片的設(shè)計(jì)和配方的系統(tǒng)方法。

片劑處方目錄片劑處方的目的簡(jiǎn)介現(xiàn)代片劑處方設(shè)計(jì)和生產(chǎn)處方前研究

1.鑒別和純度

2．晶體性質(zhì)和多晶型性

3．粒子大小、形態(tài)和表面積

4．粉體性質(zhì)

5．溶解性和滲透性

6．藥物-輔料相容性研究

7．處方設(shè)計(jì)

8．關(guān)鍵變量的分析和處方開(kāi)發(fā)生產(chǎn)輔料生產(chǎn)工藝對(duì)處方的影響系統(tǒng)的處方開(kāi)發(fā)

1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2．人工智能方法

3．處方開(kāi)發(fā)片劑處方的目的簡(jiǎn)介

如果沒(méi)有合適的輸送系統(tǒng)，即使是世界上最新的治療藥物，也沒(méi)有一點(diǎn)價(jià)值。壓成片的藥物輸送系統(tǒng)范圍很廣，從相對(duì)簡(jiǎn)單的速釋制劑到復(fù)雜的緩控釋制劑。藥物輸送系統(tǒng)最重要的職能就是將藥物以合適的速度足量輸送到靶部位，但是它必須同時(shí)滿足許多其他基本標(biāo)準(zhǔn)。這包括物理和化學(xué)穩(wěn)定性，能夠經(jīng)濟(jì)地大規(guī)模生產(chǎn)，并能保證每批產(chǎn)品每個(gè)制劑單位中劑量均等，以及盡可能提高患者依從性（例如，合理的大小和形狀、口感、顏色等等，能鼓勵(lì)患者按照處方的給藥方案服藥）。

雖然新的治療實(shí)體的發(fā)現(xiàn)總會(huì)令人興奮，但制劑專家的貢獻(xiàn)往往沒(méi)有被人很好地理解，或被認(rèn)為是理所當(dāng)然的，而未加稱贊。然而，藥物和它的輸送系統(tǒng)是不能分開(kāi)的。片劑的設(shè)計(jì)總則如下：

（1）最佳的藥物溶出度，藥物能按照設(shè)計(jì)目標(biāo)（如速釋或緩釋）從制劑中溶出而被吸收。

（2）藥物含量準(zhǔn)確均一。

（3）穩(wěn)定性，包括原料藥和片劑處方整體的穩(wěn)定性、崩解及在一段時(shí)間內(nèi)藥物從片劑中溶出的速度和程度的穩(wěn)定性。

（4）患者依從性。成品應(yīng)盡可能具有吸引人的外觀，包括顏色、大小、口感等，在可行范圍內(nèi)，最大程度地提高患者依從性，從而鼓勵(lì)患者按照處方用藥方案服藥。

（5）可生產(chǎn)性。處方設(shè)計(jì)應(yīng)該考慮高效、低成本、實(shí)用地生產(chǎn)所需產(chǎn)品。

片劑能夠設(shè)計(jì)成符合這些標(biāo)準(zhǔn)正是片劑成為最普遍的口服固體制劑的原因。雖然不同類型的片劑會(huì)有差異，但它們大多數(shù)是壓制生產(chǎn)的，從而能整個(gè)吞服，迅速釋藥。本文介紹速釋壓制片的設(shè)計(jì)和配方的系統(tǒng)方法。現(xiàn)代片劑處方設(shè)計(jì)和生產(chǎn)

片劑必須滿足一個(gè)獨(dú)特的設(shè)計(jì)平衡。主成分顆粒所需的快速或可控的崩解和溶出性質(zhì)必須和可生產(chǎn)性及固體壓制物的外觀及機(jī)械耐磨性達(dá)到平衡。

輔料對(duì)于給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)至關(guān)重要，它決定了給藥系統(tǒng)的質(zhì)量和性能。它們能用于提高穩(wěn)定性（抗氧化劑，紫外線吸收劑），優(yōu)化或修飾藥物釋放（崩解劑、親水性聚合物、潤(rùn)濕劑、生物可降解聚合物），提供基本的生產(chǎn)工藝性能（黏合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑），提高患者依從性（矯味劑）或有助于產(chǎn)品識(shí)別（著色劑）。因此片劑處方不是成分的隨意組合，而是經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎考慮得出的，合理的處方能滿足上述的要求。

