抗血管生成的意義

抗血管生成的意義演示文稿當(dāng)前1頁，共45頁，星期二。第一頁，共四十五頁。優(yōu)選抗血管生成的意義當(dāng)前2頁，共45頁，星期二。第二頁，共四十五頁。當(dāng)前3頁，共45頁，星期二。第三頁，共四十五頁?？乖鲋愁愃幬镏委煾纳屏松娴匀淮嬖诓蛔憧乖鲋乘幬飪H作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長傳統(tǒng)化療模式只針對腫瘤細(xì)胞，遏制腫瘤細(xì)胞增殖腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是針對腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤血管生成當(dāng)前4頁，共45頁，星期二。第四頁，共四十五頁。持續(xù)血管生成是惡性腫瘤的特征之一AdaptedfromHanahan,etal.Cell2000逃逸凋亡自給的生長信號(hào)組織侵襲和轉(zhuǎn)移無限復(fù)制的潛力對抑制生長的信號(hào)不敏感持續(xù)的血管生成腫瘤

細(xì)胞當(dāng)前5頁，共45頁，星期二。第五頁，共四十五頁。血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要過程血管生成是貫穿整個(gè)腫瘤生長過

程的重要特征1在多種腫瘤類型中，血管生成與

腫瘤進(jìn)展相關(guān)2-5

在腫瘤發(fā)展的不同階段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10當(dāng)前6頁，共45頁，星期二。第六頁，共四十五頁?？寡苌芍委熉?lián)合抗細(xì)胞增殖治療，互相彌補(bǔ)，最大限度地控制和殺滅腫瘤抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長腫瘤血管退化切斷腫瘤細(xì)胞

營養(yǎng)供給抗血管生成抗血管生成聯(lián)合抗細(xì)胞增殖1＋1>2腫瘤治療的新理念存活血管的正?；?，血漿滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑

抑制新生和再

生血管的生長持續(xù)抑制殘存

和新生腫瘤細(xì)胞抗血管生成治療聯(lián)合抗細(xì)胞增殖治療

最大限度地控制和殺滅腫瘤當(dāng)前7頁，共45頁，星期二。第七頁，共四十五頁。腫瘤血管生成非常復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞和因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74BMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcells當(dāng)前8頁，共45頁，星期二。第八頁，共四十五頁。迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的調(diào)控因子-VEGFDvorakHF及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人確認(rèn)了第一個(gè)VEGF受體FerraraN等人確認(rèn)了VEGF的重要作用VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子當(dāng)前9頁，共45頁，星期二。第九頁，共四十五頁。VEGF是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介導(dǎo)因子當(dāng)前10頁，共45頁，星期二。第十頁，共四十五頁。VEGF持續(xù)表達(dá)在整個(gè)腫瘤生長期間起關(guān)鍵作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整個(gè)腫瘤生命周期中表達(dá)的血管生成因子

1微環(huán)境中多種因子均通過上調(diào)VEGF合成，促使腫瘤血管生成腫瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移VEGF持續(xù)表達(dá)，始終是血管生成的重要介導(dǎo)因子

2–5隨著腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，可能會(huì)激活第二條血管生成通路1VEGF在多種腫瘤中過度表達(dá)肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質(zhì)瘤、

血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的阻礙抗腫瘤藥物的遞送當(dāng)前11頁，共45頁，星期二。第十一頁，共四十五頁。Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005VEGF誘導(dǎo)的血管芽生VEGF誘導(dǎo)新血管芽生，促進(jìn)血管生成和疾病進(jìn)展發(fā)芽腫瘤血管內(nèi)皮發(fā)芽當(dāng)前12頁，共45頁，星期二。第十二頁，共四十五頁。腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長的全過程，VEGF是已知唯一在整個(gè)腫瘤生命周期中持續(xù)過度表達(dá)的血管生成因子，因此，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用安維汀抗血管生成治療，以達(dá)到最大的臨床獲益。第二十九頁，共四十五頁。遺傳基因多態(tài)性(DNA)血管生成2-5Giantonio,etal.抗血管生成聯(lián)合抗細(xì)胞增殖迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的調(diào)控因子-VEGFAvsB:HR=0.當(dāng)前25頁，共45頁，星期二。Benjamin.觀察和維持治療后的PFS比較、安全性、QoL、OSBaluk,etal.在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細(xì)胞后，抗VEGF單抗維持了持久的療效內(nèi)皮襯有腫瘤細(xì)胞的運(yùn)輸血液的管道系統(tǒng)當(dāng)前9頁，共45頁，星期二。VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002正常結(jié)腸結(jié)直腸癌附近腫瘤血管是膨脹的，高度紊亂，扭曲，缺乏血管分級(jí)不依賴VEGF依賴VEGF當(dāng)前13頁，共45頁，星期二。第十三頁，共四十五頁。VEGF增加血管通透性，促進(jìn)異常血管形成

Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol2002細(xì)胞外纖維

蛋白膠促進(jìn)

內(nèi)皮細(xì)胞遷移組織間壓

異常影響O2

和藥物遞送VEGF低氧環(huán)路的

產(chǎn)生，進(jìn)一步

刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠的血管系統(tǒng)VEGF過度表達(dá)小鼠的血管系統(tǒng)當(dāng)前14頁，共45頁，星期二。第十四頁，共四十五頁。抑制VEGF可導(dǎo)致現(xiàn)存微血管結(jié)構(gòu)退化在臨床前模型中VEGF抑制劑*治療1天:腔管關(guān)閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡（A）治療前熒光檢測可見腫瘤內(nèi)血管生成（B）治療1天后，腔管關(guān)閉，部分血管血流減少1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2.Tongetal.2004;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*VEGF抑制劑:VEGF-TrapandAG013736當(dāng)前15頁，共45頁，星期二。第十五頁，共四十五頁。抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統(tǒng)正?；谀[瘤中，VEGF的高水平可導(dǎo)致血管滲透性過高、組織間壓增高，導(dǎo)致傳統(tǒng)抗腫瘤治療療效受限。VEGF抑制可以降低血管滲透性和腫瘤組織間壓，使殘留腫瘤血管系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)間隙及空洞和芽生減少，周皮細(xì)胞連接更加緊密，血管形狀更加規(guī)則。（A）上皮腫瘤細(xì)胞（綠色）和內(nèi)皮細(xì)胞（紅色）可見于高度血管化腫瘤的橫切面。（B）在抗VEGF治療6周后，可在腫瘤中觀察到血管退化，壞死區(qū)域增加。（C）中止抗VEGF治療后3周，較大的高度血管化腫瘤區(qū)域已再次形成。箭頭表示腫瘤內(nèi)基質(zhì)束的血管當(dāng)前16頁，共45頁，星期二。第十六頁，共四十五頁。抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，腫瘤細(xì)胞植入和誘導(dǎo)缺血后的血管新生植入后天數(shù)169植入前對照組l抗VEGF治療Osusky,etal.Angiogenesis2004當(dāng)前17頁，共45頁，星期二。第十七頁，共四十五頁。精確靶向VEGF是主要的治療策略抑制VEGF的制劑包括1抗VEGF抗體可溶性VEGFR抗VEGF受體抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)能精確抑制VEGF的制劑僅抑制VEGF介導(dǎo)的通路，而對“偏離目標(biāo)”的通路沒有作用2–4抑制受體的制劑可能擾亂非VEGF介導(dǎo)的通路2–7VEGF受體

抑制VEGF

的抗體抑制性抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受體的小分子制劑(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85當(dāng)前18頁，共45頁，星期二。第十八頁，共四十五頁。安維汀精確抑制VEGF，抑制腫瘤血管生成，持續(xù)抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移當(dāng)前19頁，共45頁，星期二。第十九頁，共四十五頁?？寡苌芍委熉?lián)合化療的最佳給藥方案？擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移對抑制生長的信號(hào)不敏感組織間壓

異常影響O2

和藥物遞送內(nèi)皮襯有腫瘤細(xì)胞的運(yùn)輸血液的管道系統(tǒng)當(dāng)前26頁，共45頁，星期二。在GaC中，neuropilin水平較低，與OS改善有關(guān)52000;60:2892-2897Baluk,etal.ASCOGI2010;抑制新生和再生血管生長1、Saltzetal.存活血管的正?；獫{滲漏↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長VEGF在多種腫瘤中過度表達(dá)安維汀精確抑制VEGF

是美國FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的抗腫瘤血管生成藥物VEGFVEGF受體-2內(nèi)皮細(xì)胞血管生成

主要通過VEGF和VEGF受體-2的相互作用介導(dǎo)血管生成VEGFVEGF受體-2血管生成

安維汀抑制細(xì)胞外VEGF，抑制血管生成，而不干擾VEGF外的其他靶點(diǎn)

