糖尿病個體化治療講課

胰島細胞當前1頁，共62頁，星期日。第一頁，共六十二頁。胰島素分泌的刺激物主要是葡萄糖，促進合成前胰島素原的mRNA的生成，也能促進由此mRNA向前胰島素原翻譯的過程。甘露醇和某些氨基酸也能刺激胰島素的合成。脂肪酸可增強葡萄糖對胰島素分泌的誘導作用，肥胖者高胰島素血癥可能與此有關。酮體也有刺激胰島素分泌作用，對預防酮癥酸中毒有意義。當前2頁，共62頁，星期日。第二頁，共六十二頁。植物神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)：α受體興奮→分泌減少，β受體興奮→分泌增多，平時α受體興奮占主導作用，故應激時，交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增多，血糖升高。副交感神經(jīng)：迷走神經(jīng)的副交感纖維及其遞質(zhì)乙酰膽堿可促進胰島素分泌，故餐后血糖升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素快速分泌，以調(diào)節(jié)血糖水平。

當前3頁，共62頁，星期日。第三頁，共六十二頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胰島素分泌腹內(nèi)側(cè)核交感中樞→交感神經(jīng)→抑制胰島素分泌。腹外側(cè)核副交感中樞→迷走神經(jīng)→刺激胰島素分泌。當前4頁，共62頁，星期日。第四頁，共六十二頁。升糖激素與胰島素分泌生長激素：刺激胰島增生和胰島素分泌，但本身又有升糖作用。糖皮質(zhì)激素：無即時效應，缺乏糖皮質(zhì)激素和長期使用糖皮質(zhì)激素時抑制胰島素分泌。兒茶酚胺：腎上腺素與去甲腎上腺素可通過α受體抑制胰島素分泌，異丙基腎上腺素可通過β受體刺激胰島素的分泌。甲狀腺素：慢性雙向作用，缺乏或過量均使胰島素分泌減少。

當前5頁，共62頁，星期日。第五頁，共六十二頁。影響胰島素分泌的其他因素饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少。運動：使外周組織對胰島素的敏感性增強，胰島素分泌減少。年齡：衰老使胰島B細胞對葡萄糖的反應性下降，胰島素快速反應遲鈍。當前6頁，共62頁，星期日。第六頁，共六十二頁。當前7頁，共62頁，星期日。第七頁，共六十二頁。胰島素分泌量基礎狀態(tài)(血糖3.9-6.1mmol/l)分泌1u/1h，共24u餐后高血糖(三餐后）分泌8u，共24-26u低血糖時(血糖1.7mmol/l)停止分泌全天總量約48u當前8頁，共62頁，星期日。第八頁，共六十二頁。胰島素的代謝與清除清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解。 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:2半衰期 4-5分鐘當前9頁，共62頁，星期日。第九頁，共六十二頁。胰島素的生理作用胰島素是一種促進合成代謝的激素促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生當前10頁，共62頁，星期日。第十頁，共六十二頁。胰島素的其他作用改善血壓、血脂改善內(nèi)皮功能降低PAI-1，改善凝血異?？寡赘纳蒲鼙诋惓．斍?1頁，共62頁，星期日。第十一頁，共六十二頁。藥用胰島素的分類按來源分類胰島素動物胰島素人胰島素胰島素類似物豬胰島素牛胰島素半生物合成重組預混速效胰島素類似物預混胰島素類似物長效胰島素類似物當前12頁，共62頁，星期日。第十二頁，共六十二頁。DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%NEnglJMed1996;334:777缺點：基礎胰島素缺乏者，日間基礎胰島素不足當前54頁，共62頁，星期日。多使用基礎胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素聯(lián)合給藥檢測、評估糖尿病患者的合并癥是治療糖尿病最為有效的方法之一。優(yōu)點：簡單，減少午餐前注射的不便利（2)中餐前：短效INS替代后，日劑量需求大再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑當前7頁，共62頁，星期日。在老年人，胰島素用量稍大時減少下餐前低血糖主要在肝臟和腎臟清除心肌梗塞↓16%P=0.量小時FBG控制不好胰島素的分類按作用時間分胰島素可溶性胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液（NPH）超短效短效中效長效速效胰島素類似物鋅懸濁液:PZI長效胰島素類