制劑學(xué)家有許多輔料可以選擇，但是某些外部因素如成本、功能可靠性、可獲得性和國(guó)際認(rèn)可性等，支配著他們的選擇。例如，雖然官方藥典提供輔料的鑒別和純度標(biāo)準(zhǔn)，但專論中卻不提供確保它們功能性的試驗(yàn)。例如，國(guó)家處方集中可壓性糖的專論中沒(méi)有提供可壓性的試驗(yàn)?！睹绹?guó)藥典》中乳糖專論沒(méi)有提及符合專論標(biāo)準(zhǔn)的粒徑和壓片規(guī)格。國(guó)家處方集中預(yù)膠化淀粉專論提到了具有可壓性和易流動(dòng)性的規(guī)格，但沒(méi)有提供針對(duì)這些性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)。崩解劑和潤(rùn)滑劑專論中也沒(méi)有和它們的性能相關(guān)的試驗(yàn)。與控制鑒別和純度一樣，提供功能性試驗(yàn)或與功能性明顯相關(guān)的試驗(yàn)的需要也很重要田。近年來(lái)隨著多種來(lái)源的現(xiàn)代輔料的出現(xiàn)，例如用于直接壓片的填充劑和黏合劑，以及各種類別的“超級(jí)”崩解劑，這種需要愈加明顯。

跨國(guó)公司和其他一些占據(jù)國(guó)際市場(chǎng)的公司目前面臨的一個(gè)主要問(wèn)題就是輔料缺少在不同國(guó)家的普遍接受性。對(duì)國(guó)際市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，輔料的選擇經(jīng)常是在功能性、地區(qū)限制、費(fèi)用以及在生產(chǎn)國(guó)的可獲得性之間折中選擇。近年來(lái)，制藥工業(yè)的全球化促進(jìn)了協(xié)調(diào)藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)、輔料生產(chǎn)的質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）和用于消除或避免不同國(guó)家間貿(mào)易壁壘的新輔料的安全性評(píng)價(jià)指南的建立。國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（IPEC）于1991年成立，由生產(chǎn)商、使用者和制劑學(xué)家組成，用于幫助美國(guó)、日本和歐洲各地區(qū)管理當(dāng)局相互協(xié)調(diào)。后來(lái)成立IPEC美國(guó)、IPEC－歐洲、IPEC日本（JPEC)這三個(gè)獨(dú)立的組織，它們被稱作TriPEC，在1993年已包含了100多家輔料和制藥公司。處方前研究

處方前研究的目的是獲取一組原料藥信息并以此作為一套參數(shù)，依據(jù)這些參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的處方設(shè)計(jì)。處方前研究用于鑒別藥物和輔料的物理化學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)能影響處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)方式和最終產(chǎn)品的藥動(dòng)學(xué)一生物藥劑學(xué)性質(zhì)。

下面就是針對(duì)片劑的通用的處方前研究方案。對(duì)于某些試驗(yàn)，假定藥物本身有多種來(lái)源（以前全新的化學(xué)實(shí)體的專利已過(guò)期，并且在仿制藥市場(chǎng)都能夠買(mǎi)到），《美國(guó)約典》有專論收載。

1.鑒別和純度

任何藥物的研究必須從它的鑒別和純度試驗(yàn)開(kāi)始。這些試驗(yàn)對(duì)于鑒別降解物和污染物是必須的，包括顏色、氣

味、味道等感官試驗(yàn)。《美國(guó)藥典》中幾乎所有的市售化合物都有純度試驗(yàn)。替代方法只有依據(jù)美國(guó)藥典方法進(jìn)行了驗(yàn)證后，才能使用。除了效價(jià)試驗(yàn)，其他能幫助鑒別或測(cè)定化合物純度的試驗(yàn)是熔點(diǎn)、旋光度、pH、重金屬、熾灼殘?jiān)?。雜質(zhì)有時(shí)能影響穩(wěn)定性，金屬污染能催化化學(xué)反

應(yīng)。雜質(zhì)還能改變藥物的顏色。雜質(zhì)指數(shù)（II）和同質(zhì)性指數(shù)（HI）等技術(shù)可用于雜質(zhì)定量評(píng)價(jià)。在《美國(guó)藥典》中比較普遍的是用薄層色譜（TLC）檢測(cè)雜質(zhì)。

2．晶體性質(zhì)和多晶型性

許多藥物不只具有一種形態(tài)，形態(tài)是由結(jié)晶步驟的條件決定的。有時(shí)候，藥物在分子沒(méi)有以固定模式排列時(shí)沉淀，將會(huì)形成無(wú)定形粉末。也有可能藥物按一定比例包裹

住溶劑形成溶劑化物。

即使它們化學(xué)組成相同，但化合物的不同晶型具有不同的自由能，因此具有不同的物理性質(zhì)，從而很大程度上影響產(chǎn)品性能。這些性能包括溶解度和溶出速率（影響生物利用度）、固態(tài)穩(wěn)定性（影響藥效）、變形特征（影響可壓性）、粒徑和形狀（影響粉末密度和流動(dòng)性）的差異。具有最低自由能的形態(tài)比其他形態(tài)穩(wěn)定。雖然其他形態(tài)從

