罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)

罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)

指導(dǎo)原則

（試行）

國家約品監(jiān)督管理局約品審評中心

2024年1月

目錄

一、概述............................................1

二、一般考慮........................................3

三、臨床試驗設(shè)計要點(diǎn)...............................3

1.受試者........................................4

2.研究設(shè)計......................................5

3.給藥方案......................................7

4.有效性評價....................................8

5.安全性評價....................................9

6,統(tǒng)計假設(shè).....................................10

7.免疫原性研究.................................11

8.藥代動力學(xué)研究和藥效學(xué)研究..................11

9.合并用藥.....................................11

四、風(fēng)險管理.......................................12

1.基因治療產(chǎn)品治療罕見病風(fēng)險管理的總體考慮…….12

2.在兒童中開展罕見病基因治療風(fēng)險的考慮......14

3.從臨床試驗設(shè)計角度考慮.....................15

參考文獻(xiàn)...........................................16

罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

罕見病一般指罕見的疾病、稀有的疾病，是相對于常見

病、多發(fā)病而言，是一大類散落在各個疾病系統(tǒng)的不同疾病

的總稱。目前全球無統(tǒng)一的罕見病定義，世界各國罕見病定

義的表述方式通常為發(fā)病率或患病率或患病人數(shù)?！吨袊?/p>

見病定義研究報告2021》將我國罕見病定義為“新生兒發(fā)病

率低于1/10000,患病率低于1/10000,患病人數(shù)低于14萬

的疾??；符合其中一項的疾病，即為罕見病國內(nèi)目前通過

罕見病目錄形式對罕見病進(jìn)行管理。2018年5月和2023年

9月，中國國家衛(wèi)健委等部委聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見病目錄》

和《第二批罕見病目錄》，分別收錄Ml和86種（類）罕見病。

截至2024年1月，在中國國家罕見病注冊系統(tǒng)已注冊疾病

176種/類。美國《孤兒藥法案》中將罕見病定義為在美國累

及少于20萬人的疾病。加拿大衛(wèi)生部將罕見病定義為危及

生命、嚴(yán)重衰弱或嚴(yán)重慢性疾病，且只累及到非常少的患者

（通常低于每10,000人中5人）。

大約80%的罕見病由單基因缺陷導(dǎo)致，基因治療是治療

罕見病的重要手段之一。

基因治療產(chǎn)品是指通過修飾或操縱基因的表達(dá)或改變

活細(xì)胞的生物學(xué)特性，從而達(dá)到治療目的的產(chǎn)品，主要作用

機(jī)制包括正?；蛱鎿Q致病基因、使不能正常工作的基因失

活或者引入新的或修飾的基因等方式?；蛑委煯a(chǎn)品包括質(zhì)

粒DNA、RNA、基因改造的病毒、細(xì)菌或細(xì)胞以及基于基因

編輯技術(shù)的產(chǎn)品等。使用基因治療產(chǎn)品用于罕見病治療主要

考慮針對其病因治療，以期達(dá)到永久或半永久治療疾病的目

的。目前國內(nèi)在研的基因治療產(chǎn)品多集中于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、

代謝性疾病、血液疾病、眼部疾病等領(lǐng)域。

本指導(dǎo)原則將結(jié)合罕見病特征、基因治療產(chǎn)品特征，對

罕見病基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)提出建議，為罕見病基因治

療產(chǎn)品開展臨床試驗提供參考。

本指導(dǎo)原則旨在為按照《中華人民共和國藥品管理法》、

《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關(guān)法律法規(guī)開展基因治

療產(chǎn)品研發(fā)和注冊申報的申辦方，提供關(guān)于基因治療產(chǎn)品治

療罕見病臨床試驗的技術(shù)建議，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性。

此外，有關(guān)臨床試驗的共性規(guī)定與要求，申請人還應(yīng)參

照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)、國際人用藥品注

冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)等既往國內(nèi)外發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。對

于一般藥物臨床試驗需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則

重復(fù)的內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。

本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)僅代表當(dāng)前對基因治療產(chǎn)品治療

罕見病臨床試驗的一般性認(rèn)識，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到

的所有情況。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則

的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。在研發(fā)過程中可按照具體問

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題具體分析的原則，根據(jù)非臨床研究得到的數(shù)據(jù)和既往相關(guān)

