藥理學(xué)教學(xué)課件

1.藥動學(xué)藥理學(xué)總論

1.藥動學(xué)藥理學(xué)（pharmacology）是研究藥物與生物體（包括機(jī)體和病原體）之間相互作用的規(guī)律和原理的學(xué)科。1.藥動學(xué)

藥理學(xué)的研究內(nèi)容包括：-藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）pharmacodynamics

研究藥物對生物體的作用及作用原理。包括藥物的藥理作用、作用機(jī)制、不良反應(yīng)等

-藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）pharmacokinetics

研究藥物在生物體的影響下所發(fā)生的變化及規(guī)律，包括：機(jī)體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄。

1.藥動學(xué)藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）pharmacokinetics藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)1.藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(Transmembranetransport)

1.藥動學(xué)1.藥動學(xué)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）-

指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運（activetransport）-

指藥物以載體及需要能量的跨膜運動，并不依賴兩側(cè)的藥物濃度差。

1.藥動學(xué)被動轉(zhuǎn)運特點：不需要載體；不消耗能量；轉(zhuǎn)運時無飽和現(xiàn)象；不同藥物同時轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象；當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時轉(zhuǎn)運停止。

1.藥動學(xué)影響被動轉(zhuǎn)運的因素分子量（濾過＜

100；簡單擴(kuò)散＜

200）脂溶性（油水分配系數(shù)大）極性

（不易離子化）解離度（非解離型）

-藥物的解離常數(shù)pKa

-

藥物所在體液的pHpKa

既弱酸或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值1.藥動學(xué)體液pH對藥物解離度與跨膜轉(zhuǎn)運的影響弱酸性藥物—在pH值低的體液中—解離度小—容易跨膜轉(zhuǎn)運，如

-在胃液中可被吸收

-在酸化的尿液中也容易被腎小管重吸收弱酸性藥物—在pH值高的體液中—解離度大—不容易被吸收。弱堿性藥物—在pH值高的體液中—解離度小—容易被吸收；弱堿性藥物—在pH值低的體液中—解離度大—不容易被吸收。

1.藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程1.藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程——吸收定義藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收不同給藥途徑吸收快慢順序依次腹腔注射＞吸入＞舌下＞直腸＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞皮膚。影響藥物吸收因素

-劑型

-理化性質(zhì)

-給藥部位血流量等1.藥動學(xué)首過消除（first-passelimination）有些藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前首先在胃腸道、腸粘膜細(xì)胞和肝臟被滅活代謝一部分（主要是在肝臟），導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的實際藥量減少，這種現(xiàn)象稱首過消除。1.藥動學(xué)藥物的存在方式與血漿蛋白結(jié)合游離型結(jié)合型游離型藥物可以被轉(zhuǎn)運并發(fā)揮藥理活性結(jié)合型藥物不能被轉(zhuǎn)運并失去藥理活性，它是藥物儲存的形式藥物的結(jié)合程度以結(jié)合率（%）表示藥物與血漿蛋白結(jié)合情況對藥物作用的影響

1.藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程——分布定義

指藥物從血液進(jìn)入組織的過程。影響藥物在體內(nèi)分布的因素：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；藥物與血漿蛋白結(jié)合局部器官血流量藥物與組織的親和力；細(xì)胞屏障：血腦屏障、胎盤屏障和血眼屏障。1.藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程——生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化biotransformation

指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。轉(zhuǎn)化過程分為兩個時相-Ⅰ相氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)，-Ⅱ相結(jié)合(conjugation)藥物轉(zhuǎn)化結(jié)果滅活、活化藥物轉(zhuǎn)化酶專一性酶膽堿酯酶、單胺氧化酶，分別轉(zhuǎn)化乙酰膽堿和單胺類藥物。非專一性酶主要指存在于肝細(xì)胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶

1.藥動學(xué)肝藥酶特性：選擇性低它能催化多種藥物基因多態(tài)性(genepolymorphisms)：肝藥酶在種屬，種族，種群間出現(xiàn)缺失、有無、突變、變異等現(xiàn)象。個體差異(individualvariation)：在個體間出現(xiàn)酶活性差異，如弱代謝者(poor,slowmetabolizer)和強(qiáng)代謝者(extensive,rapidmetabolizer)。變異性(variability)：受外界因素影響酶量或活性出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。如酶誘導(dǎo)劑(inducer)和酶抑制劑(inhibitor)。1.藥動學(xué)藥物體內(nèi)過程——排泄排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。機(jī)體的排泄器官主要是腎臟，其次是膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等