似物當前13頁，共62頁，星期日。第十三頁，共六十二頁。各種胰島素的作用時間正規(guī)胰島素，30分，1-3h，6-10hNPH（中效低精蛋白鋅胰島素）,1.5h，4-12h，10-20h門冬、賴脯、谷賴胰島素（短效／速效），5－10分，40分，4-6h甘精胰島素,24h長效胰島素，4-6h，14-20h，16-24h

相對胰島素作用時間（小時）.LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-21482468101214161820240當前14頁，共62頁，星期日。第十四頁，共六十二頁。預混人胰島素02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）30R起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時當前15頁，共62頁，星期日。第十五頁，共六十二頁。預混人胰島素02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）50R起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時當前16頁，共62頁，星期日。第十六頁，共六十二頁。糖尿病分型及病因機制的關系伴糖尿病的遺傳綜合征

β細胞遺傳缺陷

胰島素作用遺傳缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病

非常見免疫中介型

妊娠糖尿病

內(nèi)分泌腺病胰外分泌病

藥物

感染胰島素分泌及/或作用不足環(huán)境因素遺傳因素當前17頁，共62頁，星期日。第十七頁，共六十二頁。2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗血漿葡萄糖水平相對的細胞功能

患糖尿病的年數(shù)當前18頁，共62頁，星期日。第十八頁，共六十二頁。

細胞功能衰竭

細胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS當前19頁，共62頁，星期日。第十九頁，共六十二頁。時間胰島素分泌模式0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病PolonskyKSetal.NEnglJMed

1996;334:7770當前20頁，共62頁，星期日。第二十頁，共六十二頁。胰島素與糖尿病與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展關系極為密切。1型糖尿病：絕對缺乏，需替代。2型糖尿?。合鄬θ狈Γ珯C體敏感性下降，需補充。是治療糖尿病最為有效的方法之一。一個國家2型糖尿病患者使用胰島素治療的比例越高，說明這個國家糖尿病的治療水平越高。目前西方發(fā)達國家：40～50％，而我國則僅為10％左右。

當前21頁，共62頁，星期日。第二十一頁，共六十二頁。UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要當前22頁，共62頁，星期日。第二十二頁，共六十二頁。胰島素治療目的理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0當前23頁，共62頁，星期日。第二十三頁，共六十二頁。胰島素治療目的無糖尿病癥狀和體征。防止或延緩糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。良好的體力及精神狀態(tài)，正常的生長、生活、工作與壽命。當前24頁，共62頁，星期日。第二十四頁，共六十二頁。EASD/ADA共識(2006)是a診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c≥7%否是a+基礎胰島素

最有效+磺脲類

最經(jīng)濟+格列酮類

無低血糖HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮類b強化胰島素c+基礎胰島素c+磺脲類bHbA1c≥7%HbA1c≥7%否否是a胰島素強化治療+二甲雙胍+/?格列酮類

aA1C達標（<7％）前應每3個月檢測一次A1C水平，以后每6個月檢測一次A1C水平。b盡管3種口服藥都能被使用，但基于降糖效應及治療費用應最好使用胰島素來啟動并強化治療。c詳見胰島素治療的啟動及調(diào)整法則。+基礎胰島素/強化胰島素cDiabetesCare2006,29(8):1963-72當前25頁，共62頁，星期日。第二十五頁，共六十二頁。胰島素治療的適應證

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥物無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等）當前26頁，共62頁，星期日。第二十六頁，共六十二頁。胰島素治療的適應證對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的2型糖尿病患者口服降糖藥繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療當前27頁，共62頁，星期日。第二十七頁，共六十二頁。胰島素治療的要點補充基礎胰島素還是餐時胰島素？－基礎胰島素—NPH、長效胰島素或長效胰島素類似物－餐時胰島素－短效胰島素或速效胰島素類似物胰島素的高峰時間應與血糖的高峰一致當患者不能接受多次胰島素注射時可采用預混胰島素減少注射次數(shù)當前28頁，共62頁，星期日。第二十八頁，共六十二頁。微血管病變↓25%P=0.第五十頁，共六十二頁。當前8頁，共62頁，星期日。aA1C達標（<7％）前應每3個月檢測一次A1C水平，以后每6個月檢測一次A1C水平。是治療糖尿病最為有效的方法之一。應激情況(感染,外傷,手術等)監(jiān)測血糖,3日后調(diào)整劑量,每次調(diào)整量在2-4IU糖尿病分型及病因機制的關系當前24頁，共62頁，星期日。應激情況(感染,外傷,手術等)HDL-C(mmol/L)2型糖尿?。合鄬θ狈Γ珯C體敏感性下降，需補充。第二十六頁，共六十二頁。白蛋白尿↓33%P=0.晚10點后使用中效或長效胰島素胰島素治療的方法補充治療替代治療強化治療當前29頁，共62頁，星期日。第二十九頁，共六十二頁。胰島素補充治療補充治療的適應證補充治療的方法當前30頁，共62頁，星期日。第三十頁，共六十二頁。在2型糖尿病治療中使用

睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷當前31頁，共62頁，星期日。第三十一頁，共六十二頁。胰島素補充治療適應癥2型糖尿病病程的早期當血糖較高時采用胰島素治療可糾正葡萄糖毒性（FPG<7.8否，7.8－11.1mmol/L是）隨后，多數(shù)2型糖尿病患者仍可改用飲食控制和口服藥物治療（胰島素用量<0.3IU/kg.d當前32頁，共62頁，星期日。第三十二頁，共六十二頁。胰島素補充治療適應癥2型糖尿病病程的晚期大多數(shù)的2型糖尿病患者需要補充胰島素來使血糖得到良好的控制口服降糖藥逐漸失去控制血糖能力時，采用口服降糖藥和中效或預混胰島素的聯(lián)合治療當聯(lián)合治療效果仍差時，可完全停用口服藥，而采用每日多次胰島素注射治療或胰島素泵治療當前33頁，共62頁，星期日。第三十三頁，共六十二頁。胰島素補充治療的方法繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測血糖,3日后調(diào)整劑量,每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)睡前NPH用量已接近20IU，血糖控制仍不滿意，建議改為預混胰島素兩次注射每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑當前34頁，共62頁，星期日。第三十四頁，共六十二頁。胰島素與4種口服藥物聯(lián)用方案比較

基礎Ins基礎Ins基礎Ins基礎Ins格列本脲二甲雙胍格列、雙胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9

體重(kg)↑3.9

0.70.9

1.23.6

0.84.6

1.0

低血糖平均次數(shù)/例年3.4

1.01.8

0.43.3

1.63.9

1.6 Ins年終劑量IU/晚*24

336

920

324

3 當前35頁，共62頁，星期日。第三十五頁，共六十二頁。當前36頁，共62頁，星期日。第三十六頁，共六十二頁。胰島素補充治療的益處口服降糖藥為基礎，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥當前37頁，共62頁，星期日。第三十七頁，共六十二頁。胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑當前38頁，共62頁，星期日。第三十八頁，共六十二頁。2型糖尿病早期基礎及餐后血糖升高

Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.血糖(mg/dL)20010001200時間180024002型糖尿病正常人060015025050基礎血糖水平升高餐后高血糖當前39頁，共62頁，星期日。第三十九頁，共六十二頁。4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)基礎－餐前強化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Time當前40頁，共62頁，星期日。第四十頁，共六十二頁。胰島素替代治療的注意點（1）

多使用基礎胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素聯(lián)合給藥基礎胰島素設定（NPH或長效）：NPH:起效時間3h，達峰時間6－8h，持續(xù)14－16h長效類似物（來得時）:持續(xù)作用24h，平穩(wěn)釋放，無峰值NPH或長效睡前劑量設定要個體化，逐漸調(diào)至滿意劑量基礎量設置過小，餐前血糖下降不滿意基礎量設置過大，可能造成夜間低血糖當前41頁，共62頁，星期日。第四十一頁，共六十二頁。胰島素替代治療的注意點（2）替代治療要求：－餐前設定，餐前短效（R)不應過大－基礎鋪墊好替代治療的胰島素日劑量：－應在生理劑量范圍，0.2－0.4IU/kg體重－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

