從藥理學(xué)看厄他培南1

碳?xì)涿赶瑦酆耷槌?05醫(yī)院呼吸(hūxī)內(nèi)科劉勇謀

共五十三頁藥理(yàolǐ)共五十三頁消化(xiāohuà)鏈球菌屬等革蘭陽性菌群革蘭陽性菌群金黃色葡萄球菌(pútáoqiújūn),肺炎鏈球菌等肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌群脆弱類桿菌屬等革蘭陰性菌群細(xì)菌需氧菌4th頭孢霉素,3rd

頭孢霉素,MRSA喹諾酮VCM,LZDetc從重度感染的降階梯治療來看初始治療藥物的定位碳青霉烯類藥物厭氧菌Antianaerobs監(jiān)制：昭和大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床感染癥學(xué)教授二木芳人先生共五十三頁碳青霉烯類的分類(fēnlèi)特點(diǎn)藥物第一類對(duì)非發(fā)酵G-桿菌作用有限，適用于復(fù)雜性或產(chǎn)ESBL腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類對(duì)包括非發(fā)酵G-桿菌在內(nèi)的絕大多數(shù)致病菌均有效，適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南多利培南（未在中國上市）第三類除第二類的菌譜以外尚對(duì)MRSA有效CS-023（tomopenem,未上市）1.ShahPMJAC2003;52:538-542共五十三頁SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-1111NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37#MIC值亞胺培南美羅培南比阿培南厄他培南帕尼培南金葡菌、鏈球菌++++++++++腸球菌(糞腸球菌)+++

+

+

++厭氧菌++++++++++腸桿菌+++++++++

產(chǎn)AmpC/ESBLG-菌++++++++ND銅綠假單胞菌/不動(dòng)桿菌+++﹣﹣碳青霉烯類的比較(bǐjiào):體外抗菌譜共五十三頁碳青霉烯的基本概念

-具有(jùyǒu)強(qiáng)效、廣譜、耐酶三重優(yōu)勢

（一）woodward的構(gòu)想和研發(fā)

哈佛大學(xué)woodward教授提出把青霉素類與頭孢菌素類的母核融合在一個(gè)母核中，從而具有強(qiáng)、廣、耐三重(sānzhònɡ)優(yōu)勢，首先上市的亞胺培南呈現(xiàn)更耐酶、更廣譜、更強(qiáng)效三重(sānzhònɡ)優(yōu)勢，具有里程碑的巨大意義。頭孢烯（Cefem）青霉烯（Penem）碳青霉烯（Carbapenem）碳青霉烯（Carbapenem）青霉烷（Penam）共五十三頁7碳青霉烯的結(jié)構(gòu)(jiégòu)三優(yōu)化優(yōu)化母核結(jié)合了青霉素5元環(huán)和頭孢烯的共軛雙鍵，碳青霉烯強(qiáng)力的抗菌活性，取決于環(huán)的張力和鄰位雙鍵的雙重活化影響。把S原子換成C原子，鍵角變?。◤?20°變成108°）使二氫吡咯環(huán)形成平面結(jié)構(gòu)。優(yōu)化橋頭H的反式結(jié)構(gòu)6位β-H與橋頭5位α-H呈反式構(gòu)型（頭孢菌素等）都是順式α構(gòu)型從而能給靶位提供更佳結(jié)合部位，而同時(shí)賦予對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。并對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用。優(yōu)化4位和2位的側(cè)鏈

-羥乙基側(cè)鏈提高對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，并有抑制作用。堿性烷基硫醚側(cè)鏈（包括脒乙基硫醚和吡咯乙基硫醚側(cè)鏈兩類）提高對(duì)G-桿菌的作用。

-內(nèi)酰胺環(huán)碳青霉烯環(huán)碳原子鍵角108°硫原子鍵角120°共五十三頁碳青霉烯具有更耐酶、更廣譜(ɡuǎnɡpǔ)、更強(qiáng)效的三重優(yōu)勢碳青霉烯囊括(nángkuò)了青霉素類、頭孢烯類、頭霉烯類三類的優(yōu)勢。從G+/G-，厭氧/需氧，桿菌/球菌具有更廣的抗菌譜共五十三頁碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢(yōushì)