細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)安維汀Hicklin,Ellis.JCO2005當(dāng)前20頁，共45頁，星期二。第二十頁，共四十五頁。安維?。阂种芕EGF產(chǎn)生的3個(gè)效應(yīng)腫瘤血管退化存活血管正?；种菩律驮偕苌LWillett,etal.NatMed2004當(dāng)前21頁，共45頁，星期二。第二十一頁，共四十五頁。Yuan,etal.PNASUSA1996安維汀的抗VEGF治療效應(yīng)：腫瘤血管退化在移植結(jié)直腸腺癌模型中，應(yīng)用抗VEGF單抗后，可觀察到腫

瘤血管體積減小第7天小血管已消失

(右圖)對照組

(生理鹽水)抗VEGF單抗當(dāng)前22頁，共45頁，星期二。第二十二頁，共四十五頁。I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管退化一項(xiàng)直腸癌患者的I期研究顯示，單劑安維汀注射后能顯著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每視野血管數(shù)患者12345201612840治療前第12天當(dāng)前23頁，共45頁，星期二。第二十三頁，共四十五頁。安維汀的抗VEGF治療效應(yīng)：腫瘤血管正?；疻ildiers,etal.BrJCancer2003臨床前研究顯示：存活血管正常化：利于化療藥物分布安維汀治療后，腫瘤內(nèi)伊立替康濃度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p<0.09vsplacebo**p<0.05vsplacebo安慰劑抗VEGF單抗H33342(100ng/g)伊立替康

(μg/g)腫瘤內(nèi)濃度*

**05101520當(dāng)前24頁，共45頁，星期二。第二十四頁，共四十五頁。I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管正常化在直腸癌患者中單劑安維汀治療后顯示安維汀使血管正?；档臀⒀苊芏?/p>

增加周細(xì)胞覆蓋組織間壓(IFP)從15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004組織間壓（mmHg）患者-22610141822263034567891011治療前第12天當(dāng)前25頁，共45頁，星期二。第二十五頁，共四十五頁。安維汀抑制VEGF抑制血管生成，

持續(xù)抑制腫瘤生長GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細(xì)胞后，抗VEGF單抗維持了持久的療效多西他賽

(最大有效劑量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他賽IgG對照+多西他賽IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 腫瘤體積(mm3)1101001,000當(dāng)前26頁，共45頁，星期二。第二十六頁，共四十五頁。早期并持續(xù)應(yīng)用安維汀抗血管生成，

為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來超越傳統(tǒng)的生存獲益當(dāng)前27頁，共45頁，星期二。第二十七頁，共四十五頁。在結(jié)直腸癌腫瘤組織中，VEGF持續(xù)過度表達(dá)在結(jié)直腸癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表達(dá)均持續(xù)高表達(dá)，貫穿整個(gè)腫瘤的發(fā)展過程腫瘤血管生成與預(yù)后不良相關(guān)Hanrahan,etal.JPathol,2003;200:183-194SternfeldT,etal.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,etal.CancerRes.2000;60:2892-289701002003004005006007008009001000正常DukeADukeBDukeC正常DukeADukeBDukeCVEGF-A光密度單位當(dāng)前28頁，共45頁，星期二。第二十八頁，共四十五頁。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中

早期應(yīng)用安維汀，及早阻斷腫瘤血管生長當(dāng)腫瘤體積大于2mm3時(shí)，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長并轉(zhuǎn)移，因此，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中應(yīng)早期應(yīng)用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期腫瘤細(xì)胞分泌VEGF等

多種因子，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

當(dāng)前29頁，共45頁，星期二。第二十九頁，共四十五頁。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中

持續(xù)應(yīng)用安維汀，獲得最大臨床獲益腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長的全過程，VEGF是已知唯一在整個(gè)腫瘤生命周期中持續(xù)過度表達(dá)的血管生成因子，因此，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用安維汀抗血管生成治療，以達(dá)到最大的臨床獲益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005當(dāng)前30頁，共45頁，星期二。第三十頁，共四十五頁。早期效應(yīng)使現(xiàn)存血管系統(tǒng)退化減少腫瘤血供，增加腫瘤治療的有效率使存活血管正?；c化療藥物有效聯(lián)合，增加化療藥物的療效持續(xù)效應(yīng)抑制新生和再生血管生長延緩疾病進(jìn)展，延長生存安維汀抑制VEGF，抑制血管生成的臨床效應(yīng)當(dāng)前31頁，共45頁，星期二。第三十一頁，共四十五頁。III期臨床研究顯示，

