非甾體抗炎藥研究進(jìn)展課件

非甾體抗炎藥研究進(jìn)展nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs非甾體抗炎藥研究進(jìn)展引言NSAIDs（非甾體類抗炎藥）的發(fā)展、適應(yīng)癥和副作用環(huán)氧化酶生理病理作用研究的新進(jìn)展臨床試驗(yàn)總結(jié)常用NSAIDs的評(píng)價(jià)

非甾體抗炎藥研究進(jìn)展NSAIDs的藥理作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎非甾體抗炎藥研究進(jìn)展NSAIDs的適應(yīng)證各種非感染性急慢性關(guān)節(jié)炎非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病癌性疼痛牙痛痛經(jīng)膽、腎絞痛運(yùn)動(dòng)性損傷術(shù)后疼痛發(fā)熱非甾體抗炎藥研究進(jìn)展NSAIDs的發(fā)展古希臘、羅馬用柳樹皮葉等1860合成水楊酸1899阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美幸1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特異性COX-2抑制劑非甾體抗炎藥研究進(jìn)展NSAIDs的副作用上消化道反應(yīng)肝臟毒性腎臟損害血液系統(tǒng)損害過敏性反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)損害其它非甾體抗炎藥研究進(jìn)展NSAIDs作用機(jī)理的研究還氧化酶理論的提出1971年，JonVane環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理論還氧化酶同功酶的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)90年代初

Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991

Kujubuetal.,JBiolChem1991

O‘Banionetal.,JBiolChem1991COX-1生理性酶看家酶COX-2病理性酶誘導(dǎo)酶COX理論的新認(rèn)識(shí)20世紀(jì)90年代末本世紀(jì)初

不能將COX-1和COX-2的生理和病理作用絕對(duì)分離非甾體抗炎藥研究進(jìn)展花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮質(zhì)激素脂氧合酶白三烯(LTs)白細(xì)胞血小板羥基二十碳四烯酸環(huán)氧化酶NSAIDs內(nèi)過氧化物合酶（PGG2PGH2）前列環(huán)素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)非甾體抗炎藥研究進(jìn)展環(huán)氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2產(chǎn)生花生四烯酸內(nèi)毒素細(xì)胞因子分裂素激活糖皮質(zhì)激素NSAIDs抑制炎癥部位－巨噬細(xì)胞－滑膜細(xì)胞－內(nèi)皮細(xì)胞－軟骨細(xì)胞－腸癌細(xì)胞炎癥反應(yīng)生理作用胃黏膜小腸腎臟血小板非甾體抗炎藥研究進(jìn)展COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2

前列環(huán)素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發(fā)炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮(zhèn)痛作用生理保護(hù)功能內(nèi)毒素,細(xì)胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2非甾體抗炎藥研究進(jìn)展COX同功酶理論的臨床價(jià)值解釋了NSAIDs抗炎的機(jī)制及其副作用的機(jī)制全面評(píng)價(jià)了既往NSAIDs

根據(jù)對(duì)COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）將NSAIDs分為：COX-1特異性抑制劑（SCOX-1I）COX非特異性抑制劑（NSCOXI）COX-2傾向性抑制劑（PCOX-2I）特異性COX-2抑制劑（SCOX-2I）研究新型NSAIDs藥物的設(shè)想

SCOX-2I：CelecoxibRofecoxib等昔布類藥物的誕生非甾體抗炎藥研究進(jìn)展COX同功酶的新認(rèn)識(shí)COX-1參與炎癥

COX－1和COX－2同時(shí)存在于

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織及體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞 （巨噬、纖維母、內(nèi)皮及單核）非甾體抗炎藥研究進(jìn)展COX同功酶的新認(rèn)識(shí)COX-2具有生理作用

COX-2具有促進(jìn)組織修復(fù)作用

鼠急性胃黏膜損傷有高表達(dá)的COX－2ｍRNA特異性COX-2抑制劑延遲潰瘍愈合人與動(dòng)物腎生來表達(dá)COX-1和-２新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2并參與腎發(fā)育COX－2表達(dá)增加 梗塞心肌的內(nèi)皮和肌細(xì)胞 擴(kuò)張心肌病纖維化的心肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞中防護(hù)血管損傷保護(hù)心肌敲出COX－2的鼠發(fā)生心肌纖維化特發(fā)肺纖維化患者不表達(dá)COX－2（致纖維化）非甾體抗炎藥研究進(jìn)展CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-13病理的炎癥疼痛發(fā)熱異常調(diào)節(jié)的增殖組織修復(fù)生理的生殖腎功能其他發(fā)育腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定保護(hù)胃黏膜調(diào)節(jié)血小板巨噬細(xì)胞分化COX－2COX－1非甾體抗炎藥研究進(jìn)展

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復(fù)COX-1COX-2發(fā)炎疼痛發(fā)熱 胃粘膜保護(hù) 腎功能 血小板功能 調(diào)節(jié)血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發(fā)炎?