一、腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌（35788株）亞胺培南5.3美羅培南5.4厄他培南5.4阿米卡星5.5TZP7.4CSL9.1頭孢他啶27.4頭孢吡肟22.8慶大霉素33.6環(huán)丙沙星38.6CHINET耐藥檢測(jiǎncè)

2014年僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考共五十三頁碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢(yōushì)

二、腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）抗菌藥物大腸埃希菌（16511）克雷伯菌（11308）變形桿菌（1732）腸桿菌屬（3418）亞胺培南0.910.51.54.5美羅培南1.013.42.13.3厄他培南1.210.93.37.7阿米卡星4.09.04.53.3TZP3.413.91.69.5CSL5.416.12.98.9頭孢他啶28.829.17.332.8頭孢吡肟28.122.69.112.8頭孢西丁13.612.12.591.3磷霉素7.3---CHINET耐藥檢測(jiǎncè)

2014年共五十三頁碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢(yōushì)

三、腸桿菌科細(xì)菌和不發(fā)酵糖G-桿菌的耐藥率（%）抗菌藥物腸桿菌科（35788）不發(fā)酵糖菌（19967）亞胺培南5.347.5美羅培南5.444.1厄他培南5.4-阿米卡星5.529.3TZP7.438.9CSL9.127.2頭孢他啶27.442.8頭孢吡肟22.844.5慶大霉素33.6-環(huán)丙沙星38.640.9CHINET耐藥檢測(jiǎncè)

2014年共五十三頁碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢(yōushì)

四、產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率耐藥率產(chǎn)ESBL(9210株)

非產(chǎn)ESBL(7301株)亞胺培南0.61.3美羅培南0.61.3厄他培南1.01.5TZP3.63.2阿米卡星5.42.1CSL7.42.8頭孢他啶44.58.6頭孢吡肟44.57.2慶大霉素54.336.7環(huán)丙沙星71.442.7共五十三頁13碳青霉烯類更耐酶五、G-菌β-內(nèi)酰胺酶共五十三頁14一、厄他培南是美羅培南的衍生物厄他培南美羅培南厄他培南的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)二、厄他培南延長(yáncháng)了美羅培南的側(cè)鏈厄他培南模擬長效三代頭孢（頭孢曲松）的酸性側(cè)鏈，延長半衰期。是以間位羧基苯胺和H取代了美羅培南的二甲氨基，增加了酸性，延長了半衰期（t1/2=4h）。對(duì)不發(fā)酵糖菌不敏感。共五十三頁15NHH3COHHOOOCSNONCH3H3CCH3HHNHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa厄他培南美羅培南

α羥乙基β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性NHH3COHHOOOCSNHNH2亞胺培南1位甲基延緩腎臟水解苯甲酸改變分子的整體電荷狀態(tài)，使其具有高蛋白結(jié)合率，延長半衰期不同碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)(jiégòu)比較橋頭(qiáotóu)氫反式構(gòu)型，提高對(duì)酶的穩(wěn)定性。并對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用。脒乙基硫醚--提高對(duì)G-桿菌的作用，特別是銅綠假單胞菌

堿性基團(tuán)

堿性基團(tuán)

堿性基團(tuán)酸性基團(tuán)共五十三頁厄他培南廣譜抗菌

不同于其他(qítā)碳青霉烯類藥物3.SAfrMedJ.2004;94(10Pt2):857-61.與青霉素、頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相比，碳青霉烯類藥物的抗菌譜更廣碳青霉烯類能廣譜(ɡuǎnɡpǔ)覆蓋各種G-菌、G+菌和厭氧菌；分級(jí)管理具有導(dǎo)向性共五十三頁17碳青霉烯的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(cānshù)厄他培南是半衰期最長的碳青霉烯對(duì)于(duìyú)時(shí)間依賴性抗菌藥，半衰期長具有重要的臨床意義共五十三頁碳青霉烯類療效(liáoxiào)最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪復(fù)等.實(shí)用(shíyòng)抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787%T>MIC：超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）藥物獲得較好殺菌活性所需%T>MIC碳青霉烯類40%（強(qiáng)效）青霉素50%頭孢菌素60-70%碳青霉烯的給藥方案共五十三頁時(shí)間依賴性抗菌藥與藥物濃度超過MIC的時(shí)間呈正相關(guān)%T>MIC是時(shí)間概念T>MIC/τ≥40%，可近似采用50%理解(lǐjiě)，如給藥間隔τ為12h，則