安維汀一線治療為mCRC患者帶來超越傳統(tǒng)的生存獲益1.Hurwitz,etal.NEJM2004;3.Guan,etal.WCGC2010;2.Saltz,etal.JCO20084.CharlesS,etal.JCO.2007;202530*No16966研究為進(jìn)展前持續(xù)用藥人群數(shù)據(jù)中位PFS/OS(月)PFSOS0510156.210.67.910.44.28.37.611.215.620.319.921.313.418.723.128AVF2107gNO16966*ARTISTBICC-CAVF2107gNO16966ARTISTBICC-C化療+安慰劑化療+安維汀當(dāng)前32頁，共45頁，星期二。第三十二頁，共四十五頁。PFS中位PFS/OS(月)安維汀一線治療mCRC:

生存獲益在臨床實(shí)踐中得以證實(shí)1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO2010OS2025300510153510.69.910.813.410.122.722.925.529.325.8n=1914n=1620n=1559n=1914n=1620n=1559n=1953n=1953n=1550n=1550First-BEATBRITE德國研究捷克研究ARIESFirst-BEATBRITE德國研究捷克研究ARIES當(dāng)前33頁，共45頁，星期二。第三十三頁，共四十五頁。安維汀二線治療mCRC：E3200研究

安維汀聯(lián)合化療顯著延長總生存期和無進(jìn)展生存期Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.80.60.40.200369121518 212427303336AvsB:HR=0.75p=0.001112.910.8無疾病進(jìn)展的患者比例1.00.80.60.40.2002468 101214 161820222426AvsB:HR=0.61p<0.00017.34.7OSPFS時(shí)間（月)時(shí)間（月)A:FOLFOX4+安維汀B:FOLFOX4當(dāng)前34頁，共45頁，星期二。第三十四頁，共四十五頁。NO169661治療

持續(xù)時(shí)間PFS+1.4 0 2 4 6 8 10 12HR=0.83p=0.0023安維汀應(yīng)用至化療結(jié)束* 0 2 4 6 8 10 12安慰劑安維汀安慰劑安維汀安維汀應(yīng)用至化療結(jié)束，有顯著的臨床獲益

應(yīng)用至疾病進(jìn)展，獲益更多1、Saltzetal.JCO20082、Hurwitzetal.NEJM2004治療

持續(xù)時(shí)間AVF2107g2+2.9安維汀應(yīng)用至疾病進(jìn)展 0 2 4 6 8 10 12安慰劑安維汀PFS 0 2 4 6 8 10 12安慰劑HR=0.54p<0.001安維汀+4.4*No16966研究中，絕大部分患者只是應(yīng)用安維汀至化療結(jié)束當(dāng)前35頁，共45頁，星期二。第三十五頁，共四十五頁。安維汀應(yīng)用至化療結(jié)束，有顯著的臨床獲益

應(yīng)用至疾病進(jìn)展，獲益更多：NO16966研究Saltzetal.ASCO2007Saltzetal.JCO2008進(jìn)展前持續(xù)治療分析僅包括按照治療方案持續(xù)治療，在進(jìn)展前28天內(nèi)應(yīng)用最后一劑的患者預(yù)估無進(jìn)展生存率1.0 0 5 10 15 20PFS(月)0.80.60.40.206個(gè)月進(jìn)展前持續(xù)治療組：

PFS10.4vs7.9個(gè)月

HR=0.63;

97.5%CI:0.52–0.75;p<0.0001ITT人群:PFS9.4vs8.0個(gè)月

HR=0.83;p=0.0023當(dāng)前36頁，共45頁，星期二。第三十六頁，共四十五頁。HR=0.48p<0.001中位總生存時(shí)間安維汀繼續(xù)治療組(n=642)05101520253035不含安維汀治療組(n=531)19.931.8+11.9時(shí)間

(月)一線治療進(jìn)展后生存時(shí)間05101520257.514.1+6.6時(shí)間

(月)

