丁香園Insight數(shù)據(jù)庫：抗體偶聯(lián)藥物報(bào)告-繁榮中的隱憂

DXYMARKETINGCENTER繁榮中的隱憂2022.06ADC藥物概述ADC藥物概述概念定義國內(nèi)ADC管線分析國內(nèi)企業(yè)ADC管線布局國內(nèi)ADC交易/合作情況ADC上市藥物分析發(fā)展歷程及里程碑事件已上市藥物分析開發(fā)思路分析ADC上市藥物分析發(fā)展歷程及里程碑事件已上市藥物分析開發(fā)思路分析自研企業(yè)代表并購企業(yè)代表關(guān)鍵技術(shù)并購企業(yè)代表已上市藥物已上市藥物市場表現(xiàn)33ADC藥物概述 ADC腫瘤治療領(lǐng)域的“生物導(dǎo)彈” ADC腫瘤治療領(lǐng)域的“生物導(dǎo)彈”成,被稱為腫瘤治療領(lǐng)域的“生物導(dǎo)彈”具有精確的特異性，殺傷效果好的雙重特點(diǎn)一方面，其抗體部分會(huì)高特異性的識(shí)別腫瘤靶細(xì)胞表面的抗原，形成“精確制導(dǎo)”作用另一方面，ADC通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，毒性藥物分子被釋放，發(fā)揮毒性作用導(dǎo)致“細(xì)胞殺傷”ADC藥物結(jié)構(gòu)示意ADC作用過程示意導(dǎo)致細(xì)胞死亡ADC導(dǎo)致細(xì)胞死亡ADC與其靶細(xì)胞表面抗原受體結(jié)合(5)毒素結(jié)合(5)毒素結(jié)合釋放的活性毒性分子與其靶標(biāo)結(jié)合ADCADC抗原復(fù)合物內(nèi)吞細(xì)胞毒性分子在細(xì)胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒性分子在細(xì)胞內(nèi)釋放內(nèi)化的ADC抗原復(fù)合物經(jīng)過溶酶體降解 ADC關(guān)鍵技術(shù)要素-毒素&連接子組合 ADC的技術(shù)構(gòu)成包括5個(gè)要素：靶點(diǎn)、抗體，偶聯(lián)方式，毒素、連接子lADC由抗體、連接子和毒素三個(gè)重要的組件構(gòu)成。加上靶點(diǎn)的選擇，和偶聯(lián)毒素&連接子組合，偶聯(lián)方式是ADC的關(guān)鍵技術(shù)要素，但國內(nèi)尚未有自主IP的該類平臺(tái)技術(shù)的成功案例l抗體的篩選是無限的；隨著單抗藥物的發(fā)展，將不斷臺(tái)，可以拓展應(yīng)用到多種靶點(diǎn)/抗體形成多種ADC產(chǎn)品ADC技術(shù)構(gòu)成示意圖來源：SignalTransductADC技術(shù)構(gòu)成示意圖來源：SignalTransductTargetTher.2022l靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞上的靶點(diǎn)高特異性（在正常組織不表達(dá)/少表達(dá)），在腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)，具內(nèi)化特點(diǎn)。適應(yīng)癥拓展性好，如HER2等l抗體靶向目標(biāo)腫瘤細(xì)胞上的靶點(diǎn)人源抗體的特異性好；較長半衰期；篩選合適的親和力、高內(nèi)吞的抗體；關(guān)于ADC的抗體是否需要ADCC等效應(yīng)的考量，決定了選擇IgG1或改造的IgG4；對抗體進(jìn)行糖修飾等優(yōu)化改造l連接子連接抗體和毒素，進(jìn)入細(xì)胞后釋放毒素高穩(wěn)定性，不會(huì)在血液中降解，以免導(dǎo)致脫靶毒性；適宜的極性水平以免導(dǎo)致毒素聚集而影響ADC藥效釋放后殺傷目標(biāo)細(xì)胞較強(qiáng)的細(xì)胞殺傷能力；合適的脂溶性及合適的半衰期，以便如有旁觀者效應(yīng)，也是可控的l抗體偶聯(lián)決定載藥數(shù)量和均一性從隨機(jī)偶聯(lián)向定點(diǎn)偶聯(lián)發(fā)展，使得DAR值均一可控，較高的載藥量；偶聯(lián)方式不應(yīng)影響抗體的性質(zhì) ADC經(jīng)過了3次技術(shù)變化：第一代ADC由于毒性不足，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易脫靶而導(dǎo)致失?。