自由能的角度考慮是不利的，但如果它們保持干燥，則會(huì)一直能保持某種形態(tài)，這稱為“亞穩(wěn)態(tài)”。亞穩(wěn)態(tài)的物質(zhì)可能更好，尤其是它能更快溶出。

在制劑生產(chǎn)中，如減小粒徑、濕法制粒、干燥、甚至壓片過(guò)程中，會(huì)發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)化。用于測(cè)定晶體性質(zhì)的試驗(yàn)有差示量熱分析（DTA）、差示掃描量熱法（DSC）和X射線衍射。細(xì)節(jié)可參閱本書(shū)D.Giron撰寫(xiě)的“藥物和藥品的熱分析”一章。

3．粒子大小、形態(tài)和表面積

原料藥的性質(zhì)決定它在處方中的性能時(shí)，顆粒性質(zhì)可能比任何其他性質(zhì)都重要。當(dāng)藥物是難溶性的非電解質(zhì)或在pH很低時(shí)難溶的游離酸，這一點(diǎn)尤為明顯。這些藥物可能是溶出速率限制吸收的，如果溶出不夠快，它在體液中可能一直達(dá)不到治療濃度，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間會(huì)延后很久，或者大部分劑量藥物到不了胃腸道中吸收最好的地方。減小粒徑（如微粉化）是提高溶出速率的常用方法。與大粒子相比，小粒子單位質(zhì)量有更大的表面積與溶出介質(zhì)接觸，所以溶出更快。決定藥物溶出速率及決定生物利用度的性質(zhì)中，粒徑和表面積是兩個(gè)最重要的性質(zhì)。不合適的藥物粒徑導(dǎo)致了許多生物利用度問(wèn)題和生物不等效的例子。

粒子的大小和形狀對(duì)于混合器中粉末是否混合均勻有著特別重要的作用。操作過(guò)程或壓制過(guò)程中的粒子的分離會(huì)在很大程度上影響成品的含量均一性。粒徑也能影響藥物的穩(wěn)定性，因?yàn)榱經(jīng)Q定了可以發(fā)生氧化和水解的表面積。在片劑中，表面積對(duì)于藥物和輔料的相互作用也是至關(guān)重要的，因此也能影響穩(wěn)定性。測(cè)定粒徑和形狀的方法有光學(xué)顯微鏡、電子掃描顯微鏡、篩析、各種電子傳感區(qū)粒子計(jì)數(shù)器。測(cè)定表面積的方法有空氣透氣性和各種氣體吸附技術(shù)。4．粉體性質(zhì)

在制藥過(guò)程中粉體性質(zhì)特別重要困。了解藥物和輔料的真密度和堆密度非常有用，表現(xiàn)在以下方面：

（1）能預(yù)測(cè)最終片劑的大小和生產(chǎn)過(guò)程中所需設(shè)備的大小和類型。

（2）能預(yù)見(jiàn)粉末物理混合過(guò)程中產(chǎn)生的問(wèn)題，以及中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品的均勻性，因?yàn)檎婷芏鹊娘@著差異會(huì)引起粒子分層。

（3）預(yù)測(cè)由密度引起的流動(dòng)性問(wèn)題。

（4）鑒別不同批次或不同供應(yīng)商的原材料的差別，因?yàn)椴煌牧Ｗ有螒B(tài)能形成不同的真密度。

顆粒真密度、顆粒表觀密度和堆密度的比較能為總孔隙率、顆粒間孔隙率和顆粒內(nèi)部孔隙率提供信息。方法包括采用氦密度法、水銀滲透孔隙法以及灌注振實(shí)堆密度法來(lái)測(cè)量真實(shí)顆粒密度。

吸潮對(duì)于粉末的化學(xué)穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓性以及制粒有影響。輔料的水分含量和吸濕性尤其重要，因?yàn)樗苡绊懻麄€(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及成品的穩(wěn)定性。吸濕性、濕度－吸濕等溫線和平衡水分含量能夠通過(guò)熱重分析和KarlFisher滴定法測(cè)定。

相對(duì)大劑量藥物和處方的可壓性是另一個(gè)重要性質(zhì)?？蓧盒詫?duì)于小劑量藥物較少考慮，因?yàn)橹苯訅浩畛鋭┛梢詮浹a(bǔ)藥物的機(jī)械可壓性差的缺點(diǎn)。儀表化的壓片機(jī)叫或者壓片模擬器能用于評(píng)價(jià)壓制物的機(jī)械強(qiáng)度和用于形成片子的壓力的關(guān)系。這種關(guān)系是所有確定并提供某種材料的可壓性的壓力測(cè)定中最簡(jiǎn)單的。壓制物機(jī)械強(qiáng)度的測(cè)定包括硬度（或壓碎力）、抗張強(qiáng)度和脆碎度。其他更復(fù)雜的研究，更簡(jiǎn)單、可能做得最好的是采用壓片模擬器，包括測(cè)定壓片的功或能量、壓力-密度（Athy--Heckel）分析、應(yīng)變速率敏感性和彈性回復(fù)。Athy-Heckel分析為形變機(jī)理提供信息，可預(yù)測(cè)材料的平均屈服壓。不同壓片速度下測(cè)得的屈服壓的比較能為材料的應(yīng)變速率敏感性提供信息。如果處方的主要成分（包括藥物）是應(yīng)變率敏感的，用高速壓片機(jī)生產(chǎn)的片子會(huì)疊片或頂裂。過(guò)多的彈性回復(fù)也能產(chǎn)生這種現(xiàn)象。Hiestand指數(shù)（黏合和脆裂）可用于在實(shí)驗(yàn)室條件下評(píng)價(jià)材料的可壓性。