%T>MIC=τ

1/2=6h=50%時(shí)間(shíjiān)依賴性β內(nèi)酰胺類抗生素抗菌藥濃度大于MIC的時(shí)間MIC90時(shí)間T1T2T>MICT>MIC給藥間隔×100%=%T>MIC%T>MIC是血藥濃度大于MIC以上的時(shí)間與給藥間隔的百分比時(shí)間依賴性抗菌藥優(yōu)化給藥方案的關(guān)鍵措施是：增加給藥次數(shù)和/或延長輸注時(shí)間，特別是對(duì)短半衰期又無較長PAE的藥物。共五十三頁

β-內(nèi)酰胺類喹諾酮類共有(ɡònɡyǒu)中樞不良反應(yīng)

GABA能神經(jīng)元GABA調(diào)變蛋白(dànbái)GABAC1-C1-C1-通道BDZ受體GABA受體突觸后膜碳青霉烯的安全性共五十三頁臨床(línchuánɡ)應(yīng)用共五十三頁亞洲及國內(nèi)臨床指南(zhǐnán)推薦IntJAntimicrobAgents.2007.30(2):129-133全科醫(yī)學(xué)臨床與教育(jiàoyù).2007.Vol.5,No.4:270JournalofInfection(2011)63,114-123；中國急救醫(yī)學(xué)2011，vol31，No10:865-871；中國急救醫(yī)學(xué)2011，vol31，No11:961-965共五十三頁在日本2008最新院內(nèi)肺炎(fèiyán)指南中的地位帕尼培南/倍他米?。≒APM/BP）

【1次0.5g～1g

1日2～4次】（極量(jíliàng)為1日2g）輕癥感染因PAPM對(duì)綠膿效果差，與厄他培南相似美羅培南（MEPM）亞胺培南（IPM）中度感染和重度感染多利培南（DRPM）比阿培南（BIPM）中度感染的二線藥物由于多利培南、比阿培南被批準(zhǔn)的給藥劑量小日本呼吸系統(tǒng)學(xué)會(huì)“關(guān)于呼吸系統(tǒng)感染性疾病的指南”成人醫(yī)院獲得性肺炎診療指南共五十三頁耐藥形勢(xíngshì)共五十三頁2010年CHINET14家醫(yī)院(yīyuàn)5080株銅綠假單胞菌耐藥率（%）對(duì)美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別(fēnbié)為25.8%和30.8%，對(duì)阿米卡星、酶抑制劑復(fù)方制劑、第三代和第四代頭孢菌素和環(huán)丙沙星的耐藥率15.3%～23.9%,對(duì)其他的抗菌藥的耐藥率為25%～30%共五十三頁2010年14家醫(yī)院(yīyuàn)5523株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)89.6%)