坏诙鶤DC因?yàn)槿嗽椿贵w特異性增加，選用毒性第三代ADC治療窗3治療窗加大第一代ADC最大耐受劑量治療窗3治療窗加大第一代ADC最大耐受劑量人源化抗體特異性增加毒素毒性增加抗原特性低毒性不足結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易脫落最小起效劑量 技術(shù)不斷發(fā)展中定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)仍在不斷發(fā)展新的毒素與連接子的組合是重點(diǎn)探索方向脫靶毒性下降可控的旁觀者效應(yīng)l抗體人源人源藥效弱如長春花堿，甲氨蝶呤，阿霉素藥效較強(qiáng)藥效較強(qiáng)不可裂解不可/可裂解不可/可裂解l偶聯(lián)方式隨機(jī)偶聯(lián)（賴氨酸偶聯(lián)）脫靶毒性高，均一性差隨機(jī)偶聯(lián)(還原性半胱氨酸偶聯(lián)）脫靶毒性高，均一性差定點(diǎn)偶聯(lián)，均一性好l治療窗+ 序號(hào)ADC藥物公司獲批時(shí)間靶點(diǎn)抗體類型連接子類型細(xì)胞毒素細(xì)胞毒素作用機(jī)理DAR適應(yīng)癥腫瘤種類1Mylotarg?GemtuzumabOzogamicin可剪切；含腙鍵奧佐米星DNA裂解劑2-3急性髓系白血病2Adcetris?BrentuximabVedotin?2011/8/19?2020/5/12可剪切；mc-Val-Cit-MMAE微管蛋白抑制劑4Kadcyla?3TrastuzumabEmtansine(T-DM1)?2013/2/22?2020/1/21HER2lgG1不可剪切；DM1微管蛋白抑制劑(mean)HER2+乳腺癌4Besponsa?InotuzumabOzogamicin?2017/8/17?2021/12/20可剪切；含腙鍵奧佐米星DNA裂解劑5-7急性淋巴細(xì)胞白血病5Lumoxiti?Moxetumomabpasudotox?2018/9/13CD22lgG1可剪切；PE38抑制蛋白質(zhì)合成/毛細(xì)胞白血病6Polivy?PolatuzumabVedotin?2019/6/10可剪切mc-Val-Cit-MMAE微管蛋白抑制劑(mean)彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤7Padcev?EnfortumabVedotin?2019/12/18可剪切；mc-Val-Cit-MMAE微管蛋白抑制劑3.8尿路上皮癌實(shí)體瘤實(shí)體瘤 序號(hào)ADC藥物公司獲批時(shí)間靶點(diǎn)抗體類型連接子類型細(xì)胞毒素細(xì)胞毒素作用機(jī)理DAR適應(yīng)癥腫瘤種類Enhertu?8TrastuzumabDeruxtecan(DS-8201)?2019/12/20可剪切；mc-GGFG四肽連接子DxdTOP1抑制劑8Trodelvy?9SacituzumabGovitecan(IMMU-132)?2020/4/22?2022/6/10TROP2lgG1可剪切；pH敏感連接子SN38TOP1抑制劑7.5CL2A三陰乳腺癌Blenrep?BelantamabMafodotinBCMAlgG1不可剪切；MMAF微管蛋白抑制劑unknown多發(fā)性骨髓瘤Akalux?11CetuximabSarotalocan(ASP-1929)?2020/9/25EGFRlgG1光免疫療法技術(shù)IRDye700DX光敏劑/頭頸癌Zynlonta?12loncastuximabTesirine(Lonca)?2021/4/23CD19lgG1可剪切；PBD二聚體DNA嵌入劑2.3彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤愛地希?維迪西妥單抗（RC48）可剪切；mc-Val-Cit-MMAE微管蛋白抑制劑3.5Her2+胃癌、尿路上皮癌Tivdak?Tisotumabvedotin-tftv?2021/9/20可剪切mc-Val-Cit-MMAE微管蛋白抑制劑4宮頸癌血液腫瘤備注：SeattleGenetics改名為Seagen血液腫瘤根據(jù)《Theoncology根據(jù)《Theoncologymarketforantibo2026年之后進(jìn)一步增長。