1.藥動學(xué)藥物的腎臟排泄藥物經(jīng)腎臟排泄過程：被動轉(zhuǎn)運腎小球濾過—腎小管重吸收主動轉(zhuǎn)運腎小管主動分泌有機(jī)酸和有機(jī)堿轉(zhuǎn)運系統(tǒng)影響藥物腎臟排泄因素：分子量、脂溶性、極性、解離度競爭性抑制1.藥動學(xué)藥物的膽汁排泄藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化形成極性較強(qiáng)的水溶性代謝物，而后從膽汁排泄

肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）

藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，隨后排泄到小腸中被水解，游離型藥物可經(jīng)腸粘膜上皮細(xì)胞吸收,由肝門靜脈重新進(jìn)入全身循環(huán)，這種在小腸、肝、膽汁間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)。1.藥動學(xué)藥物代謝動力學(xué)基本概念-時量曲線-藥物轉(zhuǎn)運的動力學(xué)類型房室模型藥動學(xué)參數(shù)及意義-生物利用度-半衰期-表觀分布容積多次給藥

1.藥動學(xué)時量曲線

Time-Concentrationcurve

給藥后藥物隨時間遷移發(fā)生變化，以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)繪出的曲線圖，稱為藥物濃度-時間曲線，簡稱時量曲線

圖3-2單次血管外給藥后時間藥物濃度曲線

1.藥動學(xué)藥物轉(zhuǎn)運的動力學(xué)類型一級動力學(xué)（first-orderkinetics）

-指單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例轉(zhuǎn)運。

-特點：曲線的下降部分在半對數(shù)坐標(biāo)系上呈直線，大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級速率轉(zhuǎn)運。零級動力學(xué)（zero-orderkinetics）

-指單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定量轉(zhuǎn)運。

-特點：曲線的下降部分在半對數(shù)坐標(biāo)系上呈曲線，僅少數(shù)藥物在體內(nèi)按零級速率轉(zhuǎn)運?；旌蟿恿W(xué)（mixed-orderkinetics）1.藥動學(xué)房室模型（compartmentmodel）

是藥代動力學(xué)研究中廣泛采用的模型

一室模型二室模型1.藥動學(xué)藥動學(xué)參數(shù)及意義（1）

轉(zhuǎn)運速率常數(shù)（K）：

-單位時間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運的分?jǐn)?shù)。

-K大小反映藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的快慢。曲線下面積（AUC）：

-代表一段時間內(nèi)藥物吸收的相對累積量。

-是計算生物利用度評價生物等效性的重要依據(jù)。1.藥動學(xué)藥動學(xué)參數(shù)及意義（2）生物利用度（bioavailability,F）

-指給藥后能進(jìn)入體循環(huán)的藥物分量及速度。即進(jìn)入血液的藥量與給藥量之比。

-公式：絕對生物利用度

相對生物利用度-意義：

1.評價藥品的吸收情況。

2.評價藥物的生物等效性比較相同劑量、劑型、給藥途徑，兩個藥學(xué)等同的藥品所含有效成分的生物利用度有無顯著差別1.藥動學(xué)藥動學(xué)參數(shù)及意義（3）表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd

）

-指理論上藥物均勻分布應(yīng)占有的體液容積（L或L/kg）

-表示藥物進(jìn)入體內(nèi)的深度和范圍。值大則排泄慢。

-計算：

-意義：(1)了解藥物在體內(nèi)分布情況,值大則分布廣。

Vd=5L

藥物主要分布于血漿；

Vd=10～20L分布于細(xì)胞外液中；

Vd＞40Ｌ分布于全身體液中；

Vd＞100

分布至某器官或大范圍組織內(nèi)

(2)與給藥方案有關(guān)

1.藥動學(xué)藥動學(xué)參數(shù)及意義（4）半衰期（half-life,ｔ1/2）

指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間半衰期計算

t1/2的意義：一次用藥后經(jīng)過4～6個t1/2后體內(nèi)藥量消除93.5%～98.4%。每隔１個t1/2用藥一次，則經(jīng)過4～6個t1/2后體內(nèi)藥量可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平參照t1/2確定給藥間隔按t1/2的長短不同對藥物分類

1.藥動學(xué)多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css）：

-指多次給藥后血，當(dāng)給藥速率與消除速率達(dá)到平衡時，其血藥濃度穩(wěn)定在一定水平，稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration,Css

），又稱坪值。當(dāng)間隔1個半衰期給藥一次，經(jīng)4～6個半衰期后可達(dá)Css

。穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量計算:A