品種的研究結(jié)果，科學(xué)設(shè)計臨床試驗，及時完善試驗設(shè)計和

風(fēng)險管理計劃。開始基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗之

前，建議申請人與藥審中心溝通臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方

案。本指導(dǎo)原則旨在提出基因治療產(chǎn)品針對罕見病治療的臨

床試驗中普遍適用的技術(shù)指導(dǎo)。對于未能覆蓋的問題，鼓勵

申請人積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

二、一!§＜慮

針對擬申請適應(yīng)癥開展臨床調(diào)研是不可或缺的。通過研

究了解該罕見病的主要發(fā)病人群、發(fā)病機(jī)制、發(fā)病率/患病率、

診斷方法及其準(zhǔn)確率、臨床表現(xiàn)/特征、以及治療現(xiàn)狀、疾病

預(yù)后、未滿足的臨床需求等，獲得相對充分的疾病臨床數(shù)據(jù)。

罕見病臨床現(xiàn)狀可通過疾病自然史研究、患者登記平臺、臨

床工作人員調(diào)研、文獻(xiàn)報道等方式獲得。

盡可能在研發(fā)早期確認(rèn)具有相關(guān)性的特異性的生物標(biāo)

志物，并充分利用目標(biāo)適應(yīng)癥已公開的罕見?。ɑ蛳嚓P(guān)疾病）

的研究結(jié)果。一些生物標(biāo)志物或臨床終點(diǎn)與罕見病的病理生

理學(xué)密切相關(guān)，例如關(guān)鍵生物合成途徑中缺失的代謝產(chǎn)物，

在這種情況下，生物標(biāo)志物的變化可用于指導(dǎo)劑量選擇，有

時可提示基因治療產(chǎn)品的活性。

三、臨床試驗設(shè)計要點(diǎn)

在用于治療罕見病的基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)過程中，

3

建議考慮下列關(guān)鍵因素:

1.受試者

罕見病臨床試驗的受試人群的選擇應(yīng)基于已有的非臨

床和臨床數(shù)據(jù)，選擇合適的研究人群。申請人應(yīng)考慮擬入選

的受試人群是否適合證明產(chǎn)品的有效性與安全性。臨床試驗

入選疾病不同嚴(yán)重程度的受試者時需要綜合考慮患者的獲

益風(fēng)險比和在目標(biāo)人群中是否能夠充分收集產(chǎn)品的不良反

應(yīng)。重度或晚期罕見病受試者其罕見病本身的臨床表現(xiàn)可能

與基因治療產(chǎn)品導(dǎo)致的不良反應(yīng)相混淆。處于疾病更早期的

受試者可能從治療中獲益更多，但是疾病更晚期的受試者的

臨床需求更強(qiáng)烈。申請人可根據(jù)基因治療產(chǎn)品自身特點(diǎn)選擇

合適的人群，并建議在產(chǎn)品研發(fā)早期首先選擇更優(yōu)獲益風(fēng)險

比的人群開展臨床試驗。

基因治療產(chǎn)品可能產(chǎn)生永久性非預(yù)期效應(yīng)，對健康人群

存在長期潛在的風(fēng)險。另外，基因治療產(chǎn)品給藥可能需要通

過侵入性操作把產(chǎn)品遞送到人體特定位置，例如：視網(wǎng)膜下

腔注射、顱內(nèi)給藥、鞘內(nèi)注射等，操作過程中可能引起不良

反應(yīng)。特別是將產(chǎn)品遞送到像中樞神經(jīng)系統(tǒng)等相對敏感的位

點(diǎn)時，由于采用侵入性操作將對整體的治療帶來更大的風(fēng)險，

因此罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗，通常不納入健康受試者。

一般情況下開展臨床試驗首先選擇成人受試者，但是大

多數(shù)罕見病在較小年齡段即確診，因此兒童入組罕見病基因

4

治療產(chǎn)品臨床試驗時需考慮倫理和監(jiān)管等因素。申請人如計

劃首先在兒童受試者中開展首次人體試驗，應(yīng)明確立題依據(jù)，

充分評估安全性風(fēng)險。無有效治療手段，且在成年后出現(xiàn)不

可避免的嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡的罕見病，可考慮從較小年齡人

群開展臨床試驗。

針對基因缺陷引起的罕見病，申請人應(yīng)對受試者進(jìn)行相

關(guān)基因檢測，有助于入組準(zhǔn)確的受試人群。同一基因內(nèi)的基

因缺失或不同位點(diǎn)的功能改變性突變都能夠?qū)е录膊。?/p>

治療產(chǎn)品在治療不同基因表型的患者時可能顯示不同的安

全性和有效性。因此早期了解這一情況有助于設(shè)計臨床試驗。

如果缺乏有效的基因診斷方法導(dǎo)致基因治療產(chǎn)品針對不同

基因表型患者產(chǎn)生療效差異，則可能需要在研發(fā)早期開發(fā)伴

隨診斷方法。

與基因治療產(chǎn)品的任何組分相關(guān)的預(yù)存抗體都可能對

患者的安全性產(chǎn)生潛在風(fēng)險，并影響產(chǎn)品的有效性。經(jīng)基因

治療產(chǎn)品治療后產(chǎn)生的針對基囚治療產(chǎn)品的抗體可能會影

響再次給藥。需要考慮開發(fā)預(yù)存抗體和針對基因治療產(chǎn)品的

抗體的伴隨診斷方法，以指導(dǎo)目標(biāo)人群用藥。

2.研究設(shè)計

基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗中，由于罕見病病

例數(shù)少，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)量有限，可能無法在各期臨

床試驗中分別納入特定的受試者。因此，建議在整個臨床開

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發(fā)階段充分收集每例受試者的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括不良事件、療

效結(jié)局、生物標(biāo)志物等。這些數(shù)據(jù)可能對后續(xù)研究的設(shè)計，

例如研究人群和終點(diǎn)的選擇，具有重要意義。研究設(shè)計需要

考慮下列因素：

(1)通常認(rèn)為隨機(jī)對照試驗是確定有效性和安全性的

標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計。鼓勵在基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗研發(fā)

早期(包括首次人體試驗)即采用隨機(jī)對照設(shè)計。

如果可行，推薦使用安慰劑對照，以便更好地分析安全

性和有效性數(shù)據(jù)。如果設(shè)有多個劑量組，考慮在每個劑量組

中隨機(jī)分配部分受試者接受安慰劑。

為了更好分析基因治療產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)在罕見病

不同分期或嚴(yán)重程度患者中的區(qū)別，申請人可考慮基于疾病

分期、嚴(yán)重程度進(jìn)行分層隨機(jī)化。

(2)一些有累及特定器官的罕見病或者靶向特定器官

的基因治療，例如遺傳性皮膚病等，可考慮采用受試者自身

對照設(shè)計。這種設(shè)計避免了受試者間對照時可能存在的受試

者間變異性問題。如果基因治療產(chǎn)品發(fā)揮的是局部治療效果，

采用自身對照可能更為合適。

(3)如果難以開展隨機(jī)對照試驗，可考慮單臂試驗等替

代性的設(shè)計方法，單臂試驗也應(yīng)設(shè)置合理的對照，例如采用

歷史數(shù)據(jù)作為外部對照。在這種情況下，了解罕見病的疾病

自然史至關(guān)重要。疾病自然史數(shù)據(jù)可以為合理設(shè)置歷史對照

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提供依據(jù)，但前提是歷史對照人群和受試人群在人口統(tǒng)計學(xué)、

