肢端肥大癥診療新進(jìn)展

CausesofAcromegalyShlomoMelmed.EnglJMed2006;355:2558-73.1當(dāng)前1頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥的流行病學(xué)肢端肥大癥是一種少見(jiàn)疾病國(guó)內(nèi)尚無(wú)流行病學(xué)研究資料國(guó)外報(bào)道：患病率：50-70/百萬(wàn)人每年新發(fā)病例3-4/百萬(wàn)人患病人群主要為青壯年2當(dāng)前2頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（1）頭痛視野受損高泌乳素血癥垂體功能低下垂體卒中腫瘤的直接作用軟組織及皮膚改變顏面、肢端增大，軟組織肥厚多汗皮贅及黑棘皮癥頭痛視野受損高泌乳素血癥垂體功能低下垂體卒中3當(dāng)前3頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。奧曲肽與帕瑞肽對(duì)SSR1-5的親和力肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（2）當(dāng)前34頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。長(zhǎng)效奧曲肽能更好地控制

肢端肥大癥的癥狀當(dāng)前33頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。獲取組織標(biāo)本進(jìn)行病理和科學(xué)研究經(jīng)蝶手術(shù)后的患者死亡率當(dāng)前48頁(yè)，共53頁(yè)，星期日?？溄橇?.心腦血管并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和惡性腫瘤是外科醫(yī)生及其手術(shù)醫(yī)療組的經(jīng)驗(yàn)也是預(yù)后的最重要因素之一，經(jīng)常實(shí)施垂體手術(shù)的外科醫(yī)生手術(shù)效果更好：89-97%患者IGF-1正常（12w），臨床緩解（FDA未批準(zhǔn)用于肢大）合并PRL升高的肢大患者（或與SRLs合用）當(dāng)前21頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（2）高血壓左心室肥厚心室功能衰竭缺血性心臟病心血管病變呼吸系統(tǒng)病變上呼吸道阻塞巨舌阻塞性睡眠呼吸暫停聲帶增粗、組織增大糖耐量異常胰島素抵抗糖耐量降低糖尿病4當(dāng)前4頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌乳腺癌、甲狀腺癌或前列腺癌?腫瘤形成骨關(guān)節(jié)神經(jīng)肌肉病變關(guān)節(jié)僵硬關(guān)節(jié)病變，導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎腕管綜合征近端肌肉病變骨量減少其他內(nèi)分泌功能障礙多發(fā)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫尿鈣增高甲狀旁腺功能亢進(jìn)(MEN1)肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（3）5當(dāng)前5頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。ClinicalManifestationsofAcromegalyn=786Clinicalmanifestations

％Depart.Endo.PUMCHunpublisheddata6當(dāng)前6頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥患者死因分析EuropeanJournalofEndocrinology2004;151:439–446心腦血管并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和惡性腫瘤是肢端肥大癥患者的主要死亡原因n=56（N=1219）患者比例(%)7當(dāng)前7頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。MortalityinAcromegalyn=208

Holdawayetal20048當(dāng)前8頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。

肢端肥大癥的治療目標(biāo)及

治愈標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前9頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥全球治療四個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)降低并發(fā)癥率和死亡率控制GH水平：<1μg/L(OGTT后）控制IGF-1水平降至與年齡和性別匹配的正常范圍消除或減少腫瘤的壓迫效應(yīng)，防止復(fù)發(fā)AACEAcromegalyGuidelines,EndocrPract.2004;10(No.3)21510當(dāng)前10頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥的治愈標(biāo)準(zhǔn)治愈類(lèi)型標(biāo)準(zhǔn)Giustinaetal.2000完全控制正?；蛏呱卟煌耆刂茻o(wú)無(wú)有控制不良OGTT