nTrastuzumabderuxtecan將在2026年獲得約62億美元的全球銷售額，成為銷量最高的ADC，并且利潤率相當(dāng)可觀，因?yàn)樗捎糜谌橄侔┑膸讉€(gè)亞組，并且治療時(shí)間長nTrastuzumabemtansine的銷售額預(yù)計(jì)將在2026年達(dá)23億美元，因其應(yīng)用局限于HER2+乳腺癌，并可能因生物類似藥進(jìn)入美國而受治療更大的患者群體，因此其全球銷售額將在2026年達(dá)到約35億美元nSacituzumabgovitecan預(yù)計(jì)將在2026年獲得約11億美元的銷售額，應(yīng)用于乳腺癌和尿路上皮癌的治療nCetuximabsarotalocan的銷售額或?qū)⑹艿叫枰庹丈渲委煹南拗疲仙臻g小nBrentuximabvedotin應(yīng)用于霍奇金淋巴瘤的幾個(gè)亞群及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤，預(yù)計(jì)將在2026年獲得18億美元的全球銷售額nPolatuzumabvedotin可能會(huì)受益于R/RDLBCL的有限競爭和未經(jīng)治療的DLBCL的預(yù)期nBelantamabmafodotin在多發(fā)性骨髓瘤中的使用預(yù)計(jì)將擴(kuò)大到早期的治療線，但也可能面臨許多成熟藥物的激烈競爭。到2026年，其全球銷售額預(yù)計(jì)將接近4億美元Discovery.(2021)nInotuzumabozogamicin和Discovery.(2021) 2016-2020ADC藥物銷量統(tǒng)計(jì)2021ADC藥物全球各地區(qū)市場份額來源：2016-2020ADC藥物銷量統(tǒng)計(jì)2021ADC藥物全球各地區(qū)市場份額來源：BiopharmaPEG來源：IndustryARCADC上市藥物分析藥物里程碑事件及藥品上市時(shí)間 1950-591960-691970-792020Immunomedics的Trodelvy?和GSK的2020Immunomedics的Trodelvy?和GSK的Blenrep?獲FDA批準(zhǔn)上市RakutenMedical的Akalux?在日本獲批上市2021ADCTherapeutics的Zynlonta?,Genmab和Seagen的Tivdak?獲FDA批準(zhǔn)上市榮昌生物的愛地希?在中國獲批上市2017輝瑞和惠氏研發(fā)的Besponsa?獲FDA批準(zhǔn)上市2018Mylotarg?被FDA再次批準(zhǔn)上市阿斯利康的Lumoxiti?獲FDA批準(zhǔn)上市2000ADC藥物BR96-DOX成功治愈被異種移植人源癌瘤的無胸腺小鼠ADC藥物首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)第一個(gè)人源化單克隆抗體被報(bào)道開展第一項(xiàng)非共價(jià)連接ADC藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展第一項(xiàng)共價(jià)連接ADC藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)K?hler和Milstein開發(fā)了具里程碑意義的雜交瘤技術(shù)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC藥物）的概德國化學(xué)家Paul輝瑞和惠氏研發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC藥物）的概德國化學(xué)家Paul輝瑞和惠氏研發(fā)的Mylotarg?作為首個(gè)ADC藥物獲FDA批準(zhǔn)上市2001對Mylotarg?的多藥耐藥性導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗Mylotarg?被FDA勒令退市2011武田和SeattleGenetics研發(fā)的Adcetris?獲FDA批準(zhǔn)上市2013羅氏研發(fā)的Kadcyta?