伴隨治療、疾病狀態(tài)及其他相關(guān)因素方面應(yīng)盡量一致。在無

法開展隨機(jī)對照試驗但已獲得充分的疾病自然史數(shù)據(jù)的情

況下，申請人可考慮基于現(xiàn)有治療的罕見病的臨床數(shù)據(jù)（如

有）設(shè)定療效目標(biāo)值或臨床終點(diǎn)。如果不能提供充分的疾病

自然史數(shù)據(jù)，也可考慮增設(shè)導(dǎo)入期。

（4）當(dāng)受試者數(shù)量少，受試者之間的臨床分期、生理狀

態(tài)差異較大時，考慮采用可充分利用有限受試者數(shù)據(jù)的試驗

設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方法。例如：臨床試驗采用一個不可能在疾病

自然發(fā)展過程中出現(xiàn)的臨床指標(biāo)變化程度作為評價標(biāo)準(zhǔn)，有

助于對小樣本量臨床試驗的結(jié)果進(jìn)行解釋，并控制樣本量在

可行性允許的范圍。

（5）臨床方案應(yīng)采取措施盡可能減少偏倚，例如設(shè)置盲

法對照、采用獨(dú)立委員會評估臨床結(jié)局等。

3.給藥方案

設(shè)計罕見病臨床試驗時可通過所有可用的信息來源（例

如：非臨床研究數(shù)據(jù)、已公開的研究結(jié)果、類似產(chǎn)品的經(jīng)驗、

相關(guān)患者人群的經(jīng)驗）為基因治療產(chǎn)品的劑量選擇、給藥間

隔等提供依據(jù)。

充分利用非臨床研究數(shù)據(jù)（疾病動物模型和體外研究），

某些情況下，評估非臨床研究數(shù)據(jù)可能是預(yù)估人體起始有效

劑量的唯一方法。可根據(jù)體外酶動力學(xué)研究及其他相關(guān)模型

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獲得額外的信息以指導(dǎo)劑量選擇。

對于在患有嚴(yán)重或危及生命的罕見病受試者中進(jìn)行的

早期臨床試驗，理想情況下，起始劑量選擇潛在的有效劑量，

之后再通過探索確定最佳治療劑量。

如果基因治療產(chǎn)品單次給藥的基因表達(dá)或療效隨時間

降低，可考慮重復(fù)給藥。重復(fù)給藥后可能出現(xiàn)免疫應(yīng)答增強(qiáng)，

在這種情況下，需要通過研究基因治療產(chǎn)品的免疫原性與臨

床表現(xiàn)（例如：有效性下降、安全性風(fēng)險升高）的關(guān)系，以

明確重復(fù)給藥的獲益風(fēng)險。

4.有效性評價

通過臨床試驗評價基因治療產(chǎn)品有效性應(yīng)符合藥物研

發(fā)的一般原則。某些情況下，評價基因治療產(chǎn)品臨床獲益時，

需要在上市前和上市后額外考慮基因治療產(chǎn)品的一些自身

特點(diǎn)，例如：基因治療產(chǎn)品表達(dá)的蛋白生物活性可能不同于

傳統(tǒng)意義的酶替代療法的生物活性。

若罕見病尚無明確的特異性療效終點(diǎn)。選擇終點(diǎn)時可考

慮下列因素：

（1）申請人在產(chǎn)品研發(fā)開始時盡可能充分地了解罕見

病的病理生理學(xué)和疾病自然史，這將有助于確定主要療效終

點(diǎn)，也可有助于選擇具有臨床意義的潛在替代終點(diǎn)。

（2）如擬采用替代終點(diǎn)申請上市，申請人應(yīng)提供充分的

數(shù)據(jù)，以支持替代終點(diǎn)與臨床獲益的相關(guān)性。

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（3）申請人應(yīng)確定對罕見病患者有意義且因為接受基

因治療產(chǎn)品而出現(xiàn)的明確的臨床獲益。

（4）通過對受試者開展持續(xù)的臨床評價與監(jiān)測，了解受

試者接受治療前后的癥狀和體征的變化。

（5）鼓勵患者參與研發(fā)?；颊叩囊庖娫谒幬镅邪l(fā)的所有

階段都能體現(xiàn)其重要意義和價值。在罕見病基因治療產(chǎn)品研

發(fā)立題、整體研發(fā)計劃、臨床試驗開始前、臨床試驗實施中

以及完成臨床試驗后等各個階段，都能夠納入患者來全程參

與?；颊唧w驗數(shù)據(jù)可提供基因治療產(chǎn)品臨床獲益相關(guān)的其他

重要信息。在罕見病藥物研發(fā)中，鼓勵應(yīng)用患者報告結(jié)局

（patient-reportedoutcome,PRO）以反映藥物對罕見病患者生

活質(zhì)量、體驗的改善和其臨床價值，并將PRO作為對主要終

點(diǎn)的重要支持性數(shù)據(jù)。鼓勵開發(fā)PRO量表，并進(jìn)行方法學(xué)驗

證，也可考慮將PRO開發(fā)為主要終點(diǎn)之一或關(guān)鍵次要終點(diǎn)，

并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通將PRO作為主要終點(diǎn)支持監(jiān)管決策的可