當前42頁，共62頁，星期日。第四十二頁，共六十二頁。胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療格列本脲二甲雙胍格列、雙胍晨Ins7，不變當前8頁，共62頁，星期日。第十三頁，共六十二頁。當患者不能接受多次胰島素注射時可采用預混胰島素減少注射次數(shù)胰島素作用遺傳缺陷2型糖尿病早期基礎及餐后血糖升高第三十頁，共六十二頁。第二十二頁，共六十二頁。伴糖尿病的遺傳綜合征當前13頁，共62頁，星期日。第二十八頁，共六十二頁。第二十四頁，共六十二頁。6年35-38%胰島素替代治療注意點（3）固定相對合理的日劑量后，血糖仍不滿意如果考慮存在胰島素抵抗如何處理？胰島素增敏劑二甲雙胍＋INS：控制體重上升，減少INS用量噻唑烷二酮類：穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量a—糖苷酶抑制劑聯(lián)合INS

藥物分餐作用，減少胰島素用量對脆性糖尿病，血糖波動較大很好在老年人，胰島素用量稍大時減少下餐前低血糖強調(diào)控制飲食，減輕體重，合理運動時間當前43頁，共62頁，星期日。第四十三頁，共六十二頁。替代治療方案（1）兩次注射/日一般多選用Novolin30R或Humiline70/30

早餐前注射日劑量的2/3左右，

30%的R覆蓋早餐后及中餐前

70％的NPH覆蓋白天晚餐前注射日劑量1/3左右，

30%的R覆蓋晚餐后及睡前

70%的NPH覆蓋夜間選用50R(注意NPH量)選用早餐前NPH，晚餐前NPH兩次注射

當前44頁，共62頁，星期日。第四十四頁，共六十二頁。替代治療方案（1）

優(yōu)點：簡單，減少午餐前注射的不便利

缺點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右低血糖克服：10Am左右，小量加餐或早餐分兩次

2）午飯后血糖可能控制不理想克服：午餐時口服a-糖苷酶抑制劑或二甲雙胍

3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖－克服：下午活動或晚餐進餐早些

4）晚餐前NPH過量－－前半夜低血糖

NPH不足－－FPG控制不滿意當前45頁，共62頁，星期日。第四十五頁，共六十二頁。替代治療方案（2）三次注射

早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH優(yōu)點：接近生理狀態(tài)缺點：

量大時12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?量小時FBG控制不好當前46頁，共62頁，星期日。第四十六頁，共六十二頁。替代治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案優(yōu)點：符合大部分替代治療缺點：基礎胰島素缺乏者，日間基礎胰島素不足當前47頁，共62頁，星期日。第四十七頁，共六十二頁。替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次N占30－50％日劑量,三次R占其余部分皮下注射中非常符合生理模式的給藥方式當前48頁，共62頁，星期日。第四十八頁，共六十二頁。替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注,符合生理需要血糖控制更好，低血糖發(fā)生更少適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者，目前為更快控制血糖，減少糖毒性，2型使用胰島素泵也不少費用昂貴當前49頁，共62頁，星期日。第四十九頁，共六十二頁。胰島素泵用量計算方法用泵前總量用泵總量基礎量餐前量每小時基礎量早中晚×75%－80％×50%×50%1/2420%15%15%注：青春期的兒童，因為生長發(fā)育，需要攝入更多熱量，60%用于餐前量，40%用于基礎率。當前50頁，共62頁，星期日。第五十頁，共六十二頁。胰島素強化治療當前51頁，共62頁，星期日。第五十一頁，共六十二頁。英國UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.0006當前52頁，共62頁，星期日。第五十二頁，共六十二頁。胰島素強化治療適應證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）妊娠合并糖尿病當前53頁，共62頁，星期日。第五十三頁，共六十二頁。胰島素強化治療禁忌證有嚴重低血糖危險增加的病人如:最近有嚴重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、β受體阻滯劑治療者、垂體功能低下者幼年和高年齡患者有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)有其它縮短預期壽命的疾病或醫(yī)療情況酒精中毒和有藥物成癮者精神病或精神遲緩者當前54頁，共62頁，星期日。第五十四頁，共六十二頁。強化治療方法1.胰島素需要量：1.5－1.0U/kg/d2.多次皮下注射（3-4次/天）

4次法：三餐前短效，睡前中效

3次法（1)早、中餐前：短效晚餐前：短效＋中效（2)中餐前：短效早晚餐前：短效＋中效/長效3.胰島素泵當前55頁，共62頁，星期日。第五十五頁，共六十二頁。胰島素強化治療初始劑量按病情輕重估計:全胰切除病人日需40-50u