獲FDA批準(zhǔn)上市Mathé等人成功將甲氨蝶呤與靶向白血病細(xì)胞的抗體連2019羅氏的Polivy?,SeattleGenetics和安斯泰來的Padcev?,第一三共和阿斯利康的Enhertu?獲FDA批準(zhǔn)上市 企業(yè)上市企業(yè)上市ADC數(shù)品種企業(yè)上市ADC數(shù)品種企業(yè)上市ADC數(shù)品種12011202120211(與武田合作)(與Genmab合作)(與(與武田合作)(與Genmab合作)31(與安斯泰來合作)12222(與第一三共2(與第一三共2合作)1(與阿斯利康1合作)11(與Seagen合作)11(與Seagen合作)上市ADC藥物毒素分布情況上市ADC藥物靶點(diǎn)分布情況 MMAEDM1MMAF奧佐米星PBD二聚體SNMMAEDM1MMAF奧佐米星PBD二聚體SN38IRDYE700DX511211111微管蛋白抑制劑DNA裂解劑DNA結(jié)合劑拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑蛋白抑制劑光敏劑HER2CD22CD19CD30CD33CD79BNECTIN-4TROP232111111111從已上市藥物共性組合，看不同的開發(fā)思路從已上市藥物共性組合，看不同的開發(fā)思路毒素選擇著重篩選靶點(diǎn)/抗體采用經(jīng)臨床驗(yàn)證的毒素及連接子避免毒素風(fēng)險(xiǎn)HER2已驗(yàn)證靶點(diǎn)+篩選新抗體+已驗(yàn)證毒素和連接子+選擇適應(yīng)癥的策略組合靶點(diǎn)選擇 采用已有靶點(diǎn)/抗體著重挑選新毒素及連接子毒素選擇著重篩選靶點(diǎn)/抗體采用經(jīng)臨床驗(yàn)證的毒素及連接子避免毒素風(fēng)險(xiǎn)HER2已驗(yàn)證靶點(diǎn)+篩選新抗體+已驗(yàn)證毒素和連接子+選擇適應(yīng)癥的策略組合靶點(diǎn)選擇 采用已有靶點(diǎn)/抗體著重挑選新毒素及連接子打造best-in-classCD30可剪切；mc-Val-Cit-CD79b彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤Nectin-4尿路上皮癌TF宮頸癌Her2+胃癌,尿路上皮癌不可剪切；Her2+乳腺癌可剪切；mc-GGFG四肽連接子Her2+乳腺癌Her2+胃癌選擇已經(jīng)臨床驗(yàn)證的Linker+毒素（以MMAE選擇已經(jīng)臨床驗(yàn)證的Linker+毒素（以MMAE為例）注意ADC開發(fā)依舊存在各種不確定性①另外有一個(gè)重要問題就是注意ADC開發(fā)依舊存在各種不確定性①ADC藥物結(jié)構(gòu)示意ADC藥物結(jié)構(gòu)示意愛地希采用了和Seagen的Adcetris等一致的毒素及連接子成功應(yīng)用于：Adcetris、Polivy、Padcev愛地希采用了和Seagen的Adcetris等一致的毒素及連接子2002-11-20WO2003043583A3及同族專利說明書的實(shí)施例5已公開如下結(jié)構(gòu)：mc-Val-Cit-PAB+MMAE來源：公司官網(wǎng)ADC專利：關(guān)于Seagen的MMAE毒素和linker的專利分析lmc-Val-Cit-PAB+MMAE的具體結(jié)構(gòu)在20022002-11-20WO2003043583A3及同族，無權(quán)該專利文本中已經(jīng)公開了mc該專利文本中已經(jīng)公開了mc-Val-Cit-PAB+MMAE的具體結(jié)構(gòu)及制備單甲基纈氨酸化合物如MMAF，通過各種接頭包括mc-val-cit-PAB將其連接于配體，形成偶聯(lián)物。也具體保護(hù)結(jié)構(gòu)：Ab-mc-Val-Cit-PAB+MMAF，Ab-mc-MMAF。MMAE的衍生毒素，可以通過mc-Val-Cit-PAB做連接2013-05-14CN104822656B及同族，有權(quán)2014-12-19CN105813653B及同族，有權(quán)Linker的新制備方法專利，公開了用于合成Fmoc-Val-Cit-PA法，使非對映異構(gòu)體雜質(zhì)的形成最小化。注意規(guī)避該制備方法。 