下面的試驗(yàn)方法可用于評(píng)價(jià)流動(dòng)性：

·休止角；

·最小孔徑；

·卡爾指數(shù)；

·流速；

·壓片過(guò)程中直接觀察片重差異。

流動(dòng)性檢驗(yàn)的最終目的是確定粉末或粉末混合物能夠使成品片劑片重差異最小。粉末流動(dòng)性越好，它填充壓片機(jī)沖模圈的效率越高，重現(xiàn)性越好，體現(xiàn)在片重增加，片間質(zhì)量差異減小。

5．溶解性和滲透性

在很多情況下，藥物在胃腸液中的溶出速率是吸收的限速步驟。FD-A制定的生物等效性規(guī)定把低溶解度定義為“水中的溶解度小于5mg/mL，30min內(nèi)溶出速率低,50%”。但是，藥物的溶解度和劑量應(yīng)同時(shí)考慮；也就是說(shuō)，如果一個(gè)藥物溶解度很低，但有效治療劑量很小，它在生理?xiàng)l件下有可能完全溶解。因此，Amidon等把“高溶解度”藥物定義為在37℃

·第一類：高溶解度和高滲透性；

·第二類：低溶解度和高滲透性；

·第二類：高溶解度和低滲透性；

·第四類：低溶解度和低滲透性。

用插管法測(cè)得人空腸滲透性至少為2×10-4~4×10-4cm

FDA采用BCS制定了指南，對(duì)于速釋口服固體制劑的放大和批準(zhǔn)后更改（SUPAC-IR）的政策更加寬松了。對(duì)于某種改動(dòng)，隨著藥物類別的不同而要求不同，對(duì)第一類藥物的要求最寬松，第二類和第三類藥物其次，第四類藥物最嚴(yán)格。這個(gè)政策在1994年11月29日第一次作為草案提出征求意見(jiàn)，1995年11月30日在《聯(lián)邦注冊(cè)》上發(fā)布了修訂版。

在處方前試驗(yàn)中經(jīng)常用轉(zhuǎn)盤(pán)法或Wood氏儀器測(cè)定藥物的特性溶出速率（IDR）。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶出儀改裝的自動(dòng)IDR系統(tǒng)，能在攪拌器上附加沖模，在模圈純藥物被壓成片，片子一面朝向沖模底部。IDR能用于檢測(cè)不同晶型，判斷藥物溶出速率限制吸收的可能性。KaPlan提出，IDR高于1mg/(cm2·min)，表明藥物不太可能出現(xiàn)溶出相關(guān)的吸收問(wèn)題，IDR低于0.1mg/(cm2·min)，表明藥物溶出速率限制吸收。6．藥物-輔料相容性研究

了解藥物和輔料的相互作用，是一開(kāi)始摸索處方的關(guān)鍵。在后來(lái)放大生產(chǎn)中產(chǎn)生問(wèn)題時(shí)，對(duì)于判斷是否因藥物和輔料互不相容影響生產(chǎn)或穩(wěn)定性，了解藥物和輔料的相互作用是必要的。藥物-輔料相互作用經(jīng)常和其他成分中的水分直接相關(guān)，或與制劑在生產(chǎn)或儲(chǔ)存條件下的濕度有關(guān)。這些試驗(yàn)經(jīng)常在高溫高濕條件下進(jìn)行，盡管必須承認(rèn)一些相互作用是物理的（熔化和揮發(fā)）而非化學(xué)的，加速老化并不能預(yù)測(cè)。將藥物和輔料按照最終劑型中的比例混合形成混合物，研究輔料-藥物相互作用的試驗(yàn)經(jīng)常用這些混合物來(lái)進(jìn)行。例如，填充劑黏合劑與藥物的比例高于潤(rùn)滑劑和崩解劑與藥物的比例。這些研究常常借助于方差或析因一方差試驗(yàn)設(shè)計(jì)。粉末是物理混合的，制?；驂褐瓶赡軙?huì)加速任何可能的相互作用。樣品可以放置在敞口盤(pán)子或密封于小瓶或安瓿中以模仿產(chǎn)品包裝。樣品的評(píng)價(jià)包括：

