當(dāng)代藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)與對(duì)策

當(dāng)代藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)(tèdiǎn)與對(duì)策共一百三十七頁(yè)何謂(héwèi)藥品不良反應(yīng)藥品是雙刃劍。藥品如水，能載舟亦能覆舟。1999年11月25日，國(guó)家發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》，明確界定：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)(wúguān)或意外的有害反應(yīng)，即為藥品不良反應(yīng)，簡(jiǎn)稱ADR(Adversdrugreactions)。2共一百三十七頁(yè)明確(míngquè)ADR的責(zé)任 《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》明確規(guī)定ADR不是(bùshi)醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。ADR≠質(zhì)量事故ADR≠醫(yī)療事故ADR≠個(gè)體差異3共一百三十七頁(yè)怎樣實(shí)踐(shíjiàn)合理用藥必須掌握藥品的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)必須熟悉(shúxī)藥品不良反應(yīng)（ADR），才能既充分發(fā)揮藥品的療效，又能把危害減少到最低限度必須具有良好的醫(yī)德醫(yī)風(fēng)堅(jiān)決落實(shí)國(guó)務(wù)院辦公廳“關(guān)于實(shí)施食品藥品放心工程的通知”(2003年7月16日)。4共一百三十七頁(yè)一、當(dāng)代(dāngdài)ADR的特點(diǎn)藥物的ADR——全球(quánqiú)關(guān)注的熱點(diǎn)

發(fā)生率更多受害人更廣淘汰率更高 機(jī)制更復(fù)雜損失更嚴(yán)重5共一百三十七頁(yè)1.

ADR發(fā)生率越耒越高 WHO評(píng)估：中國(guó)每年約有5000萬(wàn)人住院，其中至少(zhìshǎo)有250萬(wàn)人是因ADR而住院，50萬(wàn)人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬(wàn)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億。6共一百三十七頁(yè)來(lái)自國(guó)家ADR中心(zhōngxīn)的報(bào)告 2002年共收到ADR報(bào)告17,000份，是SDA成立前10年(1988~1997)報(bào)告總和的10倍。2003年1~6月己達(dá)10,800份,其中最多的是北京市，其次為解放軍，湖南省，上海市。以前有8個(gè)0份的省市現(xiàn)已摘掉帽子。但WHO要求ADR上報(bào)比例是200~400例/百萬(wàn)/年,我國(guó)約有13億人口,每年(měinián)至少應(yīng)有報(bào)告33萬(wàn)份,可見(jiàn)差距十分巨大7共一百三十七頁(yè)FDA不良反應(yīng)報(bào)告(bàogào)數(shù)量1990年833101991年835171992年1177181993年1368361994年1485971995年1545581996年1890731997年2286111998年2324701999年2581252000年2456502001年286755注1：1998~2001年每年總數(shù)中，包括15天加急報(bào)告、醫(yī)務(wù)人員報(bào)告以及(yǐjí)企 業(yè)定期報(bào)告注2：從1992年至2001年，10年增加3.44倍，僅2001年即占總和的15.3%。注3：為此每年多支出醫(yī)療費(fèi)用約42億美元。8共一百三十七頁(yè)FDA-ADR報(bào)告(bàogào)的來(lái)源企業(yè)(%)15天加急(%)醫(yī)務(wù)人員(%)1998年62316.61999年64306.02000年58356.22001年53406.7

由表可知，報(bào)告的主體(zhǔtǐ)是企業(yè)9共一百三十七頁(yè)耒自美國(guó)(měiɡuó)的報(bào)告患者反應(yīng)程度患者數(shù)ADR發(fā)生率(%)住院患者中發(fā)生ADR者嚴(yán)重225022.1致死288720.19因ADR住院患者嚴(yán)重280170.7致死177530.13總計(jì)嚴(yán)重505196.7致死466250.32資料來(lái)源于1966~1996年30年39份前瞻性研究(yánjiū)的Meta分析

JAMA1998;279:1200~120510共一百三十七頁(yè)美國(guó)(měiɡuó)1994年統(tǒng)計(jì)

因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:①心臟病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例 據(jù)美國(guó)2002年統(tǒng)計(jì),因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天數(shù)延長(zhǎng)(yáncháng)二倍,每年損失1360億美金。 FDA網(wǎng)11共一百三十七頁(yè)門診患者ADR發(fā)生率背景：門診患者ADR發(fā)生率各家報(bào)告不一,低者5%,高者35%方法：前瞻性Cohort研究(1999,11~2000,3)對(duì)象：美國(guó)Boston地區(qū)二所醫(yī)院,二個(gè)社區(qū)共1202名>18歲門診患者,4周內(nèi)至少用過(guò)一種處方藥結(jié)果：1,在661名有效反饋者中,162人(25%)發(fā)生不良事件181次(27/100人),其中嚴(yán)重ADR24件(13%);改善51件(58%);可預(yù)防者20件(11%);不可預(yù)防者110件(61%);在改善的51件中,醫(yī)師責(zé)任32件(63%);患者責(zé)任19件(37%);2,涉及藥物：最多的是SSRI10%,

阻滯劑9%,ACEI8%,NSAID8%3,多因素分析：并用藥物種數(shù)顯著相關(guān)結(jié)論(jiélùn)：門診患者ADR不良事件發(fā)生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中>1/3是可預(yù)防改善的,此外,加強(qiáng)醫(yī)患間通訊是減少ADR的重要措施之一。NEnglJMed2003;348：1556~156412共一百三十七頁(yè)美國(guó)(měiɡuó)ADR的特點(diǎn)(1976~1995)發(fā)生率:增長(zhǎng)很快,10年增漲了3.44倍,僅2001年發(fā)生率占10年總和的15.3%類型:A型34%,B型66%患者:住院56%,門診41%,其他3%,以特殊人群為多劑型:注射劑66%,口服32%,其他2%報(bào)告來(lái)源:企業(yè)為主,其次為15天加急報(bào)告為多上市時(shí)間:以上市兩年內(nèi)新藥發(fā)生率最高致死性ADR:447例,占總數(shù)的8%,25%發(fā)生在用藥后頭2h,42.3%發(fā)生在31天內(nèi)，主要是肝膽疾病、心衰、心肺驟停及粒細(xì)胞減少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%致殘性ADR:永久性致殘227例(1978~1997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%危及生命的ADR:846例(1977~1997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%藥物相互作用越來(lái)越多根據(jù)專家分析,上述ADR67%可以(kěyǐ)預(yù)防,其中57%可通過(guò)藥師工作預(yù)防.