GH谷值IGF-I*臨床活動(dòng)性<1

μg/l(<2.7mU/l)≥1

μg/l(≥2.7mU/l)≥1

μg/l(≥2.7mU/l)*在同年齡、同性別正常人的值相比11當(dāng)前11頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥的治療方法外科手術(shù)治療放射治療內(nèi)科藥物治療12當(dāng)前12頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥外科治療的優(yōu)缺點(diǎn)腫瘤大小優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)80–90%治愈率快速降低GH/IGF-I費(fèi)用低微腺瘤（20-30%）垂體功能喪失，12%；5年復(fù)發(fā)率，7–10%；手術(shù)并發(fā)癥、死亡率快速降低GH大腺瘤（70-80%）若腫瘤伸至鞍外，達(dá)到安全GH水平者<50%13當(dāng)前13頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。手術(shù)治療的地位手術(shù)治療目標(biāo)：恢復(fù)正常GH分泌和IGF-I水平解除腫瘤壓迫，改善相關(guān)神經(jīng)癥狀，如視神經(jīng)壓迫和頭痛緩解活動(dòng)性肢端肥大癥的并發(fā)癥，如睡眠呼吸暫停、心肌病、高血壓和關(guān)節(jié)炎保留垂體功能，恢復(fù)腫瘤引起的內(nèi)分泌功能低下防止腫瘤復(fù)發(fā)獲取組織標(biāo)本進(jìn)行病理和科學(xué)研究因此手術(shù)治療基本上是肢端肥大癥治療的首選AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-22514當(dāng)前14頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。手術(shù)治療的現(xiàn)狀經(jīng)蝶手術(shù)的療效不容樂(lè)觀術(shù)后初始療效術(shù)后1年的療效術(shù)后>10年長(zhǎng)期療效術(shù)后患者的死亡率分析Long-termoutcomeandmortalityaftertranssphenoidaladenomectomyforacromegaly.ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91術(shù)后緩解率：隨機(jī)GH<2.5μg/L,OGTT后GH谷值：GH-IRMA<1μg/L或GH-RIA<2μg/L且IGF-1達(dá)與性別和年齡匹配的正常范圍15當(dāng)前15頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。經(jīng)蝶手術(shù)后的療效1970-1999年103例肢端肥大癥患者經(jīng)蝶手術(shù)后隨訪1-30年的療效總結(jié)術(shù)后初次緩解率微腺瘤:18/22(82%)大腺瘤:31/52(60%)侵襲性腺瘤:7/29(24%)59例患者平均隨訪期13.4年(10-29年)的長(zhǎng)期療效術(shù)后1年緩解率(GH-RIA<2μg/L和/或IGF-1正常)所有患者:35/59(59%)術(shù)后長(zhǎng)期緩解率所有患者:31/59

(52%)但接受二次手術(shù)、放療和藥物等綜合治療的患者緩解率達(dá)63%

ClinicalEndocrinology(2003)58:86-9116當(dāng)前16頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。經(jīng)蝶手術(shù)后的患者死亡率肢端肥大癥患者觀察死亡率預(yù)測(cè)死亡率P值疾病緩解者52.70.18疾病持續(xù)者135.70.008患者死亡率與正常人的預(yù)期死亡率比較疾病緩解的患者死亡率與正常人相當(dāng)病情持續(xù)的患者死亡率顯著高于正常人群ClinicalEndocrinology(2003)58:86-9117當(dāng)前17頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。病情活動(dòng)性患者死亡率顯著高于緩解者P=0.04累積死亡率%ClinicalEndocrinology(2003)58:86-9118當(dāng)前18頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。經(jīng)蝶術(shù)后并發(fā)癥回顧分析J.A.Vafidis作者對(duì)1996-2001年,108例垂體瘤患者經(jīng)蝶手術(shù)126次的并發(fā)癥回顧與文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)比BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12并發(fā)癥發(fā)病率腦脊液漏腦膜炎尿崩癥*垂體功能減退視覺(jué)減退死亡率大腺瘤(N=85)14%7%19%23.5%－－微腺瘤(N=23)13%4.3%57%34%－－總計(jì)13%5.5%23%(8%#)22%1.5%0.8%文獻(xiàn)報(bào)道1-4%(15%)0-2%(6.2%)0.5-15%1-10%(27%)0.6-1.6%(10%)<1%(2%)*P<0.05;#:永久性尿崩癥19當(dāng)前19頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。經(jīng)蝶術(shù)后并發(fā)癥回顧分析J.A.Vafidis作者對(duì)1996-2001年,108例垂體瘤患者經(jīng)蝶手術(shù)126次的并發(fā)癥部分回顧BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12并發(fā)癥發(fā)病率腦脊液漏腦膜炎尿崩癥*垂體功能減退肢端肥大癥(N=22)9%9%27%32%Cushing’s(N=22)13.6%9%50%41%無(wú)功能腺瘤(N=57)14%5%21%21%*P<0.0520當(dāng)前20頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。研究結(jié)論：