T細(xì)胞發(fā)育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念非甾體抗炎藥研究進(jìn)展新型NSAIDs臨床研究現(xiàn)狀特異性/傾向性COX-2抑制劑（SCOX-2I/PCOX-2I）的療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的嚴(yán)重胃腸道副作用明顯低于傳統(tǒng)NSAIDsSCOX-2I總的副作用發(fā)生率與傳統(tǒng)NSAIDs無明顯差別SCOX-2I的嚴(yán)重心腦血管副作用發(fā)生率高于傳統(tǒng)NSAIDs非甾體抗炎藥研究進(jìn)展RA臨床改善率(雙盲)**(%)**ACR20%?與celebrex100mg2/日，p<0.05*與安比，p<0.0542*?35*2/日500mg萘普生36*38*2/日400mgcelebrex38*?44*2/日200mgcelebrex3041*2/日100mgcelebrex2429安慰劑研究７研究６非甾體抗炎藥研究進(jìn)展RA患者(12周)

內(nèi)窺鏡胃腸道潰瘍發(fā)生率(％)celecoxib100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰劑4.0非甾體抗炎藥研究進(jìn)展RA治療對(duì)比(9個(gè)月)％二組療效相當(dāng)NEnglJMed2000,343:15200.40.5死亡0.10.4心梗1.40.6PUB(每100個(gè)病人年)4.52.1胃腸道副作用(每100個(gè)病人年)5.96.6其他6.56.3無效16.116.4因副作用28.529.3撤藥率(n=4029,1g/d)(n=4047,50mg/d)萘普生Rofecoxib非甾體抗炎藥研究進(jìn)展OA(骨關(guān)節(jié)炎)患者

>5mm潰瘍發(fā)生率(％)12周24周Rofecoxib25mg/d1.84.650mg/d5.511.6布洛芬20.630.2安慰劑8.2/1200mg/d非甾體抗炎藥研究進(jìn)展784例OA副反應(yīng)(％)0.50.70.00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150diclofenac(mg/d)0.40.4心梗0.00.8上腹不適0.80.4納差0.80.4惡心因副作用停藥18.414.4化驗(yàn)異常1.93.9水腫5.15.4燒心12.16.9腹瀉7.46.2惡心最常見的胃腸道癥狀7.48.9副鼻竇炎25.723.9上呼吸道感染最常見的30.430.9與藥物相關(guān)的n=257n=2592512.5Rofecoxib(mg/d)非甾體抗炎藥研究進(jìn)展Celecoxib和栓塞Celecoxib減少PGI2有致栓塞傾向RP：雷諾現(xiàn)象 SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡SD:硬皮病+(肺栓)呼吸困難右右左趾潰瘍右右左足紫涼痛表現(xiàn)2-5個(gè)月2天7天1天病前療程400200-400200400劑量mg/dSLESDSLERP關(guān)節(jié)炎原疾病4321例ArthRheum2000,43:1891非甾體抗炎藥研究進(jìn)展PltaTXA2PGIb2Plt聚集收縮血管抑制Plt聚集擴(kuò)張血管SCOX-2I栓塞a激活的 b血管內(nèi)皮細(xì)胞合成SCOX-2I致栓傾向非甾體抗炎藥研究進(jìn)展FDA現(xiàn)正調(diào)查與SCOX－2I相關(guān)的 心梗 腦血管事件 肺栓塞 深靜脈血栓非甾體抗炎藥研究進(jìn)展COX-2與SCOX-2ICOX－2亦催化生理性PG形成隨著對(duì)COX－2正常生理功能了解越多SCOX－2I的臨床意義可能會(huì)改變臨床評(píng)價(jià)SCOX－2I與NSAID的關(guān)鍵是對(duì)關(guān)節(jié)炎和疼痛的療效如何？副作用有無差異SCOX－2I的胃腸道安全性較高并不證明會(huì)顯著減少非潰瘍病相關(guān)的胃腸道癥狀有栓塞危險(xiǎn)者用SCOX－2I時(shí)，應(yīng)給預(yù)防性阿司匹林不宜用NSAID的腎病者，不應(yīng)作為SCOX－2I的治療對(duì)象

ArthRheum2000.43:4-13非甾體抗炎藥研究進(jìn)展對(duì)COX抑制劑的臨床評(píng)價(jià)COX－1特異性預(yù)防心腦血栓，大劑量副作用多小劑量阿司匹林COX非特異性療效好，胃腸道副作用多，短程，適當(dāng)人群如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等COX－2傾向性療