行性。

5.安全性評價

罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗安全性評價的內(nèi)容和時

間點(diǎn)應(yīng)基于對患者的疾病、基因治療產(chǎn)品的了解，包括給藥

頻率、非臨床研究以及藥學(xué)信息，以及擬定產(chǎn)品或相關(guān)產(chǎn)品

的既往人體經(jīng)驗（如適用）。

基因治療產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，需

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要基于罕見病的嚴(yán)重程度和預(yù)期獲益風(fēng)險進(jìn)行判斷，申請人

應(yīng)在研究方案中明確探索方法。

基因治療產(chǎn)品給藥后在人體內(nèi)通常會長期存在，引起人

體的永久或長期的變化達(dá)到治療效果，但同時也伴隨著長期

的安全性風(fēng)險，例如：基因表達(dá)失控影響人體正常生理功能

與代謝，基因整合可能讓鄰近的基因激活或者失活，產(chǎn)生良

性或者惡性腫瘤等。因此，為了評估安全性需要對受試者進(jìn)

行長期的觀察。長期隨訪觀察的考慮要素包括基因組整合活

性、長期表達(dá)、非預(yù)期的生物分布、免疫原性、基因治療產(chǎn)

品對生殖的潛在影響、脫落與傳播、受試者造血、免疫、神

經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、與腫瘤相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)等?？筛鶕?jù)產(chǎn)

品特征和疾病信息制定長期隨訪計劃。有關(guān)長期隨訪的臨床

試驗技術(shù)評價具體內(nèi)容要求建議參考相關(guān)指導(dǎo)原則。

對于整合到基因組中的基因治療產(chǎn)品，應(yīng)提供非臨床研

究中關(guān)于插入位點(diǎn)、克隆擴(kuò)增等的數(shù)據(jù)，并參考同類品種，

建議在技術(shù)可行的情況下進(jìn)行插入位點(diǎn)、克隆擴(kuò)增等的監(jiān)測,

例如：當(dāng)用整合載體轉(zhuǎn)導(dǎo)造血干細(xì)胞時，需要進(jìn)行這種類型

的監(jiān)測。

6.統(tǒng)計學(xué)考慮

原則上，罕見病藥物的關(guān)鍵研究設(shè)計的樣本量需要根據(jù)

統(tǒng)計學(xué)相關(guān)原則，基于對于主要終點(diǎn)的統(tǒng)計假設(shè)而確定。對

于數(shù)據(jù)分析，也應(yīng)選擇與設(shè)計相對應(yīng)的統(tǒng)計方法?？蓞⒖己?/p>

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見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則。

7.免疫原性研究

針對基因治療產(chǎn)品一種或多種組分（例如：載體、目的

蛋白）的先天性或獲得性免疫應(yīng)答可能影響產(chǎn)品的安全性和

有效性。早期開發(fā)檢測方法以檢測預(yù)存抗體和針對基因治療

產(chǎn)品的抗體，有利于入組準(zhǔn)確人群，并了解抗體的產(chǎn)生與安

全性和有效性的相關(guān)性，對產(chǎn)品研發(fā)至關(guān)重要。建議在整個

臨床試驗期間監(jiān)測抗體的產(chǎn)生。

8.藥代動力學(xué)研究和藥效學(xué)研究

確定基因治療產(chǎn)品的持久性及其活性的持續(xù)時間，也是

基因治療產(chǎn)品臨床試驗評價的重要內(nèi)容。通過尋找在生物體

液或組織、細(xì)胞中載體或病毒存在的證據(jù)來評估產(chǎn)品的持久

性，通過尋找生理效應(yīng)（例如：目的蛋白表達(dá)、生物標(biāo)志物

的變化）來評估活性。這些評估的樣本可以來源于給藥部位

或預(yù)期表達(dá)部位，也可以是攜帶病毒排出的生物體液，例如：

尿液、淚液等。

建議關(guān)注臨床樣本采集方式、樣本采集頻率和監(jiān)測周期

的持續(xù)時間。探索藥效學(xué)指標(biāo)與有效性終點(diǎn)的關(guān)系，從而更

好地指導(dǎo)基因治療產(chǎn)品研發(fā)。

9.合并用藥

臨床試驗受試者可能會繼續(xù)使用在研究開始前就已經(jīng)