第一三共Enhertu(Trastuzumabderuxtecan)將成為HER2-ADC領(lǐng)域的Best-in-class藥物根據(jù)Nature預(yù)測，預(yù)計(jì)2026年，Enhertu銷售額將趕2019上市超Kadcyla成為ADC銷售第一名。在HER2-ADC2019上市?Trastuzumabemtansine是First-in-Class（即Kadcyla，羅氏，2013年上市）?Trastuzumabderuxtecan或?qū)⒊蔀锽est-in-Class（即Enhertu，第一三共/阿斯利康，2019年上市）2013上市Enhertu2013上市（HER2+,HR+/HER2?和三陰性乳腺癌），而Kadcyla只能用于HER2+型乳腺癌，且2025年將有生物類似藥。藥物公司2020銷售額2021銷售額羅氏21.78億美元2.02億美元4.26億美元來源：各公司年報(bào),成功則--,成功則--前浪與后浪：Kadcyla降價(jià)謀生存Enhertu是第一三共開發(fā)的HER2-ADC，抗體：曲妥珠單抗；毒素：拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd；linker:前浪與后浪：Kadcyla降價(jià)謀生存來源：企業(yè)官網(wǎng)來源：企業(yè)官網(wǎng)(Trastuzumabemtansine)(Trastuzumabderuxtecan)異同狀態(tài)已上市-FIC美國2013/2/22中國2020/1/21已上市-BIC美國2019/12/20中國（申報(bào)中）-靶點(diǎn)相同抗體曲妥珠單抗曲妥珠單抗相同mc-GGFG四肽（可裂解)不同8不同美登素衍生物DM1TOP1抑制劑DXd機(jī)制不同 FNHN//NFNH2-CH3SO3HN//NDXd（依沙替康衍生物），是依沙替康。第一制藥的依立替康經(jīng)羧酸酶轉(zhuǎn)化為SN38。FNHN//NFNH2-CH3SO3HN//NDXd（依沙替康衍生物），是依沙替康。第一制藥的依立替康經(jīng)羧酸酶轉(zhuǎn)化為SN38。NNSN-38SN38是伊立替康的活性代謝物其抑制拓?fù)涿窱的活性遠(yuǎn)大于伊立替康。來源：公開信息，Insight數(shù)據(jù)庫 “四肽連接子+Dxd”限定的ADCmc-GGFG四肽連接子Seagen于2020-10-19提起侵權(quán)訴訟，2022年4月法庭宣判第一三共/阿斯利康賠償4182萬美金，且Seagen要求收取Enhertu的專利使用l涉案專利為Seagen的US1080803請日期，因此該專利到期日為2024-11-05。l涉案專利US10808039的權(quán)利要求1涵蓋保護(hù)mc-GGFG四肽連接子連接的ADC?？梢猿醪秸J(rèn)為該專利是Seagen專為對Enhertu提出專利訴訟而提交的。 狀態(tài)靶點(diǎn)抗體MCC（不可裂解）狀態(tài)靶點(diǎn)抗體MCC（不可裂解）美登素衍生物DM1III期未達(dá)優(yōu)效，終止mc（不可裂解）美登素衍生物（可裂解)異同-V相同V相同X不同機(jī)制不同或有差異2.9億費(fèi)用。BAT8001曾是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入III期臨床的國產(chǎn)ADC藥物（跳過II期臨床，因此反超榮昌生物RC48提前進(jìn)入III期擬用于二線治療HER2陽性乳腺癌，但經(jīng)臨床數(shù)據(jù)分析，主要療效指標(biāo)無進(jìn)展生存期（PFS）與陽性對照組拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比較，未達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效目標(biāo)因此宣布終止。風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)提示BAT8001采用的是相同作用機(jī)理的類似毒素，及mc連接子，未能獲得Enhertu的Dxd和四肽連接子組合的突出效果，因此百奧泰改進(jìn)毒素+linker篩選失?、贐AT8001跳過臨床II期，直接進(jìn)入III期。