手術(shù)治療不能為所有肢端肥大癥患者帶來(lái)收益ClinicalEndocrinology2003,58:86–91.BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-1221當(dāng)前21頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。影響手術(shù)預(yù)后的因素手術(shù)僅能對(duì)部分肢端肥大癥患者帶來(lái)良好的臨床治愈，目前發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)預(yù)后有利因素是腫瘤越小，術(shù)后獲得緩解的可能性越大1不具有侵襲性的小腫瘤（微腺瘤）手術(shù)療效最好1微腺瘤治愈率：80%-91%2-3大腺瘤治愈率：40%-52%2-3非侵襲性大腺瘤治愈率：60%-70%3侵襲性大腺瘤治愈率僅：20%-30%3術(shù)前GH水平<45ng/mL的患者手術(shù)療效較好11.AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-2252.PostgrodMedJ2003;79:189-94.3.MinervaEndocrinol2004;29:225-3922當(dāng)前22頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。影響手術(shù)預(yù)后的因素外科醫(yī)生及其手術(shù)醫(yī)療組的經(jīng)驗(yàn)也是預(yù)后的最重要因素之一，經(jīng)常實(shí)施垂體手術(shù)的外科醫(yī)生手術(shù)效果更好：有100例以上垂體手術(shù)經(jīng)驗(yàn)近期每年實(shí)施垂體手術(shù)20例以上與其他專(zhuān)業(yè)(尤其是內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和放射腫瘤學(xué))同行組成醫(yī)療小組實(shí)施治療AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-22523當(dāng)前23頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。手術(shù)治療具有一定風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)治療存在諸多風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技能直接影響手術(shù)成功率麻醉風(fēng)險(xiǎn)垂體功能減退（術(shù)后垂體功能減退發(fā)生率約3-10%）視覺(jué)損傷危險(xiǎn)神經(jīng)功能損傷危險(xiǎn)AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-22524當(dāng)前24頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。治療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)費(fèi)用低外照射緩慢降低GH和IGF-I10年控制率，50%70%出現(xiàn)垂體功能低減其他副作用（視覺(jué)喪失、照射部位繼發(fā)惡性腫瘤）

可能影響記憶力治療簡(jiǎn)單Gamma刀可供使用的設(shè)備少長(zhǎng)期療效不明肢端肥大癥放射治療的優(yōu)缺點(diǎn)25當(dāng)前25頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。作者發(fā)表年病例數(shù)緩解率/緩解時(shí)間（年）垂減/發(fā)生時(shí)間（年）誘發(fā)腫瘤Jenkins200688460%/1060%/100Minniti20057447%/1080%/100Cozzi20014910%/1010%/102MGutt20014134%/1244%/60Barrande200012853%/1080%/100Epaminonda20016765%/1566%/102M,1PBiermasz20004076%/1050%/100Powell20004770%/1050%/100Barkan1997385%/5NDND常規(guī)放療治療肢端肥大癥：文獻(xiàn)回顧26當(dāng)前26頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。27當(dāng)前27頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢大的藥物治療28當(dāng)前28頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢端肥大癥的藥物治療藥物包括：生長(zhǎng)抑素受體配基（SRL）即生長(zhǎng)抑素（SST）類(lèi)似物多巴胺受體激動(dòng)劑GH受體拮抗劑藥物治療的應(yīng)用：腫瘤手術(shù)切除后的輔助治療首選治療手術(shù)前治療并發(fā)癥治療生長(zhǎng)激素類(lèi)似物目前仍是藥物治療中的首選藥物29當(dāng)前29頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物

種類(lèi)奧曲肽皮下注射，奧曲肽LAR肌肉注射，蘭瑞肽，蘭瑞肽ATG,帕瑞肽（III期臨床）發(fā)揮作用的四個(gè)階段手術(shù)前預(yù)先對(duì)患者進(jìn)行治療，縮小腫瘤體積術(shù)后輔助治療放療后的過(guò)渡治療并發(fā)癥治療

治療地位-目前藥物治療肢端肥大癥的首選藥物療效有效控制GH和IGF-I水平，約2/3患者可恢復(fù)正常縮小腫瘤已接受垂體手術(shù)且GH和IGF-I水平仍然較高的患者的二線治療長(zhǎng)期應(yīng)用安全性30當(dāng)前30頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。當(dāng)前11頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。當(dāng)前19頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。外科醫(yī)生及其手術(shù)醫(yī)療組的經(jīng)驗(yàn)也是預(yù)后的最重要因素之一，經(jīng)常實(shí)施垂體手術(shù)的外科醫(yī)生手術(shù)效果更好：安全性（卡麥角林少見(jiàn)）當(dāng)前39頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。長(zhǎng)效奧曲肽能更好地控制

肢端肥大癥的癥狀獲取組織標(biāo)本進(jìn)行病理和科學(xué)研究肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（3）有效控制GH和IGF-I水平，約2/3患者可恢復(fù)正常與天然GH競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GH受體，直接阻斷GH的作用，導(dǎo)致IGF-I的合成減少GItract=gastrointestinaltract.％117/337(34.大腺瘤:31/52(60%)102/337(30.生長(zhǎng)抑素通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合

（sst-1到sst-5）而發(fā)揮作用生長(zhǎng)抑素sst-1sst-2sst-3sst-4sst-5腦胃腸道肝臟胰腺腎上腺腦垂體腎上腺胃腸道胰腺腦垂體胃腸道腦心臟胰腺胃腸道肺腦垂體胃腸道GItract=gastrointestinaltract.96%GHoma86%GHoma當(dāng)前31頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。奧曲肽與帕瑞肽對(duì)SSR1-5的親和力當(dāng)前32頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。當(dāng)前33頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。當(dāng)前34頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。肢大治療-DA在正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制劑量：溴隱亭20-30mg/d