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~141213共一百三十七頁(yè)美國(guó)社區(qū)(shèqū)家庭醫(yī)療的ADR

調(diào)查410名用藥居民，對(duì)照組（未用藥）420名ADR發(fā)生率，新居民（第1~2個(gè)月用藥者）OR為2.8（總發(fā)生率為1.89人/100人/月）主要藥物是抗感染藥OR為4.0，抗精神病藥OR為3.2，抗抑郁藥OR為1.5并用藥數(shù)的影響5~6種OR為2.0，7~8種OR為2.8，>9種OR為3.3預(yù)防(yùfáng)率：據(jù)分析55%的ADR是可以預(yù)防(yùfáng)的

ArchInternMed2001;161:1629~163414共一百三十七頁(yè)非住院(zhùyuàn)老人ADR越來(lái)越多美國(guó)麻省總醫(yī)院與Meyer’研究所時(shí)間(shíjiān):1999.7.1~2000.6.1方法:定群方法對(duì)象:非住院老人30397例結(jié)果:共發(fā)生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可預(yù)防)分類:嚴(yán)重578例次(38.0%可預(yù)防);危及生命與死亡244例次(42.2%可預(yù)防)原因:處方階段246例次(58.4%)用藥監(jiān)護(hù)256例次(60.8%)不遵醫(yī)囑89例次(21.1%)15共一百三十七頁(yè)非住院(zhùyuàn)老人ADR越來(lái)越多致ADR主要藥物(yàowù):心血管藥24.8%利尿藥22.1%非阿片鎮(zhèn)痛藥15.4%降血糖藥10.9%抗凝藥10.2%結(jié)論:非住院老人ADR很普遍,但多數(shù)是可預(yù)防的,尤其是嚴(yán)重反應(yīng),預(yù)防的重點(diǎn)是處方和用藥監(jiān)護(hù)階段,預(yù)防的重點(diǎn)是教育患者按醫(yī)囑或說(shuō)明書用藥16共一百三十七頁(yè)來(lái)自英國(guó)(yīnɡɡuó)的報(bào)告

英國(guó)最近報(bào)告,在過(guò)去十年里,由于ADR而致死的人數(shù)(rénshù),由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步統(tǒng)計(jì),在住院患者中,11%的人曾有一次不良反應(yīng)事件,為此平均延長(zhǎng)住院8.5天,每年因ADR而多花費(fèi)11億英鎊(15億美元)。審評(píng)專家認(rèn)為近1/2的ADR是可以預(yù)防的。

BMJ2002;324:617共一百三十七頁(yè)來(lái)自(láizì)歐盟的報(bào)告

據(jù)統(tǒng)計(jì)1998年ADR報(bào)告數(shù)為4516份。2001年達(dá)到22000份，較2000年增加75%?？傮w不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)目(shùmù)呈指數(shù)增長(zhǎng)。Scrip2002;2733:218共一百三十七頁(yè)圍生期嚴(yán)重(yánzhòng)藥物不良反應(yīng)最近美國(guó)(měiɡuó)FDA報(bào)告1997年11月~2000年12月共收到ADR報(bào)告>50萬(wàn)份,其中嬰兒、小兒(<2歲)ADR有7111份,共死亡769例,平均每年243例,涉及藥物17種有4種藥物占全部ADR的38%,即帕維單抗(palivizumab)、氧化亞氮、靜注吲哚美辛、西沙必利其中100例(41%)死于用藥的第一個(gè)月,204例(84%)死于用藥的第一年

BMJ2002;325:113219共一百三十七頁(yè)WHO公告(gōnggào)“全球(quánqiú)有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥，此外，在患者中約1/3的人是死于不合理用藥?，F(xiàn)在UMC(瑞典烏普薩那不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心)每季度收到2000個(gè)藥品的不良反應(yīng)報(bào)告。20共一百三十七頁(yè)2.撤出市場(chǎng)(shìchǎng)的藥品越來(lái)越多

（以FDA撤出的藥品為例）R

OTC

總計(jì)(zǒngjì) 1993年 255 93 348(70) 1994年 304 102 406(62) 1995年 191 60 251(82)1996年22653282(121)1998年17788265(90)1999年35272424(83) 2000年 316 156 472(98) 2001年 248 72 320(56)

注:括弧內(nèi)數(shù)字為同年批準(zhǔn)的新藥21共一百三十七頁(yè)最近(zuìjìn)20年FDA從市場(chǎng)撤出的藥品22共一百三十七頁(yè)最近20年FDA從市場(chǎng)(shìchǎng)撤出的藥品23共一百三十七頁(yè)最近(zuìjìn)其他國(guó)家撤出市場(chǎng)的藥品抗精神病藥 舍吲哚，13個(gè)國(guó)家(guójiā)1998年12月撤出（使

用29個(gè)月），主要原因：引起心律失常 和猝死。最近英國(guó)和歐共體經(jīng)再評(píng)價(jià)重 新批準(zhǔn)限制在臨床研究中應(yīng)用.抗病毒藥

索立夫定，日本1993年撤出（使用1個(gè) 月），主要原因是相互作用?？箛I吐藥

瑞莫必利，13個(gè)國(guó)家于1994年撤出（使 用41個(gè)月），主要原因是引起再障。免疫調(diào)節(jié)藥

奈巴庫(kù)單抗，1993年撤出（使用20個(gè) 月），主要原因是與安慰劑相比死亡率 高?？挂钟羲? 奈法唑酮，最近因嚴(yán)重肝臟毒性（全球 發(fā)生26例肝衰或死亡）已從歐洲市場(chǎng)撤 出，先是瑞典，后為荷蘭。牛源性藥 生長(zhǎng)激素、 腦活素、胰肽酶、明膠等， 主要原因是瘋牛病。

24共一百三十七頁(yè)Janssen-cilag公司：自動(dòng)撤出氟哌利多(Droperidol)Organon公司：自動(dòng)撤出溴化雷帕庫(kù)銨(Rapacuronium)芬蘭、土耳其、西班牙撤出尼美舒利(Nimesulide)(西班牙于 1990年報(bào)告NSAIDs，對(duì)肝臟的損害比較，以DDD為準(zhǔn)，每 百萬(wàn)發(fā)病率如下：萘丁美酮0.20，替洛昔康0.44，美洛昔康 2.15，尼美舒利9.37，賽來(lái)西布3.58，羅非昔布1.68) ClinPharmacolTherap2002;72:596~597美國(guó)PCG要求：撤除來(lái)氟米特(Leflunomide)，最近FDAM同意此藥用于RA，但①排除妊娠和未避孕者②肝功不全及勿與肝毒藥并用③免疫缺陷、骨髓發(fā)育不良及未控制的嚴(yán)重感染者禁用(jìnyònɡ)。以4年為一時(shí)間段,FDA從市場(chǎng)撤出的NME速度加快,1985~1988為4.39%,1989~1992為1.96%,1993~1996為1.56%,1997~2000為5.34% Scrip2002;2744/45:24最近(zuìjìn)撤出市場(chǎng)的藥品25共一百三十七頁(yè)3.FDA近年來(lái)修改(xiūgǎi)說(shuō)明書狀況FDA于1980~1999年對(duì)約1/4上市藥品的說(shuō)明書進(jìn)行了修改，共涉及新藥354個(gè)，其中73個(gè)藥品的劑量作了調(diào)整。限于適應(yīng)證和禁忌證改變而劑量下調(diào)占45%。限于肝腎功能不全而劑量下調(diào)占12%。限于安全原因，劑量下調(diào)的占79%。限于CYP3A4代謝途徑而劑量下調(diào)的占12%。鑒于上述原因，F(xiàn)DA特別要求,必須說(shuō)明(shuōmíng)新藥在特殊人群的藥動(dòng)學(xué)——藥效學(xué)FDA對(duì)新藥劑量修改的速度越來(lái)越快，1995~1999（5年）與1980~1984年（5年）相比，增加了3.15倍。FDA從批準(zhǔn)新藥上市到修改劑量的平均時(shí)間縮短了69%。