使用的藥物用以治療合并疾病或者罕見病本身，例如停藥可

II

能造成重大風(fēng)險。如果合并藥物不會影響基因治療產(chǎn)品安全

性和有效性的判定，則可繼續(xù)使用已上市藥物。合并用藥的

劑量建議在特定時間段內(nèi)規(guī)律使用（例如直至主要療效判定

的這段時間），且在臨床方案中予以說明。

四、風(fēng)險管理

基因治療產(chǎn)品治療罕見病的風(fēng)險管理應(yīng)貫穿產(chǎn)品的全

生命周期，結(jié)合基因治療產(chǎn)品作用機(jī)制、給藥途徑、非臨床

安全性信息和同類產(chǎn)品已知安全性信息，制定詳細(xì)的風(fēng)險管

理措施并嚴(yán)格執(zhí)行。

L基因治療產(chǎn)品治療罕見病風(fēng)險管理的總體考慮

基于疾病自然史的研究結(jié)果在臨床試驗中制定疾病特

異性的風(fēng)險控制措施，當(dāng)研究有新發(fā)現(xiàn)時及時優(yōu)化風(fēng)險控制

措施。

罕見病基因治療產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)選擇在對適應(yīng)癥有

較為豐富診療經(jīng)驗的研究中心開展，尤其是當(dāng)臨床試驗中納

入了高風(fēng)險人群，例如納入快速進(jìn)展且危及生命的罕見病患

者，建議組織多學(xué)科團(tuán)隊進(jìn)行風(fēng)險管理。

基因治療產(chǎn)品本身及其表達(dá)的蛋白質(zhì)有可能誘發(fā)局部

或全身免疫應(yīng)答（包括先天性免疫應(yīng)答和/或獲得性免疫應(yīng)

答），這種免疫應(yīng)答可導(dǎo)致炎癥、體內(nèi)基因表達(dá)顯著減少甚至

消失、轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞破壞，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)，例如：自身免疫

性疾病、肝毒性等。申請人利用藥品研發(fā)早期開發(fā)的檢測方

法，對受試者免疫反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。對于研究中發(fā)生不良事件

的受試者，應(yīng)盡量收集該事件發(fā)生時及恢復(fù)時的血液標(biāo)本以

評估該事件與免疫反應(yīng)的可能相關(guān)性。受試者預(yù)存抗體對基

因治療產(chǎn)品安全性可能產(chǎn)生潛在影響，入組時可對受試者相

關(guān)抗體進(jìn)行檢測。為減輕免疫反應(yīng)對基因治療產(chǎn)品安全性與

有效性的影響，在臨床試驗中如需使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑

制劑，應(yīng)密切監(jiān)測受試者使用過程中的不良反應(yīng)。

基因治療載體可能存在靶器官毒性，例如部分腺相關(guān)病

毒(Adeno-associatedvirus,AAV)載體型別存在肝毒性，建

議申請人根據(jù)產(chǎn)品非臨床研究與同類產(chǎn)品臨床研究經(jīng)驗確

定載體的毒性靶器官與主要毒性靶器官、不良反應(yīng)類型與病

理特點(diǎn)，以便在臨床試驗過程中針對特定器官制定風(fēng)險控制

措施，申請人可通過限定入排標(biāo)準(zhǔn)不納入可能產(chǎn)生靶器官毒

性的高風(fēng)險人群，并在臨床試驗過程中密切監(jiān)測該器官功能,

必要時采取針對性治療措施以控制風(fēng)險。

建議在基因治療產(chǎn)品研發(fā)早期即探索病毒排出特征，以

評估向環(huán)境和周圍人群傳播的風(fēng)險并制定防控措施。

基因治療產(chǎn)品給藥后在人體內(nèi)通常會長期存在，伴隨著

長期的安全性風(fēng)險，根據(jù)長期隨訪獲得的安全性信息及時更

新基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險管理措施、研究者手冊、說明書等相

關(guān)文件，如果在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)重大安全性問題，應(yīng)及時向

監(jiān)管部門報告。

13

如果基因治療產(chǎn)品通過手術(shù)或者侵入性操作來給藥，產(chǎn)