·目測(cè)顏色或結(jié)構(gòu)的變化。

·以未暴露在加速條件下的樣品做對(duì)照，用HPLC和TLC分析。通常開(kāi)始時(shí)，只有定性的結(jié)果重要。

·應(yīng)用差示量熱分析方法，觀察一個(gè)或多個(gè)峰的出現(xiàn)或消失。等溫微量熱法和熱活動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)（TAM）也可用于分析。

在檢測(cè)原材料和成品制劑的性質(zhì)時(shí)，相容性研究是非常重要的。有人說(shuō)藥物-輔料雙元篩選研究效率低，不現(xiàn)實(shí)，忽視了工藝變量。更好的方法是根據(jù)已知的化學(xué)知識(shí)和已公開(kāi)的相容性數(shù)據(jù)，仔細(xì)地篩選潛在的輔料，進(jìn)行微型處方穩(wěn)定性研究。

7．處方設(shè)計(jì)

根據(jù)處方前研究的結(jié)果，能夠進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，確定工藝過(guò)程。開(kāi)始時(shí)，以參考劑量為指導(dǎo)。相對(duì)低劑量的藥物通過(guò)直接壓片生產(chǎn)，直接壓片是指將原料藥和輔料混勻后壓片，不需要濕法或干法制粒，但有時(shí)會(huì)將藥物溶液噴在輔料上，保證低劑量藥物混合均勻?？蓧盒圆畹拇髣┝克幬锟芍屏：髩浩Ｋ幬锏钠渌再|(zhì)也決定了工藝步驟和輔料的選擇。

8．關(guān)鍵變量的分析和處方開(kāi)發(fā)

在處方前研究的基礎(chǔ)上，可以選擇一些輔料，制備小批量產(chǎn)品。批次的數(shù)量和大小取決于原料藥是否容易獲得。這些批次是為了評(píng)價(jià)處方的可行性，包括輔料的種類和規(guī)格，以及工藝和操作變量，如加料順序、混合時(shí)間、壓力、制粒時(shí)間等等。目的就是研制出符合一定標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝，這些標(biāo)準(zhǔn)是為最終目標(biāo)預(yù)先制訂的。生產(chǎn)

傳統(tǒng)的片劑是通過(guò)制粒工藝生產(chǎn)的，該工藝能賦予處方兩個(gè)必需的性質(zhì)：可壓性和流動(dòng)性。濕法制粒和干法制粒（預(yù)壓或干壓）都可行（表1）。無(wú)論是直接壓片還是制粒，片劑生產(chǎn)的第一步研磨和混合相同；接下去的步驟就不同了。

表1濕法制粒、干法制粒和直接壓片的典型單元操作

粉末制得的軟材先用高剪切攪拌器攪拌后，再過(guò)篩。濕制顆粒通常用流化床烘干，可提高「藝效率。或者，可以在流化床干燥制粒機(jī)中進(jìn)行濕法制粒，液相被噴灑到流化狀態(tài)的粉末上，同時(shí)用熱氣流將顆粒于燥。這個(gè)過(guò)程能自動(dòng)化控制，簡(jiǎn)化了處理步驟，節(jié)約了制粒的時(shí)間和空間。濕法制粒的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)見(jiàn)表2。參閱“制?！币徽隆?/p>

表2濕法制粒的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

不管制粒的方法如何，直接壓片工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，有以下優(yōu)點(diǎn)：

（1）經(jīng)濟(jì)；

（2）避免了加熱和水分；

（3）片劑崩解好；

（4）穩(wěn)定。

直接壓片最大的優(yōu)點(diǎn)就是經(jīng)濟(jì)性，由于減少了工藝時(shí)間，節(jié)省了設(shè)備和空間，減少了工藝驗(yàn)證，降低了能耗。通常，直接壓片除了將藥物微粉化外，只需混合和壓片兩個(gè)步驟。不同于濕法制粒，直接壓片過(guò)程不需要加熱和水，它們會(huì)影響藥物穩(wěn)定性。而且，直接壓片避免了干法制粒中預(yù)壓和滾動(dòng)擠壓過(guò)程中的高壓力。此外，直接壓片對(duì)于崩解也是最佳的，因?yàn)橹苯訅浩钠颖澜鈺r(shí)直接形成原始粒子，而不用像顆粒那樣，再次分解形成原始粒子。最后，直接壓片的片劑很少出現(xiàn)長(zhǎng)期儲(chǔ)存后化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題或溶出的變化。