原本希望能夠成為國內(nèi)第一個(gè)申報(bào)的HER2-ADC，但跳過臨床II期，背水一戰(zhàn)也導(dǎo)致了巨大風(fēng)險(xiǎn)③后續(xù)的政策風(fēng)險(xiǎn)：2021年7月CDE發(fā)文《腫瘤藥征求意見稿》：要與最新的、最佳的治療方案方案進(jìn)行對比研究，而不是以往舊傳統(tǒng)治療方案進(jìn)行研究；BAT8001選擇乳腺癌為適應(yīng)癥，與舊療法頭對頭比較尚不能有效，更不能與乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)上市的ADC藥物Kadcyla，或Enhertu比較。后續(xù)HER2-ADC申報(bào) 相同靶點(diǎn)/抗體，改進(jìn)毒素+linker，是一種高風(fēng)險(xiǎn)高收益的選擇通過同靶點(diǎn)/同抗體，進(jìn)行“改進(jìn)毒素+linker”開發(fā)失敗，則影響后續(xù)相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品通過同靶點(diǎn)/同抗體，進(jìn)行“改進(jìn)毒素+linker”開發(fā)失敗，則影響后續(xù)相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品發(fā)其他靶點(diǎn)/抗體的系列產(chǎn)品，或者對外license-out。如第一三共的產(chǎn)品藥物藥物毒素平臺(tái)靶點(diǎn)TROP2研發(fā)階段I期，已終止毒素平臺(tái)毒素平臺(tái)靶點(diǎn)靶點(diǎn)研發(fā)階段III期研發(fā)階段國內(nèi)ADC管線情況 國內(nèi)企業(yè)ADC在國內(nèi)進(jìn)展（3期臨床及以后）國外企業(yè)ADC在國內(nèi)進(jìn)展（3期臨床及以后）<合作企Immunomedics>TAA013是曲妥珠單抗-MCC-DM1，采用的是羅氏Kadcyla已驗(yàn)證的DM1毒素技術(shù)Phase3獲批上市MirvetuximabSoravtansine<合作企業(yè)ImmunoGen國內(nèi)企業(yè)ADC在國內(nèi)進(jìn)展（3期臨床及以后）國外企業(yè)ADC在國內(nèi)進(jìn)展（3期臨床及以后）<合作企Immunomedics>TAA013是曲妥珠單抗-MCC-DM1，采用的是羅氏Kadcyla已驗(yàn)證的DM1毒素技術(shù)Phase3獲批上市MirvetuximabSoravtansine<合作企業(yè)ImmunoGen>Sacituzumabgovitecan<合作企業(yè)ADCTherapeutics>VB4-845<合作企業(yè)SesenBio>ARX788<合作企業(yè)安博生物>TAA013KSI-301**濕性年齡相關(guān)黃斑變性KSI-301首個(gè)注冊臨床試驗(yàn)失敗締脈生物為合同研究組織BAT800111主動(dòng)暫停上市申請獲批上市Phase3DS-1062aABT-4141Rovalpituzumabtesirine1sanofiG參SAR4087011主動(dòng)暫停來源：Insight數(shù)據(jù)庫來源：Insight數(shù)據(jù)庫 藥品企業(yè)名稱國內(nèi)最高狀態(tài)靶點(diǎn)全球適應(yīng)癥在研狀態(tài)?批準(zhǔn)上市:尿路上皮癌,胃癌,胃食管交界處腺癌?藥品企業(yè)名稱國內(nèi)最高狀態(tài)靶點(diǎn)全球適應(yīng)癥在研狀態(tài)?批準(zhǔn)上市:尿路上皮癌,胃癌,胃食管交界處腺癌?臨床III期:HER2低表達(dá)乳腺癌,膀胱尿路上皮癌維迪西妥單抗榮昌生物制藥（煙臺(tái)）股份有限公司批準(zhǔn)上市HER2?臨床II期:宮頸癌,卵巢上皮癌,輸卵管癌,子宮內(nèi)膜癌,黑色素瘤,婦科腫瘤,腹膜癌,膽道癌,肌層浸潤性膀胱癌,結(jié)直腸癌備注：企業(yè)名稱參考官網(wǎng)公示申報(bào)信息戈沙妥珠單抗Immunomedics云頂新耀醫(yī)藥科技有限公司批準(zhǔn)上市TROP2?批準(zhǔn)上市:三陰性乳腺癌,尿路上皮癌?臨床III期:HER2陰性乳腺癌,HR陽性、HER2陰性乳腺癌,非小細(xì)胞肺癌?