品的給藥技術(shù)將直接影響產(chǎn)品的安全性風(fēng)險，對臨床試驗中

負(fù)責(zé)操作的人員開展特殊給藥方法培訓(xùn)并且撰寫標(biāo)準(zhǔn)操作

流程有助于增加產(chǎn)品給藥的安全性。對給藥過程進(jìn)行仔細(xì)記

錄和觀察有助于確定操作者是否按照方案要求給藥，這些記

錄也有助于確定給藥操作的區(qū)別與臨床結(jié)果的相關(guān)性，找到

改進(jìn)臨床給藥的方法。即使給藥未成功，也應(yīng)對受試者由于

給藥操作或者預(yù)處理產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行監(jiān)測。

對于快速進(jìn)展危及生命或者致畸致殘的罕見病，受試者

可能由于在研的基因治療產(chǎn)品缺乏療效或療效減退導(dǎo)致病

情加重而產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。對于這類罕見病應(yīng)在臨床試驗

期間開展更頻繁的療效評價與安全性監(jiān)測。如果有可用的補(bǔ)

救治療手段，應(yīng)制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.在兒童中開展罕見病基因治療風(fēng)險的考慮

申請人應(yīng)根據(jù)罕見病在兒童群體中的特性及兒童生理

特點(diǎn)制定額外的風(fēng)險控制措施?；糁委煯a(chǎn)品可能會影響兒

童器官系統(tǒng)的正常生長發(fā)育，例如：生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、

神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)等，應(yīng)在臨床試驗中監(jiān)測與評估治

療對這些系統(tǒng)的潛在影響。理論上兒童接受基因治療產(chǎn)品后

的藥物長期安全性風(fēng)險較成人更高，因此，對兒童開展長期

隨訪以評估產(chǎn)品安全性及對發(fā)育的影響非常重要，特別是針

對嬰兒或者年幼兒童的試驗。

14

3.從臨床試驗設(shè)計角度考慮

在基因治療產(chǎn)品研發(fā)早期研究數(shù)據(jù)尚缺乏時，同時向數(shù)

名受試者給藥可能會使受試者面臨較大風(fēng)險。通常首次人體

試驗受試者之間設(shè)置合理的入組間隔（至少起始劑量組），并

設(shè)置合理的劑量遞增規(guī)則與劑量限制性毒性定義，這樣可以

限制可能暴露于非預(yù)期安全性風(fēng)險的受試者數(shù)量。探索性試

驗階段的入組間隔的時間，應(yīng)足夠觀察到產(chǎn)品的急性不良反

應(yīng)。劑量遞增規(guī)則、劑量限制性毒性定義應(yīng)考慮基因治療產(chǎn)

品的特點(diǎn)、罕見病的嚴(yán)重程度以及受試者的耐受程度，并參

考非臨床研究數(shù)據(jù)、同類產(chǎn)品臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)

制定。

由于對基因治療產(chǎn)品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度與發(fā)生率缺乏

了解，應(yīng)設(shè)計合理的試驗中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)。中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明

確定義不良事件的嚴(yán)重程度、數(shù)量或者比例，嚴(yán)重不良事件

與死亡的數(shù)量或比例，一旦滿足中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)后應(yīng)立即暫停

入組與給藥，直到安全性問題被解決。通過修改臨床試驗方

案，可能會降低受試者的風(fēng)險，包括修改入排標(biāo)準(zhǔn)、降低給

藥劑量、改變預(yù)處理方式與給藥方法、改變臨床隨訪計劃等，

對于方案的修訂應(yīng)符合科學(xué)、完整、可操作、風(fēng)險可控的原

則。合理的研究中止標(biāo)準(zhǔn)可以限制暴露于風(fēng)險的人數(shù)，讓研

究者及時評估臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險，并且確保風(fēng)險保持在

一個可接受的范圍。

15

罕見病患者人數(shù)少，臨床信息的獲取有限，國內(nèi)外基因

治療產(chǎn)品上市品種較少，治療罕見病可參考的臨床經(jīng)驗十分

有限。本指導(dǎo)原則無法涵蓋罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗的

所有問題。申請人應(yīng)始終圍繞基因治療產(chǎn)品的臨床價值評估

獲益與風(fēng)險，針對研發(fā)過程中的關(guān)鍵技術(shù)問題與監(jiān)管部門及

時進(jìn)行溝通。

參考文獻(xiàn)

1.全國罕見病學(xué)術(shù)團(tuán)體主委聯(lián)席會議，《中國罕見病定義研

究報告2021》,2021.

2.國家衛(wèi)生健康委員會、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國