雖然直接壓片與制粒后壓片相比有許多明顯的優(yōu)點(diǎn)，它也有如下不足之處：

（1）混合均勻的問(wèn)題，防止低劑量藥物混合不均勻。

（2）所用的填充劑比制粒壓片中的貴。

（3）對(duì)物理性質(zhì)和功能性要求更高；原材料的性質(zhì)必須詳細(xì)規(guī)定，嚴(yán)格控制。

（4）生產(chǎn)彩色的片子受到限制。

（5）粉塵問(wèn)題。

（6）限制了填充劑-黏合劑的稀釋性能。

（7）對(duì)于潤(rùn)滑劑的軟化效應(yīng)和混合過(guò)度，比制粒壓片更敏感。

輔料的稀釋性能的限制，使得可壓性差的大劑量藥物無(wú)法直接壓片。潤(rùn)滑劑的用量是在足夠的潤(rùn)滑效果和對(duì)可壓性的副作用之間取得一個(gè)平衡。直接壓片要更多地考慮藥物含量的均勻性，尤其是低劑量藥物。因?yàn)樗幬锊皇潜弧版i在”顆粒里的，在后續(xù)操作中，混合物容易產(chǎn)生分層。另外，為了提高溶出速率，藥物通常在混合前微粉化、它產(chǎn)生的很高比表面積會(huì)使表面相互作用，導(dǎo)致流動(dòng)和混合困難。另一個(gè)比較大的局限性就是，不像濕法制粒，直接壓片很大程度上依靠輔料（和藥物）的重現(xiàn)性。因此一定要嚴(yán)格規(guī)定原材料的標(biāo)準(zhǔn)和功能性，避免藥物和輔料的批間差異。直接壓片中，原材料費(fèi)用和對(duì)它們檢測(cè)的費(fèi)用比較高。

因此，直接壓片需要注意輔料的選擇、合適的流動(dòng)性、混合的均勻性以及處方間的相互影響和能影響可壓性和藥物溶出的工藝變量。細(xì)節(jié)參閱本書(shū)原著第一版中R.F.shangraw的“直接壓片”一章。輔料

處方設(shè)計(jì)和輔料篩選對(duì)片劑尤為重要。片劑產(chǎn)品變化很大，可以從相對(duì)簡(jiǎn)單的阿司匹林片（含有阿司匹林和淀粉），到更復(fù)雜的可能含有填充劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑和包衣劑的系統(tǒng)。控釋制劑的處方更加復(fù)雜。很顯然，輔料和它們用量的恰當(dāng)選擇決定了生產(chǎn)片劑的能力以及它們作為藥物輸送系統(tǒng)的性能。有人已很詳細(xì)地說(shuō)明了各種輔料的規(guī)格，參考文獻(xiàn)見(jiàn)表3。

表3輔料文獻(xiàn)

（1）可生產(chǎn)性

輔料起著提供可壓性、潤(rùn)滑性、流動(dòng)性、崩解性和潤(rùn)濕性等作用。沒(méi)有選好輔料會(huì)導(dǎo)致些性能（硬度、外觀）差，這對(duì)包裝、儲(chǔ)存和患者依從性會(huì)產(chǎn)生很重要的影響。輔料問(wèn)題可能源自來(lái)源或批間差異，尤其是直接壓片處方。輔料問(wèn)題的例子有：Hoc纖維素和微晶纖維素，由于粒徑、流動(dòng)性、可壓性引起性能差異；山梨醇由于不同的晶型（α、β和γ）造成片劑硬化。乳糖粒徑和修飾（噴霧干燥或無(wú)水）的不同會(huì)引起表面積不同，從而造成潤(rùn)滑劑分布不同。無(wú)水乳糖粒徑越大，形成水化物所需的濕度越大。

（2）生物藥劑學(xué)

片劑的處方能影響它的生物利用度。低劑量的難溶性藥物要格外注意，尤其是微粉化的。難溶性藥物不能單獨(dú)與不溶性填充劑制成處方，這些填充劑包括鈣鹽（硫酸鈣、磷酸鈣），它們只在很低的pH下溶解。鈣鹽水合物和無(wú)水物之間溶解速率的差異以及二價(jià)鹽和二價(jià)鹽之間溶解速率的差異都很重要。有些情況下，輔料會(huì)和藥物形成復(fù)合物，如鈣鹽和四環(huán)素。改變片劑中易溶和不溶性填充劑的比例能極大地改變難溶性藥物（弱酸和非電解質(zhì)）的溶出方式，但是對(duì)能溶于胃液的弱堿沒(méi)有作用。

崩解劑的種類和用量也很重要。來(lái)源不同（玉米、土豆、大米）以及支鏈淀粉和直鏈淀粉比例的不同能導(dǎo)致崩解時(shí)問(wèn)不同。顆粒中的淀粉沒(méi)有顆粒間的淀粉崩解作用強(qiáng)，但顆粒間的淀粉溶出差。無(wú)論是直接壓片還是濕法制粒處方，加入超級(jí)崩解劑（交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉）都能提高它們的溶出。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉在水中都能和少量的陽(yáng)離子藥物形成復(fù)合物，但在生理液中則不會(huì)。