細(xì)菌的耐藥率（%）對(duì)美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別為57.1%和58.3%對(duì)舒普深和米諾環(huán)素的耐藥率分別為30.7%和31.2%對(duì)第三代和第四代頭孢菌等的耐藥率＞50%共五十三頁最新：2015年細(xì)菌分離(fēnlí)數(shù)量菌名數(shù)量%1鮑曼不動(dòng)桿菌93222.82%2銅綠假單胞菌69617.04%3酵母菌66116.19%4肺炎克雷伯菌55513.59%5大腸埃希菌2506.12%6嗜麥芽窄食單胞菌1493.65%7奇異變形桿菌1192.91%8金黃色葡萄球菌1192.91%9屎腸球菌842.06%10糞腸球菌(D群)571.40%11表皮葡萄球菌531.30%12陰溝腸桿菌521.27%13溶血葡萄球菌451.10%共五十三頁我院呼吸科常見病原菌分離(fēnlí)情況細(xì)菌名稱株數(shù)百分比銅綠假單胞菌23326.15%肺炎克雷伯菌17219.30%鮑曼不動(dòng)桿菌14616.39%嗜麥芽窄食單胞菌535.95%奇異變形桿菌434.83%大腸埃希菌424.71%金黃色葡萄球菌394.38%屎腸球菌242.69%洋蔥伯克霍爾德菌212.36%陰溝腸桿菌121.35%共五十三頁銅綠(tónglǜ)假單胞菌對(duì)抗菌藥的耐藥率共五十三頁不動(dòng)桿菌屬對(duì)抗菌藥的耐藥率共五十三頁克肺炎(fèiyán)雷伯菌屬對(duì)抗菌藥的耐藥率共五十三頁細(xì)菌(xìjūn)耐藥與附加損害附加損害(sǔnhài)是指使用抗菌藥物治療后出現(xiàn)的“生態(tài)學(xué)”副反應(yīng)，即：由于抗生素的使用選擇出耐藥細(xì)菌篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株，促進(jìn)定植AdaptedfromPatersonDL.ClinInfectDis.2004;38(suppl4):S341–S345.共五十三頁耐藥菌是篩選(shāixuǎn)出來的敏感菌落中存在(cúnzài)著自發(fā)的突變菌株抗菌藥的使用SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800給予抗菌治療后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥菌克隆在過去曾是敏感的菌落中生長共五十三頁AntibioticsandCollateralDamage“…三代頭孢菌素的使用與VRE、產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌、對(duì)-內(nèi)酰胺藥耐藥的不動(dòng)桿菌和艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）有關(guān)；喹諾酮的使用與MRSA和耐喹諾酮銅綠假單胞菌及CDI有關(guān)…由于附加損害…三代頭孢菌素和喹諾酮類都不適合作為醫(yī)院(yīyuàn)感染的經(jīng)驗(yàn)首選…”Dr.DavidLPaterson?

CID2004:38(Suppl4)?

S341“…盡管頭孢他啶和頭孢噻肟的使用量降低了，萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染率仍然增加，這可能是由于頭孢吡肟使用增加所致