Reaction,2002;920:5(2002年9月21日）26共一百三十七頁(yè)2002年FDA等國(guó)要求(yāoqiú)修改說(shuō)明書的藥品奈法唑酮(警告:肝衰)氯氮平(警告:心肌炎)奧氮平(標(biāo)簽:低血糖致酮癥酸中毒和昏迷)司他呋啶(標(biāo)簽:運(yùn)動(dòng)無(wú)力)依諾肝素鈉(警告:心瓣膜(bànmó)修復(fù)者禁用)齊拉西酮(標(biāo)簽:QTc延長(zhǎng)者禁用）羅非昔布（標(biāo)簽:心血管疾病慎用）米索前列醇（標(biāo)簽:除去孕婦禁忌證）西羅莫司（警告:肝動(dòng)脈栓塞）阿司匹林（標(biāo)簽:禁用于＜16歲兒童）賽來(lái)昔布（標(biāo)簽:警惕老年人GI和腎臟反應(yīng))巴氯芬（警告:禁止鞘內(nèi)給藥時(shí)突然停藥）27共一百三十七頁(yè)2002年FDA等國(guó)要求(yāoqiú)修改說(shuō)明書的藥品丙戊酸鹽（標(biāo)簽：禁用于尿素循環(huán)(xúnhuán)障礙者,因可致高氨血癥 腦病,甚至致死）他莫昔芬（警告：子宮癌、腦卒中、肺栓塞）唑尼沙胺（標(biāo)簽：高熱、脫水）丙泊酚（標(biāo)簽：≤18歲者禁用）曲珠單抗（標(biāo)簽：心臟毒）甲氟喹（標(biāo)簽：各種精神病禁用）戊地昔布（標(biāo)簽：嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和皮膚反應(yīng))麥角胺咖啡因栓（警告：與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑并用可致腦和周 圍缺血）舍曲林（標(biāo)簽：禁與匹莫齊特并用）帕珠單抗（標(biāo)簽：變態(tài)反應(yīng)）28共一百三十七頁(yè)新藥(xīnyào)的安全性受到質(zhì)疑美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員從PDR中,檢查了1975~1999年所有(suǒyǒu)FDA批準(zhǔn)上市的新藥共548個(gè)，經(jīng)分析顯示其中有20%的藥品曾受到警告或撤出市場(chǎng)。JAMA2002/287:221529共一百三十七頁(yè)4.醫(yī)療(yīliáo)差錯(cuò)與ADR日益增多的原因

英國(guó)Audit委員會(huì)(2002年)醫(yī)師診治病人時(shí)間過(guò)短新藥的開發(fā)已擴(kuò)展到更多的新領(lǐng)域醫(yī)療的復(fù)雜性增加醫(yī)療的專業(yè)性增加新藥越來(lái)越廣泛地使用(shǐyòng)原有疾病患者或老年人更易發(fā)生

BMJ2002;324:931~93230共一百三十七頁(yè)我國(guó)增多(zēnɡduō)的原因經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)，濫用(lànyòng)藥物，以“錢”為本開大處方，多藥并用,尤其是中藥加西藥錯(cuò)誤、夸大宣傳，誤導(dǎo)患者中藥內(nèi)加入西藥的現(xiàn)象普遍，防不勝防。專業(yè)知識(shí)缺乏或不懂裝懂31共一百三十七頁(yè)藥物代謝大多是先經(jīng)I相反應(yīng)(fǎnyìng)I相反應(yīng)主要依賴細(xì)胞色素氧化酶（CYP450）等多種藥酶藥酶受基因調(diào)控，故有變異性，基因變異在人群中超過(guò)1%者，即為基因多態(tài)性目前已鑒定出哺乳動(dòng)物有37個(gè)CYP450家族，88個(gè)亞家族，參與人體藥物代謝的主要是CYP1、CYP2、CYP3、CYP4共約15個(gè)亞型。5.

ADR的機(jī)制(jīzhì)越來(lái)越復(fù)雜

以藥物代謝遺傳多態(tài)性為例32共一百三十七頁(yè)基因(jīyīn)多態(tài)型的種族差異33共一百三十七頁(yè)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的遺傳(yíchuán)多態(tài)性N-acetyltransferase2基因（NAT-2）是緩慢乙?；蜓芯勘砻髟?24例結(jié)核患者中，171例(76.3%)為快乙?；蛐?，53例（23.7%)為慢乙?；蛐?，其中(qízhōng)33例（14.7%)發(fā)生了異煙肼肝炎。慢代謝組與快代謝組相比，odd’s比為2.87（95%CI1.32-6.23）進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NAT-26/6和NAT-26/7的odd’s比均為4.02特點(diǎn)：血清ALT是正常范圍上限（ULN）的>3倍時(shí)，應(yīng)即停藥，<3倍可繼續(xù)治療

Hapatology2002;35:883~88934共一百三十七頁(yè)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的遺傳(yíchuán)多態(tài)性最近發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者(huànzhě)中84.1%為慢乙?；?，而健康人群為52.5%為此，RA患者發(fā)生ADR的危險(xiǎn)性是健康人的約5倍35共一百三十七頁(yè)藥物(yàowù)相互作用越來(lái)越多

西藥+西藥 西藥+中藥 中藥+中藥 食品(shípǐn)+藥品 36共一百三十七頁(yè)致殘(zhìcán)的藥物相互作用克拉(kèlā)霉素+麥角胺維拉帕米+普萘洛爾氟尿嘧啶+左旋咪唑紅霉素+西咪替丁美國(guó)1978~1997共發(fā)生永久性致殘227例,其中藥物相互作用為5例37共一百三十七頁(yè)致死(zhìsǐ)的藥物相互作用對(duì)乙酰氨基酚+乙醇(yǐchún)

慶大霉素+二性霉素苯妥英+異煙肼胺碘酮+造影劑勞拉西泮+氯氮平噴司他汀+環(huán)磷酰胺匹羅齊特+克拉霉素三唑侖+阿米替林氟西汀+氯氮平美貝地爾+硝苯地平氟脲嘧啶+索立夫定美貝地爾+美托洛爾西伐他汀+吉非貝齊特非那定+多種被CYP3A4代謝藥物阿司米唑+多種被CYP3A4代謝藥物美國(guó)1976~1995年，因ADR死亡447例，其中26例為藥物相互作用致死。38共一百三十七頁(yè)危及生命(shēngmìng)的藥物相互作用

伊曲康唑+特非那定卡馬西平+地爾硫卓克拉霉素+麥角胺環(huán)磷酰胺+吲哚美辛依那普利+別嘌呤醇洛伐他丁+吉非貝齊氨甲喋呤+萘普生對(duì)乙酰胺基酚+華法林胺碘酮+地高辛卡馬西平+紅霉素西咪替丁+美沙酮環(huán)丙沙星+茶堿(chájiǎn)雷尼替丁+麻醉椒(Kava)環(huán)孢素+地爾硫卓地高辛+阿普唑侖地高辛+紅霉素美國(guó)1976~1997年共發(fā)生1520例,其中184例為藥物相互作用所致地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+鋰鹽氨甲喋呤+復(fù)方新諾明美托洛爾+氟西汀咪達(dá)唑侖+舒芬太尼硝苯地平+鎂諾氟沙星+茶堿苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛爾+氟西汀羅紅霉素+地高辛索他洛爾+地爾硫卓鏈霉素+泮庫(kù)溴銨布洛芬+芬太尼39共一百三十七頁(yè)住院老人常發(fā)生(fāshēng)的嚴(yán)重藥物相互作用時(shí)間：1994年1月1日~2000年12月31日對(duì)象：≥65歲老人共909例，對(duì)照組為25807~51896例結(jié)果：7年研究(yánjiū)結(jié)果表明，以格列苯脲（優(yōu)降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最嚴(yán)重優(yōu)降糖與復(fù)方新諾明并用，引起嚴(yán)重低血糖，其中12例死亡，平均住院天數(shù)延長(zhǎng)4天