卡麥角林0.5mg-3mg/w

（FDA未批準(zhǔn)用于肢大）指征：GH/IGF-1輕度升高合并PRL升高的肢大患者（或與SRLs合用）經(jīng)濟(jì)原因當(dāng)前35頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91當(dāng)前17頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。術(shù)后緩解率：隨機(jī)GH<2.有效控制GH和IGF-I水平，約2/3患者可恢復(fù)正常大腺瘤:31/52(60%)恢復(fù)正常GH分泌和IGF-I水平生長(zhǎng)抑素通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合

（sst-1到sst-5）而發(fā)揮作用％微腺瘤治愈率：80%-91%2-3Vafidis作者對(duì)1996-2001年,108例垂體瘤患者經(jīng)蝶手術(shù)126次的并發(fā)癥部分回顧當(dāng)前24頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。當(dāng)前37頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。侵襲性腺瘤:7/29(24%)常見(jiàn)副反應(yīng)（不用干預(yù)自行緩解）經(jīng)蝶手術(shù)的療效不容樂(lè)觀肢大治療-DA療效溴隱亭：20%的患者GH<5ng/ml;10%的患者IGF-1達(dá)標(biāo)卡麥角林：合并PRL升高肢大：50%患者IGF-1正常；56%GH正常；單純GH升高肢大：0-35%患者IGF-1正常；58%GH正常安全性（卡麥角林少見(jiàn)）常見(jiàn)副作用：惡心、嘔吐、輕度頭痛、體位性低血壓、鼻塞少見(jiàn)副反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（頭痛、失眠、嗜睡及心理異常反應(yīng)）未見(jiàn)心臟瓣膜毒性報(bào)道當(dāng)前36頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。受體結(jié)合必需的氨基酸D

phecysphethrolcysthrlysD

trp善寧?alaglycyslysasnphephecysserthrphethrlystrp人生長(zhǎng)抑素AdaptedfromHarrisAG.DrugInvest.1992;4(suppl3):1-54.奧曲肽（善寧?）是一種生長(zhǎng)抑素的類(lèi)似物注意:善寧?

為奧曲肽的商品名當(dāng)前37頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。與天然生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽的特點(diǎn)善寧?的半衰期更長(zhǎng)(1.5小時(shí))更有效地抑制激素分泌GH–45

Glucogen–11

Ins–1.3

比生長(zhǎng)抑素更具選擇性對(duì)GH的選擇性比對(duì)Ins的選擇性強(qiáng)33倍對(duì)GH的選擇性比對(duì)Glucogen的選擇性強(qiáng)4倍對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)功能、生物胺和心血管系統(tǒng)沒(méi)有明顯影響當(dāng)前38頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。30μm奧曲肽多聚(DL-丙交酯-co-乙交酯;)善龍?持續(xù)釋放奧曲肽第二代劑型:長(zhǎng)效奧曲肽LAR微球的電鏡照片當(dāng)前39頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。奧曲肽LAR治療能夠更好地抑制肢大患者GH的分泌生長(zhǎng)激素LancranjanI,etal.Pituitary.1999;1:103-111.善寧?（皮下注射每日三次，穩(wěn)定狀態(tài)）善龍?（末次注射后）當(dāng)前40頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。LANSR與OCTLAR比較GH<2.5ug/LIGF-1正常LANSR70/133(52.6%)72/152(47.4%)*OCTLAR89/134(66.4%)92/146(63.0%)當(dāng)前41頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。LANSR與LANATG比較GH<2.5ug/LIGF-1正常GH<2.5ug/LIGF-1正常LANSR102/337(30.3%)107/348(30.7%)73/337(21.7%)LANATG117/337(34.7%)117/348(33.6%)84/337(24.9%)當(dāng)前42頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。OCTLAR與LANATG比較GH<2.5ug/LIGF-1正常GH<2.5ug/LIGF-1正常OCTLAR49/75(65.3%)35/75(46.7%)27/75(36.0%)LANATG44/74(59.5%)39/74(52.7%)31/74(41.9%)當(dāng)前43頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。SRLs輔助治療GH/IGF-1達(dá)標(biāo)率（>48周）當(dāng)前44頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。SRLs一線治療GH/IGF-1達(dá)標(biāo)率（>48周）當(dāng)前45頁(yè)，共53頁(yè)，星期日。長(zhǎng)效奧曲肽能更好地控制

肢端肥大癥的癥狀*P<.05.LancranjanI,etal.Pituitary.1999;1:103-111.*****善寧?（皮下注射每日三次，穩(wěn)定狀態(tài)）善龍