制粒過(guò)程中黏合劑的種類和用量影響溶出速率。許多黏合劑是親水高分子，它們的溶解度和溶出速率和分子質(zhì)量相關(guān)。質(zhì)量控制試驗(yàn)，如黏度檢驗(yàn)可以作為聚合物的原材料試驗(yàn)之一。但是，制粒的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它使得藥物表面潤(rùn)濕，一旦顆粒崩解，可以提高藥物的溶解度。潤(rùn)濕劑，如十二烷基硫酸鈉能顯著提高直接壓片處方中水難溶性藥物的溶出度。

輔料中最需關(guān)心的可能就是潤(rùn)滑劑，尤其是硬脂酸鎂，它不僅疏水，而且具有層狀晶體結(jié)構(gòu)。和其他組分一起混合時(shí)，硬脂酸鎂會(huì)分成細(xì)層覆蓋在其他組分的表面，使它們疏水。因此硬脂酸鎂帶來(lái)的問(wèn)題和工藝密切相關(guān)。例如，混合時(shí)間僅相差2min能極大改變成片劑的溶出模式。由于直接壓片處方具有更高的比表面積，所以相同用量的硬脂酸鎂混合相間的時(shí)間會(huì)使直接壓片處方的基質(zhì)比制粒處方的基質(zhì)更疏水?；旌线^(guò)程中不同混合器的剪切力大小很大程度上影響了硬脂酸鎂的分布。不同供應(yīng)商供應(yīng)的硬脂酸鎂性質(zhì)不同，有時(shí)同一個(gè)供應(yīng)商不同時(shí)間供應(yīng)的性質(zhì)也不同。因此需要起草原材料規(guī)范，在含有該潤(rùn)滑劑的產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）操作。除國(guó)家處方集中列出的規(guī)范，有必要建立更多的采購(gòu)規(guī)范，如堆密度和叩密度、粉末流動(dòng)性、粒徑大小、表面積、水合度和形態(tài)等。生產(chǎn)工藝對(duì)處方的影響

片劑制備過(guò)程包含許多單元操作：粒徑的減小和分篩、混合、制粒、干燥、壓制和（經(jīng)常）包衣。和這些過(guò)程有關(guān)的許多因素都會(huì)嚴(yán)重影響含量均勻性、生物利用度或穩(wěn)定性。下面列出了部分影響因素。

（1）粒徑減?。?/p>

粒徑不均會(huì)導(dǎo)致物料分層；

靜電力使混合不完全；

晶型的改變影響溶解度。

（2）混合：

混合不好或未混合導(dǎo)致藥物分布不均；

與潤(rùn)滑劑過(guò)度混合導(dǎo)致溶出速率下降，影響可壓性。

（3）制粒：

黏合劑和藥物混合不勻會(huì)產(chǎn)生藥物過(guò)多或過(guò)少的細(xì)粉；

水分殘留使藥物分解；

粒度不均勻（太多或太少細(xì)粉）影響可壓性或均勻性。

（4）壓片：

壓力不均勻影響溶出度；

料斗和供料器中混合質(zhì)量下降導(dǎo)致含量均一性差；

供料器中外加的剪切力降低溶出速率。

（5）包衣：

片子或小丸包衣不勻或不完整會(huì)產(chǎn)生不同的溶出模式。

驗(yàn)證新設(shè)備或新規(guī)程時(shí)，取樣方法必須反映出被測(cè)材料、混合粉末的質(zhì)量、制粒時(shí)的濕度以及包衣完整性。

生產(chǎn)中另一個(gè)可能產(chǎn)生問(wèn)題的環(huán)節(jié)是返工。當(dāng)成品未達(dá)到硬度、含量均一性、崩解、溶出或外觀要求時(shí)，會(huì)要求返工。返工應(yīng)有可遵循的規(guī)程，它也是新藥報(bào)批（NDA)和新藥報(bào)審簡(jiǎn)表（ANDA）的一部分。雖然現(xiàn)在返工比過(guò)去少了，但是有些價(jià)格很高的原料藥，返工仍是合理的，但會(huì)有以下問(wèn)題：潤(rùn)滑劑分布過(guò)度導(dǎo)致可壓性和溶出度降低；返工的片子中分布的衣層碎粒會(huì)降低溶出速率；直接壓片填充劑的硬化使可壓性下降，尤其是第一次加工的壓片壓力較高時(shí)。原料藥為水溶性藥物時(shí)，不太會(huì)導(dǎo)致溶出度問(wèn)題。系統(tǒng)的處方開(kāi)發(fā)