1周內(nèi)并用，OR為6.6 2周內(nèi)并用，OR為5.7 3周內(nèi)并用，OR為4.940共一百三十七頁(yè)住院老人常發(fā)生的嚴(yán)重(yánzhòng)藥物相互作用地高辛與克拉霉素并用，出現(xiàn)地高辛中毒，其中死亡(sǐwáng)33例，平均住院天數(shù)延長(zhǎng)5天

1周內(nèi)并用，OR為11.7 2周內(nèi)并用，OR為9.2 3周內(nèi)并用，OR為8.5ACEI與留鉀利尿劑并用，出現(xiàn)高鉀血癥，其中死亡21例，平均住院天數(shù)延長(zhǎng)3天

1周內(nèi)并用，OR為20.3 2周內(nèi)并用，OR為24.0 3周內(nèi)并用，OR為31.9

JAMA2003;24189:1652~165841共一百三十七頁(yè)6.ADR造成(zàochénɡ)地?fù)p失越來(lái)越大由于ADR的不斷增加，給個(gè)人、家庭、社會(huì)及國(guó)家造成了嚴(yán)重的損失。

致殘性ADR美國(guó)1978~1997共發(fā)生227例永久性致殘，其中56%被法院終審結(jié)論，需追究醫(yī)師責(zé)任的病例32%、多部門責(zé)任 22%，醫(yī)院責(zé)任19%，其他方面27%。賠償，陪審團(tuán)裁決(cáijué)59%的病例需賠償，支付2萬(wàn)~1.27億美元，平均每例430萬(wàn)美元。

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~141242共一百三十七頁(yè)6.ADR造成(zàochénɡ)地?fù)p失越來(lái)越大

致死性ADR美國(guó)1976~1995年因藥物ADR致死共447例結(jié)論：法院終審追究醫(yī)師責(zé)任的病例占 44%賠償：陪審團(tuán)裁決(cáijué)57%的病例需賠償，支 付3.5萬(wàn)~900萬(wàn)美元，平均每例1,061,318美元

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~141243共一百三十七頁(yè)6.ADR造成(zàochénɡ)地?fù)p失越來(lái)越大

危及生命的ADR美國(guó)1977~1997年共發(fā)生846例，占同期不良反應(yīng)報(bào)告總數(shù)的15%11%為肯定，63%為很可能，26%為可能A型反應(yīng)7%，B型反應(yīng)93%主要藥物為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗菌藥物、免疫抑制劑等發(fā)生原因：50%為ADR，35%為變態(tài)反應(yīng)，11%為藥物相互作用，4%為處方錯(cuò)誤上述ADR中,50%可以(kěyǐ)預(yù)防，25%可以(kěyǐ)通過(guò)臨床藥師工作加以防治賠償：陪審團(tuán)裁決36%的病例需賠償，支付2萬(wàn)~1.27億美元，平均每例3,127,890美元

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~141244共一百三十七頁(yè)二、藥品(yàopǐn)ADR——最新動(dòng)向預(yù)測(cè)可以(kěyǐ)減少的ADR；至今尚有爭(zhēng)論的ADR；老藥又發(fā)生新的ADR;觀點(diǎn)發(fā)生改變的ADR；人們長(zhǎng)期忽略的ADR。45共一百三十七頁(yè)

例1：COX-2抑制劑心血管事件：羅非昔布與萘普生相比RR為2.38(VIGOR試驗(yàn)、共8076例)1991.1-2001.6進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性定群研究，目的是觀察COX-2抑制劑與嚴(yán)重CHD的關(guān)系。共有(ɡònɡyǒu)未用COX-2抑制劑者202916例，羅非昔布24132例，其它NSAIDs151728例，年齡50-84歲。結(jié)果：羅非昔布高劑量組RR為1.70(P=0.058)，最近用藥者RR為1.93(P=0.024)；反之，劑量在≤25mg并不增加CHD的危險(xiǎn)性，RR為1.03(P=0.299)。賽來(lái)昔布的RR為0.96，最近用藥者RR為0.88。其它NSAIDs不增CHD的危險(xiǎn)性。Lancet2002;360:1071-1073預(yù)測(cè)(yùcè)可以減少的ADR：46共一百三十七頁(yè)腎臟毒性：羅非昔布的IC值(InformationComponentValue)大于賽來(lái)昔布類磺胺藥反應(yīng)：兩藥均有胃腸道反應(yīng)：FDA收到1300多份胃腸道不良反應(yīng)報(bào)告，其中死亡73例生殖影響：延遲或阻止排卵精神病事件：新西蘭ADR監(jiān)測(cè)中心到2002年7月共收到賽來(lái)昔布ADR291例，其中精神病事件11例；羅非昔布ADR149例，其中精神病事件2例。包括精神混亂、抑郁、幻覺(jué)(huànjué)、焦慮以及思維異常，以女性較多，停藥可恢復(fù)。47共一百三十七頁(yè)

為此，F(xiàn)DA要求在標(biāo)簽中增加禁忌證為：活動(dòng)性胃潰瘍、活動(dòng)性胃腸道出血、活動(dòng)性腸炎明顯的肝功不全或活動(dòng)性肝病嚴(yán)重(yánzhòng)腎病或惡化性腎病

注意事項(xiàng)增加：應(yīng)用最小劑量勿與同類或相似藥物并用48共一百三十七頁(yè)

COX-2抑制劑最近動(dòng)物試驗(yàn)表明，COX-2抑制劑可延遲或抑制骨折的愈合，而非選擇性NASIDs則無(wú)，故建議在骨折愈合期，暫時(shí)停用此類藥物或改用其他藥物。 JBoneandMineralResearch2002;7:14最近報(bào)告，COX-2抑制劑可增加精神異常，包括精神錯(cuò)亂、抑郁(yìyù)、幻覺(jué)、焦慮以及思維異常，迄今賽來(lái)昔布已有11/291例；羅非昔布己有2/149例，值得臨床警惕。 Reaction2002;910:249共一百三十七頁(yè)第一個(gè)增敏劑曲格列酮上市后不久因嚴(yán)重肝毒性而撤出市場(chǎng)，目前臨床所用的羅格列酮與吡格列酮亦有嚴(yán)重的ADR，如加拿大在一年內(nèi)收到羅格列酮ADR報(bào)告282份，嚴(yán)重者134份，其中心血管病60例（心衰39例）10例死亡（分別是肝衰、肺栓塞、心梗）在38例更嚴(yán)重的ADR者中，心血管反應(yīng)20份，肝膽(gāndǎn)反應(yīng)10份，血液系統(tǒng)反應(yīng)8份為此FDA要求每2個(gè)月檢查肝功能一次，如肝酶增至正常值的≥3倍時(shí)，應(yīng)即重新評(píng)估，若持續(xù)不降者應(yīng)停藥

例2.胰島素增敏劑致心衰和肝膽(gāndǎn)疾病50共一百三十七頁(yè)胰島素增敏劑致肝臟(gānzàng)毒

英國(guó)有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)研究，調(diào)查了服用口服降糖藥的 44,406例2型糖尿病人，其中605例診斷(zhěnduàn)為肝臟?。?3.2人/萬(wàn)人/年），其中57例與胰島素增敏劑相關(guān)（5人/萬(wàn)人/年），是西方國(guó)家非酒精性肝病中最常見(jiàn)的肝臟病。胰島素增敏劑可使約10%的患者ALT升至ULN的>10倍，其中10%因肝衰死亡。