ARIES研究*：疾病進(jìn)展后安維汀繼續(xù)治療可顯著延長進(jìn)展后生存期HR=0.52p<0.001不含安維汀治療組(n=336)安維汀繼續(xù)治療組(n=408)Grothey,etal.JCO2008Cohn,etal.ASCO2010(abstractno.3596)*非隨機(jī)，觀察性研究疾病進(jìn)展后持續(xù)應(yīng)用安維汀治療可以顯著延長生存(包括進(jìn)展前和進(jìn)展后總的生存時(shí)間)BRiTE研究*：疾病進(jìn)展后安維汀繼續(xù)治療可顯著延長總生存期當(dāng)前37頁，共45頁，星期二。第三十七頁，共四十五頁。安維汀聯(lián)合化療帶來了超越傳統(tǒng)的獲益精確抑制VEGF的安維汀的出現(xiàn)使抗血管生成與抗細(xì)胞增殖并重的腫瘤治療策略成為現(xiàn)實(shí)安維汀聯(lián)合化療帶來了超越傳統(tǒng)的生存獲益超過100萬名不同類型腫瘤患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，安維汀可帶來顯著的生存獲益（OS和或PFS）HR=0.42p<0.0001HR=0.66p<0.001HR=0.63p<0.0001HR=0.69總生存/無進(jìn)展生存（月）總生存mCRC總生存NSCLC腺癌無進(jìn)展生存mRCC無進(jìn)展生存mBC20161284015.610.320.314.210.25.45.811.8當(dāng)前38頁，共45頁，星期二。第三十八頁，共四十五頁?？寡苌芍委熣雇寡苌芍委煟杏卸喾N問題有待探索相關(guān)的生物標(biāo)志物？最合適的療程？跨線治療？單藥維持？抗血管生成治療聯(lián)合化療的最佳給藥方案？適合的腫瘤類型？更恰當(dāng)?shù)寞熜гu估？當(dāng)前39頁，共45頁，星期二。第三十九頁，共四十五頁。腫瘤血管生成擬態(tài)與腫瘤血管形成

共同促進(jìn)腫瘤生長血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry,VM）的結(jié)構(gòu)PAS陽性CD34陰性內(nèi)有紅細(xì)胞的管腔認(rèn)定為VM血管內(nèi)皮襯有腫瘤細(xì)胞的運(yùn)輸血液的管道系統(tǒng)黑色素瘤細(xì)胞(綠色)PAS/層粘連蛋白

網(wǎng)絡(luò)樣管道系統(tǒng)(灰色)襯有內(nèi)皮細(xì)胞的血管PAS：過碘酸雪夫反應(yīng)，是確定VM必須條件當(dāng)前40頁，共45頁，星期二。第四十頁，共四十五頁。第十五頁，共四十五頁。延緩疾病進(jìn)展，延長生存抗增殖類藥物治療改善了生存但仍然存在不足CurrOpinGenetDev2005

2.當(dāng)前41頁，共45頁，星期二。Saltz,etal.AvsB:HR=0.在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是預(yù)后因子而非預(yù)測因子6-8血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤當(dāng)前41頁，共45頁，星期二。當(dāng)腫瘤體積大于2mm3時(shí)，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長并轉(zhuǎn)移，因此，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中應(yīng)早期應(yīng)用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移2、Hurwitzetal.抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統(tǒng)正?；疻illett,etal.Prestaetal.在有VM區(qū)域很少看到腫瘤組織

的壞死現(xiàn)象，而附近無VM區(qū)域

壞死明顯，這說明VM能夠獨(dú)立

地為腫瘤生長提供養(yǎng)分。中國醫(yī)科大學(xué)楊向紅教授提供當(dāng)前41頁，共45頁，星期二。第四十一頁，共四十五頁。

安維汀的潛在生物標(biāo)志物研究探索在多種腫瘤類型中均進(jìn)行了生物標(biāo)志物研究從安維汀研發(fā)開始，對廣泛的生物標(biāo)志物進(jìn)行了探索評估(臨床

前>10000;臨床>100)a:血漿標(biāo)志物腫瘤組織標(biāo)志物循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)前體細(xì)胞(CECs,CPCs)影像遺傳基因多態(tài)性(DNA)主要集中于VEGF通路的標(biāo)志物和CECsVEGF通路與安維汀的作用機(jī)制緊密相關(guān)CECs可能反映了抗血管生成治療后的變化aRochedataonfile當(dāng)前42頁，共45頁，星期二。第四十二頁，共四十五頁。安維汀相關(guān)生物標(biāo)志物研究的結(jié)果腫瘤組織標(biāo)志物血漿標(biāo)志物SNPs在mCRC中，安維汀的療效與KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2,p53狀態(tài)以及微血管密度(MVD)無關(guān)1-3在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是預(yù)后因子而非預(yù)測因子6-8ECOG2100研究顯示，在mBC中，VEGF-2578AA和VEGF-1154AA可能與安維汀聯(lián)合紫杉醇治療有更好的OS有關(guān)10在mCRC中，數(shù)據(jù)提示VEGF-A水平較高，neuropilin(NRP)水平較低，