以前，制劑研究都很少會(huì)奢侈地采用擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。加快上市步伐的緊逼，時(shí)間和人力的限制，阻止了人們?nèi)鏅z查和完全了解大多數(shù)藥品的處方。雖然最近制藥系統(tǒng)處方研究的步伐沒(méi)有減慢，但快速的轉(zhuǎn)變意味著處方研制人員必須快速收集信息，并據(jù)此做出決定。發(fā)生錯(cuò)誤的窗口變窄了，處方研制人員不能再依靠經(jīng)驗(yàn)采集數(shù)據(jù)，從而獲得可上市處方需要的關(guān)鍵性的劑型信息。為了有可能使用SUPAC（放大和批準(zhǔn)后變更）的管理政策，系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)方法也是值得的，因?yàn)樗芴峁┭芯繑?shù)據(jù)向管理當(dāng)局證明這些變更的合理性。

通過(guò)使用統(tǒng)計(jì)工具如多元分析、響應(yīng)面方法和人工智能，系統(tǒng)的處方開(kāi)發(fā)已取得了巨大的進(jìn)步。（另見(jiàn)《片劑處方的專家系統(tǒng)》）

1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，有效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以節(jié)約時(shí)間和避免代價(jià)高的錯(cuò)誤，許多制藥公司已成立部門(mén)專門(mén)準(zhǔn)備試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析。如果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)家，處方研制人員也能夠用很多商業(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)軟件包（SAS、JMP、STATGRAPHICS、DESIGNEXPERT）在個(gè)人電腦上進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。同樣的軟件包也可用于數(shù)據(jù)分析和報(bào)告。

統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的早期方法包括篩選設(shè)計(jì)，如二水平完全或部分析因設(shè)計(jì)或Plackett-Burman設(shè)計(jì)。有意識(shí)地混淆試驗(yàn)結(jié)果可減少試驗(yàn)次數(shù)。最終，篩選設(shè)計(jì)為后期研究減少了變量數(shù)目。

后期的中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括響應(yīng)面方法學(xué)優(yōu)化處方，如中心組合或Box-Behnken設(shè)計(jì)。這些方法能讓試驗(yàn)者一次同時(shí)評(píng)價(jià)幾個(gè)變量的作用，而不用研究每個(gè)可能的變量組合的作用。這樣就得到了關(guān)鍵變量的系統(tǒng)確認(rèn)以及處方和工藝的優(yōu)化。生成的響應(yīng)面能給處方研制人員有關(guān)變量對(duì)響應(yīng)值（如藥物溶出度）的圖示說(shuō)明?？晒┰囼?yàn)者選擇的設(shè)計(jì)和模型數(shù)目眾多，恰當(dāng)?shù)倪x擇取決于變量和可能的響應(yīng)值的數(shù)目。如果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)家咨詢，試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般可參考設(shè)計(jì)軟件手冊(cè)。

2．人工智能方法

在人工智能方法中習(xí)慣用于處方研制的是專家系統(tǒng)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。專家系統(tǒng)（ES）是一種智能的計(jì)算機(jī)程序，它能獲得在特定領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的專家的專業(yè)知識(shí)。它們被設(shè)計(jì)成模仿專家解決問(wèn)題的程序。20多年前它被開(kāi)發(fā)用于其他應(yīng)用，現(xiàn)在專家系統(tǒng)在制藥技術(shù)領(lǐng)域是一個(gè)相對(duì)較新的概念。在有規(guī)則的系統(tǒng)里，知識(shí)高度結(jié)構(gòu)化，常常以條件語(yǔ)句代表一系列表達(dá)信息間關(guān)系的規(guī)則。這些語(yǔ)句指定了采取的行動(dòng)或遵循的建議。這些系統(tǒng)能節(jié)約開(kāi)發(fā)時(shí)間，簡(jiǎn)化處方研制，為制定處方提供理論，作為初學(xué)者優(yōu)秀的教學(xué)工具，積累保存知識(shí)和專家經(jīng)驗(yàn)。專家系統(tǒng)不能創(chuàng)新，有一定的局限性，只能處理能預(yù)料的情況。它們必須被設(shè)計(jì)成能處理每個(gè)偶然事件。例如為片劑處方、排除工藝故障和選擇混合器研發(fā)的專家系統(tǒng)。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）在其他領(lǐng)域應(yīng)用了約40年，像專家系統(tǒng)一樣，最近才被應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)。ANN是以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)的程序，試圖模擬大腦的某些功能，例如學(xué)習(xí)、歸納或提取經(jīng)驗(yàn)。它們能分辨對(duì)應(yīng)于事實(shí)（“知識(shí)”）的關(guān)系或模式。ANN模型可簡(jiǎn)單地認(rèn)為是多元非線性回歸模型。對(duì)于將來(lái)的工作，通過(guò)ANN，試驗(yàn)生成的數(shù)據(jù)和信息