Reactions2003:94451共一百三十七頁(yè)

例1：口服(kǒufú)避孕藥（OC）目前使用的OC有三代產(chǎn)品：第一代為炔雌醇+炔諾酮或甲地孕酮第二代為炔雌醇+炔諾孕酮或左炔諾孕酮第三代為炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮2.至今(zhìjīn)尚有爭(zhēng)論的ADR

52共一百三十七頁(yè)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)第三代OC所致的靜脈血栓、心梗和卒中，是否較第一、二代為少？致靜脈血栓：第三代OC與第二代OC相比，OR為1.70。在歐洲共發(fā)生40例靜脈血栓，其中一例死亡（2000.2~2002.2)。在荷蘭已提議(tíyì)不推薦使用第三代OC。近報(bào)第三代OC可顯著增加促血栓形成變異因子（Thrombophilicmutations),其中以R506Q因子Ⅴ或G20210A為著，從而增加深靜脈血栓，與對(duì)照組相比OR為3.5。EuropeanHeartJ2002;23:984~990致心梗：與不用OC者相比，第二代OC的OR為2.4，第三代OC的OR為1.353共一百三十七頁(yè)致卒中：第一、二、三代OC的OR分別是不用OC者的1.7,2.4,2.2，美國(guó)(měiɡuó)每年發(fā)生425例腦卒中。但由于發(fā)病率很低，故絕對(duì)危險(xiǎn)性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相關(guān)死亡率仍然為低致蛋白尿：與未用OC者相比。絕經(jīng)前婦女的OR為1.9(1.23~2.93)，絕經(jīng)后婦女的OR為2.75(1.24~6.09)；54共一百三十七頁(yè)先靈(xiānlínɡ)制藥的觀點(diǎn)現(xiàn)有資料表明，第三代OC致靜脈血栓的發(fā)生率是100個(gè)周期僅有1例，其他OC則為5例提示：有危險(xiǎn)因素的婦女，包括(bāokuò)年齡、吸煙、肥胖、高血壓以及偏頭痛等應(yīng)慎用或禁用OC55共一百三十七頁(yè)

新口服(kǒufú)避孕藥與血栓栓塞病2000年歐盟與英國(guó)先后批準(zhǔn)新OC—Yasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮)問(wèn)市.醫(yī)師將其作為第三代OC的推薦代用品,但最近有5例報(bào)告發(fā)生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一側(cè)下肢栓塞,作者認(rèn)為,迄今(qìjīn)尚無(wú)充分資料證明Yasmin優(yōu)于第三代OC

BMJ2003;326：25756共一百三十七頁(yè)口服(kǒufú)避孕藥與宮頸癌用流行病學(xué)研究(yánjiū)方法（1996.1~2002.7），綜合28個(gè)研究(yánjiū)12,531例宮頸癌患者，比較服用口服避孕藥與從未服過(guò)避孕藥者對(duì)宮頸癌的影響，時(shí)間為<5年、5~9年、≥10年，結(jié)果RR分別為1.1、1.6和2.2，尤其是HPV陽(yáng)性的婦女，RR更高，分別為0.9、1.3和2.5。

Lancet2003;361:1159-116757共一百三十七頁(yè)例2:激素替代療法（HRT）增加心臟病危險(xiǎn)以前認(rèn)為(rènwéi)HRT可防治多種絕經(jīng)后的疾病，如心臟病、阿爾茨海默癥、嚴(yán)重抑郁癥、尿失禁和骨質(zhì)疏松癥HRT是女性追求年輕和延年益壽的方法最近有三項(xiàng)RCT證實(shí)，HRT不僅無(wú)益于上述疾病，而且增加心臟病的危險(xiǎn)，服藥第一年增加50%；另一項(xiàng)RCT服藥3年略有增加；第三項(xiàng)RCT表明，在用藥后6個(gè)月發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性增加≥1倍結(jié)論：最近美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)已將HRT治療指南改為對(duì)癥治療，而不推薦預(yù)防使用，主要用于減輕婦女絕經(jīng)期癥狀和改善更年期綜合征。療程盡可能縮短（1~2年）58共一百三十七頁(yè)HRT的不良反應(yīng)2002年7月9日，美國(guó)心肺血液研究所宣布提前3年終止WHI試驗(yàn)(婦女(fùnǚ)健康倡導(dǎo)計(jì)劃)（平均隨訪5.2年），原因是HRT療法（藥物為倍美安：結(jié)合雌激素0.625mg/d，醋甲孕酮2.5mg/d）與安慰劑相比， RR浸潤(rùn)性乳腺1.26冠心病 1.29腦卒中 1.41靜脈血栓栓塞病 2.00骨折 0.76（即減少24%）直腸癌 0.64（即減少36%）AnnInternalMed2002;137:273

為此，F(xiàn)DA于2002年12月公告了17種新致癌藥物，雌激素名列其中。59共一百三十七頁(yè)HRT增加卒中和癡呆(chīdāi)的危險(xiǎn) 新近公布的雌、孕激素對(duì)認(rèn)知功能影響的(WHIMS)研究表明：1999年5月~1999年12月共納入4,532名無(wú)癡呆的絕經(jīng)后婦女，以改良簡(jiǎn)易(jiǎnyì)智力狀態(tài)檢查量表（3MSE）評(píng)估，每年1次，共5年，結(jié)果顯示，HRT組婦女癡呆發(fā)病的危險(xiǎn)是安慰劑組婦女的2倍(HR為2.05)。在61例確診為癡呆的婦女中，HRT組占40例（66%），安慰劑組占34%。

JAMA2003；289：2651;2663;267360共一百三十七頁(yè)對(duì)HRT不良反應(yīng)的三點(diǎn)(sāndiǎn)看法HRT是不近相同的，WHI試驗(yàn)所用的雌激素和合成孕激素只是HRT的一種形式，它不能代表對(duì)其他生理性替代(tìdài)藥的評(píng)估接受HRT的女性中，有的本身就存在雌激素代謝異常，其可能是罹患癌癥的高危人群雌激素代謝的優(yōu)、劣狀況可決定HRT不良反應(yīng)的大小，特別是2-羥雌激素與16-羥雌激素的比例（>2為理想的無(wú)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的安全指標(biāo)），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)順勢(shì)醫(yī)學(xué)咨詢中心陳爽61共一百三十七頁(yè)FDA批準(zhǔn)(pīzhǔn)低劑量倍美羅(prempro) 最近，美國(guó)FDA根據(jù)WHI研究(yánjiū)結(jié)果，批準(zhǔn)HRT的替代產(chǎn)品—倍美羅以新的較低劑量配方問(wèn)世：結(jié)合雌激素0.45mg，醋酸甲羥孕酮1.5mg，使雌激素含量較原處方(倍美安)減少28%，孕激素減少40%。用此新配方進(jìn)行的HOPE研究表明，療效與原方相等，但突破性出血和血斑的發(fā)生率較低。