…”KerryM.Empey,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002“…在不同的研究中，亞胺培南的使用被確定在當(dāng)?shù)厥菍?dǎo)致對(duì)碳?xì)涿瓜┠退幒挺聝?nèi)酰胺耐藥的銅綠假單胞菌主要相關(guān)因素”Dr.Lepperetal,AAC,Sept.2002,p.2920–2925共五十三頁附加損害(sǔnhài)導(dǎo)致的耐藥菌株與相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠(tónglǜ)假單胞菌MDR不動(dòng)桿菌難辨梭狀芽孢桿菌碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮真菌的定植和感染四代頭孢菌素(頭孢吡肟)UrbánekK.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.Neuhauseretal.JAMA.2003;289(7):885–888KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925共五十三頁管理策略共五十三頁多重耐藥時(shí)代(shídài)的抗菌藥管理策略管理策略包括選擇合適抗菌藥物足量、合理使用。合適的抗菌藥要求對(duì)病原菌有效耐藥風(fēng)險(xiǎn)低多重耐藥時(shí)代，G-菌的耐藥對(duì)抗生素管理策略提出挑戰(zhàn)確保有效覆蓋ESBLs考慮逐漸增加的喹諾酮耐藥避免碳青霉烯的過度(guòdù)使用減少碳青霉烯類藥物對(duì)銅綠假單胞菌和不動(dòng)菌屬的選擇壓力AdaptedfromWeberDJ.IntJInfectDis.2006;10(S2):S17–S24;LivermoreDM.LancetInfectDis.2005;5:450–459;HammondML.JAntimicrobChemother.2004;53(supplS2):ii7–ii9;JacobyGA,Munoz-PriceLS.NEnglJMed.2005;352(4):380–391;LivermoreDM.ClinMicrobiolInfect.2004;10(suppl4):1–9.共五十三頁法國巴黎一家教學(xué)醫(yī)院的對(duì)其3個(gè)ICU患者進(jìn)行了一項(xiàng)歷時(shí)2年的研究(入組患者N=2613)持續(xù)給予具有(jùyǒu)抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物(尤其是環(huán)丙沙星)治療，與誘導(dǎo)多重耐藥的銅綠假單胞菌相關(guān).這些資料提示“如果需要用抗菌藥治療G-菌，而不需要覆蓋銅綠時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇對(duì)銅綠活性小的抗菌藥，這有助于控制和減少多重耐藥銅綠假單胞菌的出現(xiàn)”AdaptedfromParamythiotouE,etal.ClinInfectDis.2004;38:670–677.ICUs=intensivecareunits.共五十三頁碳青霉烯暴露的總體(zǒngtǐ)診療策略經(jīng)驗(yàn)性治療理性判斷盡可能減少碳青霉烯應(yīng)用碳青霉烯療效不佳及時(shí)分析合理(hélǐ)替換減少暴露微生物結(jié)果明確后及時(shí)開始目標(biāo)治療采取合理的輪換（降階梯）策略共五十三頁再次選擇碳青霉烯經(jīng)驗(yàn)(jīngyàn)治療的理由覆蓋(fùgài)大部分腸桿菌科細(xì)菌，碳青霉烯耐藥（較少）覆蓋部分碳青霉烯敏感的銅綠假單胞菌覆蓋部分碳青霉烯敏感的不動(dòng)桿菌對(duì)部分革蘭陽性菌敏感成為重癥醫(yī)院內(nèi)感染患者、免疫缺陷患者經(jīng)驗(yàn)性治療的最常選擇共五十三頁選擇碳青霉烯經(jīng)驗(yàn)性治療(zhìliáo)應(yīng)前考慮的問題既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有機(jī)械通氣病史既往是否有碳青霉烯耐藥菌分離病史是否留置各類植入導(dǎo)管或裝置住院時(shí)間是否≥1周，所在病房是否有銅綠(tónglǜ)、鮑曼流行CRPA、CRAB、CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)是否有較碳青霉烯更佳的選擇？根據(jù)當(dāng)?shù)乇O(jiān)測結(jié)果，可以選擇酶抑制劑合劑±氨基糖苷/氟喹諾酮？共五十三頁碳青霉烯經(jīng)驗(yàn)性治療(zhìliáo)前耐藥性評(píng)估病原菌的評(píng)估革蘭陽性or陰性革蘭陽性菌革蘭陰性菌腸桿菌or非發(fā)酵菌耐藥性的評(píng)估腸桿菌是否產(chǎn)ESBLs、AmpC？非發(fā)酵菌對(duì)碳青霉烯耐藥可能性？根據(jù)臨床和既往疾病及抗生素治療史，當(dāng)?shù)匚⑸锪餍胁W(xué)特征及既往細(xì)菌(xìjūn)培養(yǎng)、藥敏特點(diǎn)綜合分析評(píng)估共五十三頁碳青霉烯經(jīng)驗(yàn)性治療(zhìliáo)前耐藥性評(píng)估既往感染革蘭陰性菌腸桿菌是否產(chǎn)ESBLs、AmpC？非發(fā)酵菌對(duì)碳青霉烯耐藥可能性？ESBL,AmpC陰性ESBL+AmpCAmpC陽性ESBL陽性一,二代頭孢青霉素類耐藥三、四代頭孢青霉素類耐藥三代頭孢、青霉素類酶抑制劑合劑耐藥三、四代頭孢青霉素類酶抑制劑合劑均耐藥如何判斷？碳青霉烯耐藥碳青霉烯耐藥其他類是否敏感×√×正確解讀既往細(xì)菌(xìjūn)培養(yǎng)結(jié)果藥敏特點(diǎn)是關(guān)鍵√×√×共五十三頁幾個(gè)不使用(shǐyòng)碳青霉烯的情況ESBL，AmPC陰性患者(huànzhě)選擇三代頭孢or酶抑制劑合劑對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株感染患者選擇個(gè)體化治療選擇碳青霉烯or酶抑制劑合劑危重患者首選碳青霉烯輕、中癥患者合理使用酶抑制劑合劑提高療效對(duì)單純產(chǎn)AmPC菌株感染患者選擇個(gè)體化治療選擇碳青霉烯or第四代頭孢菌素危重患者首選碳青霉烯輕、中癥患者合理使用第四代頭孢菌素共五十三頁碳青霉烯經(jīng)驗(yàn)性治療(zhìliáo)前耐藥性評(píng)估考慮非發(fā)酵菌感染時(shí)評(píng)估對(duì)碳青霉烯耐藥的可能性？銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌25-30%耐藥＞55%耐藥天然耐藥共五十三頁碳青霉烯在經(jīng)驗(yàn)性初始治療(zhìliáo)中的地位腸桿菌科產(chǎn)ESBLs、AmpC菌株重癥感染的首選，但對(duì)于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥，頭孢哌酮/舒