藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用詳解

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用詳解演示文稿當前1頁，共60頁，星期一。（優(yōu)選）藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用當前2頁，共60頁，星期一。基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監(jiān)視功能；3）免疫耐受；4）免疫調節(jié)功能。當前3頁，共60頁，星期一。免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細胞免疫分子中樞外周粘膜相關淋巴組織T淋巴細胞自然殺傷細胞單核吞噬細胞細胞因子抗體補體B淋巴細胞骨髓胸腺脾淋巴結當前4頁，共60頁，星期一。（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

（胸腺：T細胞發(fā)育成熟）外周免疫器官：淋巴結、脾、粘膜相關淋巴組織

當前5頁，共60頁，星期一。（二）免疫細胞分類：固有免疫的組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、NKT細胞適應性免疫應答細胞：T細胞、B細胞當前6頁，共60頁，星期一。當前7頁，共60頁，星期一。當前8頁，共60頁，星期一。當前9頁，共60頁，星期一。當前10頁，共60頁，星期一。T細胞：胸腺依賴性淋巴細胞表面標志T細胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

當前11頁，共60頁，星期一。當前12頁，共60頁，星期一。當前13頁，共60頁，星期一。T細胞是淋巴細胞的主要組分，它具有多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞，輔助或抑制B細胞產生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應以及產生細胞因子等，是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇斗士。當前14頁，共60頁，星期一。T細胞產生的免疫應答是細胞免疫，細胞免疫的效應形式主要有兩種：一種是與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。

當前15頁，共60頁，星期一。T細胞亞群輔助性T細胞（TH）：CD4＋/CD8－細胞毒性T細胞（TC）：CD4－/CD8＋調節(jié)性T細胞初始T細胞

效應T細胞記憶性T細胞當前16頁，共60頁，星期一。B細胞：骨髓依賴性淋巴細胞功能：產生抗體、主導體液免疫當前17頁，共60頁，星期一。（三）細胞因子（cytokines）概念：

是一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節(jié)和效應功能的蛋白質或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等當前18頁，共60頁，星期一。免疫應答概念抗原物質進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應以排除抗原的過程，即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產生免疫效應的過程。當前19頁，共60頁，星期一。類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應性免疫（特異性免疫）細胞免疫（cell-mediatedimmunity）當前20頁，共60頁，星期一。大麻素類（cannabinoids）當前37頁，共60頁，星期一。另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。當前46頁，共60頁，星期一。當前28頁，共60頁，星期一。當前23頁，共60頁，星期一。當前45頁，共60頁，星期一。當前47頁，共60頁，星期一。感染性疾病發(fā)生增加；當前56頁，共60頁，星期一?？梢詫е聦膊〉囊赘行栽鰪娍乖镔|進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應以排除抗原的過程，即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產生免疫效應的過程。當前49頁，共60頁，星期一。當前50頁，共60頁，星期一。（自身免疫、超敏反應）1／10萬，較20年前大幅升高。當前54頁，共60頁，星期一。輔助性T細胞（TH）：CD4＋/CD8－四氯二苯并-p-二惡英B細胞：骨髓依賴性淋巴細胞評價藥物免疫毒性的內容中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）第二層，根據(jù)第一層實驗結果，有選擇地進行更特異的試驗。99∶1，即患胰癌后99%的患者會死亡，被稱為“癌癥之王”?；瘜W傳遞物質和引起嗅覺、味覺的化學物質以及多種藥物等，通過與細胞膜上的各相應物質進行特異結合后，才會引起其作用。當前37頁，共60頁，星期一。當前26頁，共60頁，星期一。當前10頁，共60頁，星期一。B細胞：骨髓依賴性淋巴細胞當前49頁，共60頁，星期一。適應性免疫應答的基本特征1）特異性：針對某種抗原產生的抗體或效應細胞，發(fā)生的免疫應答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應答。3）識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產生。當前21頁，共60頁，星期一。體液免疫——B細胞活化產生特異性抗體發(fā)揮免疫效應細胞免疫

——T細胞活化發(fā)揮免疫效應當前22頁，共60頁，星期一。當前23頁，共60頁，星期一。當前24頁，共60頁，星期一。二、藥源性免疫介導疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實質藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）當前25頁，共60頁，星期一。穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強可以導致對疾病的易感性增強可以導致免疫介導的疾?。ㄗ陨砻庖摺⒊舴磻┟庖哒{節(jié)的可能結果當前26頁，共60頁，星期一。（一）免疫抑制1.概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下。2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生。當前27頁，共60頁，星期一。3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）當前28頁，共60頁，星期一。環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預處理，與DNA烷化作用而阻斷細胞復制。免疫毒理學研究應用：免疫抑制實驗的陽性對照藥。抑制體液免疫和細胞介導的免疫應答。當前29頁，共60頁，星期一。當前30頁，共60頁，星期一。糖皮質激素（俗稱美國仙丹）