MktL2003;30:2062共一百三十七頁(yè)例3.鎮(zhèn)痛劑并不增加(zēngjiā)腎病的危險(xiǎn)性方法:定群(Cohort)研究,美國(guó)醫(yī)師保健研究(PHS),共納入11,032名男性健康醫(yī)師時(shí)間：1982.11~1995.12,隨訪14年。在1997年 檢查腎功能藥品與分組：共分4組:對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、其他NSAIDs,14年服用＜12片為未用組結(jié)果(jiēguǒ)：經(jīng)各種危險(xiǎn)因素修正后,與未用者相比,使用2500片者,對(duì)乙酰氨基酚的OR為0.83;阿司匹林OR為1.09，表明兩者無(wú)顯著相關(guān)。63共一百三十七頁(yè)服用(fúyònɡ)鎮(zhèn)痛劑＞14年與未用組的相對(duì)危險(xiǎn)性

★≤55ml/min ★★≥1.5mg/dl對(duì)乙酰氨基酚（片）降低肌酐水平★升高肌酐水平★★12~14990.770.741500~24990.870.75≥25000.870.81≥7000↑0.51阿司匹林（片）12~14991.11.071500~24991.141.07≥25001.21.15≥7000↑1.35其他NSAIDs（片）12~14990.970.951500~24991.041.13≥25000.830.95≥7000↑1.6164共一百三十七頁(yè)3.老藥的新ADR

例1.己烯雌酚與子女(zǐnǚ)尿道下裂 用定群(Cohort)方法共調(diào)查16284名母親,(回答率67%)。共有8934名子女,其中有205名小兒的母親曾用過(guò)己烯雌酚，發(fā)現(xiàn)子女尿道下裂4例,發(fā)生率為0.2%,另8729名子女中有8例尿道下裂,發(fā)生率為0.09%,表明孕婦使用(shǐyòng)己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危險(xiǎn)。

Lancet2002;359:1102~110765共一百三十七頁(yè)

最近共研究1,222例≥65歲（平均82.3歲）老年人髖骨骨折患者，隨機(jī)選擇4,888例為對(duì)照，結(jié)果，服用劑量≥3mg/d地西泮（或其他等量的藥品）者，骨折發(fā)生(fāshēng)的危險(xiǎn)性≥50%在服藥最初2周內(nèi)發(fā)生危險(xiǎn)性增加60%，1個(gè)月后增加80%長(zhǎng)效制劑無(wú)此作用

AmJPsychiatry2001;158:892~898例2.苯二氮卓類增加老年人髖骨(kuānɡǔ)骨折66共一百三十七頁(yè)驅(qū)蟲藥四咪唑可致“脫髓性腦炎”，共500余例，是我國(guó)首先發(fā)現(xiàn)國(guó)外報(bào)告又有176例無(wú)菌性腦炎，主要是NSAIDs

43例，抗菌藥39例，IVIGs33例，OKT339例其中以布洛芬、復(fù)方新諾明發(fā)生率最高其發(fā)生機(jī)制(jīzhì)目前認(rèn)為是過(guò)敏反應(yīng)所致

ArchInternMed1999;158;1185~1194

例3.NASIDs與無(wú)菌性腦炎(nǎoyán)67共一百三十七頁(yè)非典型抗精神藥

Koller等報(bào)告(bàogào)1990.1~2000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例發(fā)生代謝性酸中毒或酮癥酸中毒，有25例死亡；奧氮平致糖尿病188例，共中80例發(fā)生代謝性酸中毒或酮癥酸中毒，有15例死亡；發(fā)病特點(diǎn)：1.一般在用藥后1~3月發(fā)病；2.平均劑量與發(fā)病無(wú)關(guān)；3.約1/2患者停藥可恢復(fù)。 AmJMed2001;111:716~723例4.抗精神病藥與糖尿病68共一百三十七頁(yè)奧氮平增加(zēngjiā)糖尿病的發(fā)病率

1987.6~2000.11，英國(guó)采用病例對(duì)照研究(yánjiū)19637例精神分裂癥患者,隨訪5.2年,其中發(fā)生糖尿病共451例，發(fā)生率為4.4人/1000人/年,與對(duì)照組相比OR為5.8。其中利培酮為2.2;與傳統(tǒng)抗精神病藥相比OR為4.2,利培酮為1.6。

BMJ2002;325:243~24569共一百三十七頁(yè)加拿大報(bào)告：1992~1998共有317,821例老年人服用抗抑郁藥，結(jié)果上消化道出血者974例，出血率為7.3人/1000人/年，抗抑郁藥與SSRI相比為10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年出血機(jī)制：5-HT是潛在(qiánzài)的血小板促聚集藥，且與年 齡相關(guān)結(jié)論：與未服藥者相比，RR為1.4，原有出血史者 RR為5.0,（以前報(bào)告NSAIDs的RR為2.8，阿 司匹林的RR為1.7）

BMJ2001;323:655~658例5.抗抑郁藥致上消化道出血(chūxiě)70共一百三十七頁(yè)方法：丹麥北Jutland醫(yī)院(yīyuàn)1991.1.1~1995.12.31，比較服用抗抑郁藥26,005例與未服者上消化道的出血率結(jié)果：1、用藥組有55例上消化道出血，O/E比是未用藥者的3.6倍，即3.1人/千人/年。2、如與NSAID或小劑量阿司匹林同用，O/E比更高，分別為12.2和5.2，即分別為16.3人/千人/年和12.4人/千人/年。3、非SSRI的O/E比為2.3，其它抗抑郁藥O/E比為1.7。4、主要藥物：氟伏沙明>西酞普蘭=舍曲林>氟西汀>帕羅西汀>氯米帕明ArchInternMed2003;163:59-64SSRI與胃腸道出血(chūxiě)71共一百三十七頁(yè)例6

抗精神病藥與心臟(xīnzàng)毒方法：采用(Cohort)法，對(duì)象為門診患者，服用藥物有氯氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利達(dá)嗪。結(jié)果：與對(duì)照組相比，發(fā)生心臟驟停和室性心律失常的RR為1.7~3.2，其中硫利達(dá)嗪與氟哌啶醇相比，RR為0.9，如該藥劑量(jìliàng)≥600mg，則心臟毒性增加，故臨床應(yīng)用最低有效劑量為宜。

BMJ2002；325：1070~107272共一百三十七頁(yè)

英國(guó)病例對(duì)照(duìzhào)研究47,551例/年，在處方抗抑郁藥患者中，發(fā)生IHD933例，而對(duì)照組無(wú)1例發(fā)生，Odd,S比為1.96（1.24~3.09)，且呈劑量依賴性（附表）藥物調(diào)整后的Odds比各種抗抑郁藥1.63(1.28~2.08)SSRI1.29(0.89~1.87)TCA1.56(1.18~2.05)度硫平(Dosulepin)1.67(1.17~2.76)阿米替林1.07(0.7~1.66)洛非帕明1.54(0.81~2.93)注：調(diào)整(tiáozhěng)因子為：高血壓、BMI、糖尿病、吸煙

SippiSleyCJetal.BMJ2001;323:666~669

例7.抗抑郁藥與IHD73共一百三十七頁(yè)荷蘭報(bào)告，服用SSRI1,232例、隨訪12個(gè)月，其中120例因性功能障礙而停藥（占9.7%)，多發(fā)生在服藥后第1周特點(diǎn)是男性顯著多于女性(nǚxìng)（16%：6.2%)，男性主要表現(xiàn)是射精延遲（以帕羅西汀為最常見(jiàn)），女性(nǚxìng)主要表現(xiàn)為性欲降低

JClinPsychopharmacol2002;22:96~98例8.抗抑郁藥與性功能74共一百三十七頁(yè)SSRI與自殺(zìshā)意念相關(guān) 最近相繼有報(bào)告認(rèn)為SSRI有增加(zēngjiā)患者自殺意念的趨勢(shì)，為此FDA提出對(duì)此類藥進(jìn)行重新評(píng)估。 MktL2003;30:2375共一百三十七頁(yè)FDA不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)，1997.11~2000.3共收到871例報(bào)告，其中601例為肯定相關(guān)，死亡38例（6.3%），其中肌肉(jīròu)疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀為多見(jiàn)例9.他汀類與橫紋肌溶解(róngjiě)癥76共一百三十七頁(yè)他汀類并發(fā)(bìngfā)橫紋肌溶解癥藥物病例（%）

辛伐他汀215(35.8)

西立伐他汀192(31.9)阿托伐他汀73(12.1)普伐他汀71(11.8)洛伐他汀40(6.7)氟伐他汀10(1.7)合計(jì)601

AnnPharmacothe2002;36:288~295(美國(guó)(měiɡuó),1997.11~2000.3)77共一百三十七頁(yè)例10.干擾素的ADR

近期先靈和羅氏制藥致信醫(yī)師，關(guān)于干擾能（IntronAa-2b）和羅擾能(Rebetrona-2a)的安全性作如下重大修改：

a干擾素可引起或加劇致死性神經(jīng)精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病使用中應(yīng)密切監(jiān)查各項(xiàng)臨床與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)一旦出現(xiàn)病情加劇，應(yīng)立即停藥對(duì)大多數(shù)患者而言，一旦癥狀緩解，即應(yīng)停藥羅擾能還可能抑制骨髓和嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥，建議(jiànyì)當(dāng)中性白細(xì)胞<0.5×109/L或血小板<25×109/L即應(yīng)停藥(最近羅氏推出第二代聚乙二醇干擾素α2b—派羅欣、PEGASYS，Peginterferon療效提高不良反應(yīng)減少)干擾素a-2b和干擾素

噴鼻劑不僅可致鼻出血，且療效不確切，至今未獲FDA批準(zhǔn)

Reactions2002;896:378共一百三十七頁(yè)最近發(fā)現(xiàn)此類藥物致跟腱病有所增加，但總發(fā)病率仍較低，約3.2人/千/年尤以≥60歲老年人居多（與未用者相比，RR為4.32；如與皮質(zhì)激素類藥物并用，則RR高達(dá)6.2)1972.7~1998.6共有46,776例服用此類藥物，其中確診(quèzhěn)跟腱病704例，有38例跟腱斷裂最近用藥30天，發(fā)病率是未用者的2倍（RR為1.9）停藥前30~90天，則發(fā)病率不增加結(jié)論：老年人應(yīng)慎用此類藥物，且不應(yīng)與皮質(zhì)激素類藥并用

BMJ2002;324:1306~1307例11.氟喹諾酮類與跟腱(ɡēnjiàn)病79共一百三十七頁(yè)左氧氟沙星致跟腱(ɡēnjiàn)病

比利時(shí)藥物警戒中心在2000.1-2002.4.16共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的報(bào)告(bàogào)，其中有68例為跟腱斷裂，特點(diǎn)是①老年人多，平均年齡68歲。②一半患者同時(shí)使用了皮質(zhì)激素。③平均發(fā)作時(shí)間為8.6天，出現(xiàn)斷裂的時(shí)間為10天。④個(gè)別患者發(fā)作時(shí)間為48小時(shí)。⑤左氧氟沙星發(fā)生率最高，其他喹諾酮類需使用10年以上才會(huì)出現(xiàn)。 FoliaPharmacotherapeutica2002;29:6380共一百三十七頁(yè)加替沙星的不良反應(yīng)致老年人心動(dòng)過(guò)緩性暈厥2例Reactions2003;950。致嚴(yán)重低血糖75例（日本2002.6~2003.2），其中(qízhōng)58例為糖尿病人，為此要求修改說(shuō)明書 Scrip2003;2831:20。與格列苯脲（優(yōu)降糖）并用可致嚴(yán)重低血糖（血糖為47mg/dl）

JPharmacyTechnology2002：319~320。81共一百三十七頁(yè)例12.氯雷他啶與尿道(niàodào)下裂瑞典藥物安全委員會(huì)最近對(duì)氯雷他啶（克敏能）的安全性進(jìn)行了再評(píng)價(jià)，在調(diào)查2780名兒童中發(fā)現(xiàn)15例男童尿道(niàodào)下裂，發(fā)生率為0.54%,而不用藥的自然發(fā)生率僅為0.2%。提請(qǐng)醫(yī)師、藥師高度警惕。

Scrip2002;2472:2

82共一百三十七頁(yè)

近年來(lái)有大量報(bào)告，慢性腎衰患者(CRF)皮下注射(píxiàzhùshè)EPO發(fā)生單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)截止2002年11月，全球已發(fā)生PRCA155例，均被骨髓活檢證實(shí)，另有112例證實(shí)有抗EPO抗體，從而使其療效降低發(fā)生PRCA時(shí)間平均為11個(gè)月（1~92個(gè)月）FDA要求將EPO必須儲(chǔ)于2~8℃，并要求改為靜脈注射英國(guó)藥物安全委員會(huì)已禁止使用EPO，挪威則要求修改標(biāo)簽—將皮下注射改為靜脈注射EPO例13.

致單純(dānchún)紅細(xì)胞再生障礙性貧血83共一百三十七頁(yè)例14抗癲癇藥與胎兒(tāiér)畸形方法：芬蘭最近一項(xiàng)大規(guī)模、前瞻性隨訪研究，733例（740個(gè)胎兒）孕婦，在妊娠頭3個(gè)月服用過(guò)抗癲癇藥，其中80%為單藥治療，血藥濃度均在治療范圍的較低限。結(jié)果：在740個(gè)胎兒中有28個(gè)（3.8%）發(fā)生嚴(yán)重畸形；對(duì)照組239例未服藥的胎兒中，只有2例（0.8%）發(fā)生嚴(yán)重畸形。在嚴(yán)重畸形中，中樞神經(jīng)畸形8例，唇裂7例，心血管畸形6例，內(nèi)臟畸形4例，其它(qítā)3例。神經(jīng)導(dǎo)管未閉癥的發(fā)生率為8/740，是芬蘭國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的14倍。主要藥物：卡馬西平10例，丙戊酸4例，苯妥英3例，合并用藥9例Neurology2003;60:575~57984共一百三十七頁(yè)例15.ACEI與血管(xuèguǎn)再狹窄

意大利和比利時(shí)最近進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，在平均61歲的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者(huànzhě),與未服ACEI者相比，兩組血管再狹窄發(fā)生率分別為36.3%與22.9%，即增加了60%，經(jīng)各種因素修正后，OR為1.84，證明ACEI是一個(gè)血管再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Am.JCardiol2003;91:154~15885共一百三十七頁(yè)4.新藥(xīnyào)的ADR

例1.羅非昔布與無(wú)菌性腦炎新近FDA公告：5例羅非昔布致無(wú)菌性腦炎，其中女性4例，男性1例，患者無(wú)無(wú)菌性腦炎、紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織的病史，1例有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史，患者在用推薦劑量1~12天后，出現(xiàn)2個(gè)或多個(gè)無(wú)菌性腦炎的指征。其作用機(jī)制不明(bùmínɡ)，可能是一種原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)藥物作用的反應(yīng)(另：最近又發(fā)現(xiàn)2例）