淋巴細胞減少抑制T細胞功能硫唑嘌呤應用于同種異體移植排斥反應抑制嘌呤生物合成當前31頁，共60頁，星期一。環(huán)孢素骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細胞活化臨床應用：防治器官移植抗排斥反應；自身免疫性疾病當前32頁，共60頁，星期一。齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大大麻素類臨床應用：青光眼；癌癥患者化療時止吐當前33頁，共60頁，星期一。當前34頁，共60頁，星期一。4.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農藥（有機磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）當前35頁，共60頁，星期一。TCDD四氯二苯并-p-二惡英化學性質相當穩(wěn)定,在超過700℃的溫度下才發(fā)生化學分解.TCDD具有親脂性,與土壤中的固體及其他物質緊密結合.痤瘡樣皮疹當前36頁，共60頁，星期一。免疫介導疾?。撼舴磻陨砻庖弋斍?7頁，共60頁，星期一。（二）超敏反應分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要預先接觸抗原，以激發(fā)初次反應各型特點：當前38頁，共60頁，星期一。各型超敏反應的生物學特點類型作用類別反應性T細胞相關Ig常見實例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學試劑引起過敏反應癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應；尋麻疹；特應性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學物誘導貧血、血小板減少癥和粒細胞減少癥溶血性貧血；輸血反應；血小板減少癥和粒細胞減少癥Ⅲ免疫復合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風濕性關節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應當前39頁，共60頁，星期一。（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導和表達引起自身免疫反應的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征當前40頁，共60頁，星期一。藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點：都以關節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不同點：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。當前41頁，共60頁，星期一。系統(tǒng)性紅斑狼瘡當前42頁，共60頁，星期一。藥物狼瘡青霉素，磺胺類，保太松，金制劑肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封當前43頁，共60頁，星期一。三、如何評價藥物免疫毒性當前44頁，共60頁，星期一。評價藥物免疫毒性的內容（1）免疫球蛋白濃度（2）T細胞和B細胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應性（4）體外試驗（5）免疫抗核抗體分析當前45頁，共60頁，星期一。當前26頁，共60頁，星期一。不同點：抗核抗體的類型略有不同；當前35頁，共60頁，星期一。T細胞產生的免疫應答是細胞免疫，細胞免疫的效應形式主要有兩種：一種是與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；可以導致免疫介導的疾病藥物或化學物誘導貧血、血小板減少癥和粒細胞減少癥分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型10月3日，諾貝爾獎委員會宣布，美國科學另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。當前50頁，共60頁，星期一。當前38頁，共60頁，星期一。當前47頁，共60頁，星期一。這類細胞膜上的物質多為蛋白質，而稱為受體蛋白質。當前19頁，共60頁，星期一。輔助性T細胞（TH）：CD4＋/CD8－評價藥物免疫毒性的試驗當前46頁，共60頁，星期一。動物免疫毒性分層研究標準化試驗：第一層，對體液和細胞介導的免疫系統(tǒng)完整性、及免疫系統(tǒng)病理學進行評價；第二層，根據(jù)第一層實驗結果，有選擇地進行更特異的試驗。當前47頁，共60頁，星期一。免疫毒性第一層和第二層評價內容試驗層次檢測指標第一層血液學，包括細胞分化抗原分類和細胞分類計數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學檢查，包括脾、胸腺和淋巴結體液免疫，測試IgM斑塊－形成細胞反應細胞介導免疫，T、B淋巴細胞對有絲分裂劑、混合－淋巴細胞的反應性非特異性免疫，測定NK細胞活性血和脾中T細胞和B細胞群定量第二層體液免疫，測試IgG斑塊－形成細胞反應細胞介導免疫，測定T細胞活性，以及遲發(fā)過敏反應宿主抵抗力，對病原體或腫瘤的防御能力當前48頁，共60頁，星期一。免疫抑制可疑時，最直接的測定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型當前49頁，共60頁，星期一。用于宿主抵抗力試驗免疫刺激的病原體病原體類型名稱典型的接觸途徑病毒巨細胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內細菌小棒狀桿菌單核細胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內注射靜脈內注射靜脈內注射靜脈內注射寄生蟲瘧原蟲旋毛形線蟲靜脈或腹腔內注射感染血胃內腫瘤細胞B16-F10黑色素瘤PYB6纖維肉瘤靜脈內注射細胞皮下注射細胞當前50頁，共60頁，星期一。一、免疫反應生物學免疫系統(tǒng)免疫應答二、藥源性免疫介導疾病免疫抑制超敏反應（分型、機制、生物學特點）自身免疫三、評價免疫功能的方法本章小結當前51頁，共60頁，星期一。2011年度諾貝爾醫(yī)學生理獎

10月3日，諾貝爾獎委員會宣布，美國科學家布魯斯·巴特勒、盧森堡科學家朱爾斯·霍夫曼和加拿大科學家拉爾夫·斯坦曼獲得今年諾貝爾醫(yī)學生理學獎。

當前52頁，共60頁，星期一。

諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獎金共1000萬瑞典克朗（約合146萬美元），博伊特勒和霍夫曼將分享其中的一半獎金，斯坦曼則獨享另外一半。當前53頁，共60頁，星期一。美國科學家巴特勒和盧森堡科學家霍夫曼的獲獎理由是因為其在“先天性免疫系統(tǒng)的活性作用方面的發(fā)現(xiàn)”，而加拿大科學家斯坦曼則是因為他在“樹狀細胞及其在適應性免疫系統(tǒng)方面作用的發(fā)現(xiàn)”而得獎。當前54頁，共60頁，星期一。諾貝爾獎評選委員會在聲明中說，人類及其他動物依靠免疫系統(tǒng)抵抗細菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)了關鍵受體蛋白質，它們能夠識別微生物對動物機體的攻擊并激活免疫系統(tǒng)，這是免疫反應的第一步。斯坦曼則發(fā)現(xiàn)了能夠激活并調節(jié)適應性免疫的樹突細胞，這種細胞促使免疫反應進入下一階段并將微生物清除出機體。當前55頁，共60頁，星期一?；A性貢獻博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn),人體許多細胞中都有一種重要蛋白質,這就是“toll樣受體(TLR)”。這種蛋白質可識別不同病原體,并在細菌入侵