ArchInternMed2002;162:713~715 Scrip2002;2733:2386共一百三十七頁(yè)

澳大利亞(àodàlìyà)報(bào)告（2002.3）氯沙坦 28例 伊貝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦2例 坎地沙坦 0例 纈沙坦 0例注：近報(bào)告l例坎地沙坦致血管神經(jīng)性水 腫（Pharmacotherapy2002；22：1760）例2.AT拮抗劑與血管(xuèguǎn)神經(jīng)性水腫87共一百三十七頁(yè)奧帕拉特(Omapatrilate,Vanlev)是2000年上市的第一個(gè)血管肽酶抑制劑（BMS），其適應(yīng)證為高血壓與心力衰竭EOCTAV研究（本品與依那普利對(duì)心血管疾病治療(zhìliáo)的評(píng)價(jià)）共觀察25000例，療程24周，結(jié)果，本品組血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率2.17%，依那普利組為0.68%目前認(rèn)為本品血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率約為ACEI>3倍多主要癥狀是面部和口唇腫脹，多數(shù)無(wú)需治療，少數(shù)服用抗組胺藥即可緩解，個(gè)別病例需插管人工呼吸或死亡機(jī)制：同時(shí)阻滯ACE和血管內(nèi)肽酶，抑制緩激肽代謝處置：2002年3月20日BMS決定將此藥暫時(shí)撤出市場(chǎng)Reactions2002;895:3；Lancet2000;356:608~609；BMSdate2002.3.20例3.奧帕拉特與血管(xuèguǎn)神經(jīng)水腫88共一百三十七頁(yè)

利奈唑烷為新上市的抗菌藥，最近報(bào)告19例患者服用本品，每次600mg，一日2次，療程≥5d（平均19.1d），有9例發(fā)生血小板減少，約下降30%~79%，其中有6例血小板降至<10萬(wàn)/mm3,停藥后可逐漸恢復(fù)。最近一篇有關(guān)本品與血液學(xué)ADR的報(bào)告，經(jīng)對(duì)7個(gè)對(duì)照組研究、共2046例用藥患者與2001例未用藥患者（是用頭孢類、克拉霉素、萬(wàn)古霉素等）比較(bǐjiào)發(fā)現(xiàn)，每日劑量>100mg/kg、≥2周，可致輕度的、時(shí)間、劑量依賴性的骨髓抑制；當(dāng)劑量為10~40mg/kg，可致紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板或粒細(xì)胞減少，為此Pharmacia&Upjohn公司對(duì)該說(shuō)明書修訂，必要性監(jiān)測(cè)血象。

ClinInfectDis2002;34:695~698; AntimicrobAgentsChem2002;2723~2726例4.利奈唑烷（Linezolid）的ADR89共一百三十七頁(yè)⑴致TTP1998年3月FDA批準(zhǔn)上市(shàngshì)的新一代抗血小板藥，號(hào)稱“超級(jí)阿司匹林”，商品名為波立維(Plavix)，我國(guó)是2001年8月上市據(jù)報(bào)告本品可致致死性血小板減少性紫癜(TTP)，發(fā)生率為1/2~4萬(wàn)，也有人認(rèn)為是1/100萬(wàn)，而噻氯吡啶（抵克立得）的發(fā)生率為1/1600~5000。1992~1997年服用本品者約為300萬(wàn)人，共發(fā)生112余例TTP，死亡60例，死亡率為33%，正常人發(fā)生率為3.7/100萬(wàn)/年，死亡率10%~20%例5.氯吡格雷的ADR90共一百三十七頁(yè)另一報(bào)告2萬(wàn)多例服用本品患者(huànzhě)中，發(fā)生11例TTP，其中死亡1例為此FDA要求廠家修改說(shuō)明書，增加在用藥最初3個(gè)月，每2周檢查一次血象值得注意的是,FDA僅批準(zhǔn)本品用于對(duì)阿司匹林無(wú)效或不能耐受的患者，且應(yīng)短期使用救治方法：血漿交換 ArchInternMed1998;129:394~405 NEnglJMed2000;342:1773~177791共一百三十七頁(yè)⑵增加CABG的不良事件(shìjiàn)

最近報(bào)告氯吡格雷可增加冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期的胸導(dǎo)管排出量和出血發(fā)病率，與未用者相比高約10倍(6.8%:0.6%)，同時(shí),8h內(nèi)的撥管率和5d內(nèi)的出院率均降低 AmCollCardiol2002;40:231~23792共一百三十七頁(yè)⑶致系統(tǒng)性紅斑狼瘡(hónɡbānlánɡchuānɡ)最近報(bào)告,4例老年人服用氯吡格雷后引致SLE,經(jīng)檢查抗核抗體與抗組蛋白抗體均為陽(yáng)性,停藥后可逐漸(zhújiàn)恢復(fù)ArchInternMed2002;162:2240~224393共一百三十七頁(yè)歷史的經(jīng)驗(yàn)值得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致肺動(dòng)脈高壓和心臟瓣膜缺損，（比利時(shí)報(bào)告43例，F(xiàn)DA報(bào)告33例），其中有的需要換瓣，有的需要心臟移植，有的死亡。FDA1997年以來(lái)僅批準(zhǔn)了2個(gè)減肥藥——奧利司他（賽尼可）和西布曲明（諾美亭、曲美、可秀、澳曲徑、輕盈），截止2000年FDA共收到全球西布曲明ADR5000例報(bào)告，其中306例為心血管ADR，34例死亡意大利已將西布曲明撤出市場(chǎng)，目前其他國(guó)家尚未仿效此決定雅培制藥宣稱(xuānchēng)肥胖癥死亡率為400/10萬(wàn)人，而西布曲明僅為2/10萬(wàn)，即仍是很安全的藥品例6.減肥藥的ADR94共一百三十七頁(yè)西布曲明與死亡率

雅培制藥稱：迄今全球有70個(gè)國(guó)家、共計(jì)900萬(wàn)人服用西布曲明，其中死亡(sǐwáng)34例，與肥胖患者因各種并發(fā)癥而預(yù)期的死亡(sǐwáng)率相比要低的多。肥胖癥死亡(sǐwáng)率為400/10萬(wàn)人，而西布曲明僅為2/10萬(wàn)，故本藥仍是很安全的藥品95共一百三十七頁(yè)歐洲藥物評(píng)價(jià)(píngjià)署的決定

今年6月26日，歐洲藥特評(píng)價(jià)(píngjià)署(CPMP)再次肯定西布曲明是安全有效的藥物。96共一百三十七頁(yè)奧利司他的ADR最近(zuìjìn)報(bào)告奧利司他致高血壓13例（BMJ2000；321：87）；致肝功能衰竭1例，而需進(jìn)行肝移植（JHepatology2001;34:173)97共一百三十七頁(yè)例1.阿司匹林(āsīpǐlín)與Reye’s綜合征——?dú)v史的誤會(huì)最近Orlowski及其同工通過(guò)流行病學(xué)的調(diào)查研究認(rèn)為，阿司匹林致Reye’s綜合征缺乏充分依據(jù)，二者并無(wú)因果關(guān)系，其原因是將Reye’s綜合征(又稱急性腦病或內(nèi)臟脂肪變性綜合征)與相似的代謝(dàixiè)紊亂綜合征做了錯(cuò)誤的診斷。更多患者服用并未發(fā)生Reye’s綜合征Reye’s癥患者與其血、尿中水楊酸鹽