臨床II期:HER2陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移,去勢抵抗性前列腺癌,頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,子宮內(nèi)膜癌,食管鱗癌,胃腺癌,宮頸癌,胃癌?臨床I/II期:食管癌,肝細(xì)胞癌,小細(xì)胞肺癌,卵巢上皮癌,腎細(xì)胞癌,膀胱癌,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,胰腺癌,卵巢癌MirvetuximabsoravtansineImmunoGen華東醫(yī)藥股份有限公司?申請上市:卵巢癌?臨床III期:輸卵管癌,腹膜癌,卵巢上皮癌?臨床II期:子宮內(nèi)膜癌,三陰性乳腺癌?臨床I期:實(shí)體瘤TAA013東曜藥業(yè)有限公司四川科倫藥業(yè)股份有限公司TROP2?臨床III期:三陰性乳腺癌 LoncastuximabtesirineADCTherapeutics瓴路藥業(yè)（上海）有限責(zé)任公司?批準(zhǔn)上市:彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤?臨床II期:濾泡性淋巴瘤,華氏巨球蛋白血癥,邊緣區(qū)淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤?LoncastuximabtesirineADCTherapeutics瓴路藥業(yè)（上海）有限責(zé)任公司?批準(zhǔn)上市:彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤?臨床II期:濾泡性淋巴瘤,華氏巨球蛋白血癥,邊緣區(qū)淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤?臨床I期:B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病莫奧珠單抗齊魯制藥集團(tuán)有限公司?臨床III期:非肌層浸潤性膀胱癌,腫瘤,膀胱疾病?臨床II期:尿路上皮癌百奧泰生物制藥股份有限公司（主動(dòng)終止）?臨床III期:HER2陽性乳腺癌締脈生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司VEGF?臨床III期:視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫,非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變,糖尿病黃斑水腫,濕性年齡相關(guān)性黃斑變性備注：企業(yè)名稱參考CDE官網(wǎng)披露的申報(bào)信息?臨床I期:視網(wǎng)膜靜脈阻塞來源：Insight數(shù)據(jù)庫國內(nèi)最高狀態(tài)全球適應(yīng)癥在研狀態(tài)企業(yè)名稱藥品靶點(diǎn)?臨床III期:HER2陽性SHR-A1811江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司臨床III期HER2?臨床II期：非小細(xì)胞肺癌?臨床III期:胃食管交界處腺癌,胃癌?臨床II/III期:HER2陽性乳腺癌臨床III期HER2?臨床II期:胃食管交界處癌,實(shí)體瘤,HER2低表達(dá)乳腺癌,HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移浙江醫(yī)藥股份有限公司浙江新碼生物醫(yī)藥有限公司ARX788國內(nèi)企業(yè)ADC品種國內(nèi)最高進(jìn)度企業(yè)批準(zhǔn)臨床企業(yè)恒瑞醫(yī)藥多禧生物美雅珂生物百奧泰生物上海醫(yī)藥榮昌生物科倫藥業(yè)百利天恒0237批準(zhǔn)臨床臨床1期臨床1/2期企業(yè)恒瑞醫(yī)藥多禧生物美雅珂生物百奧泰生物上海醫(yī)藥榮昌生物科倫藥業(yè)百利天恒0237批準(zhǔn)臨床臨床1期臨床1/2期4臨床2期臨床3期56來源：Insight數(shù)據(jù)庫備注：美雅珂生物為樂普生物子公司國內(nèi)ADC研發(fā)管線繁榮發(fā)展的同時(shí)，ADC相關(guān)交易自2020年起熱度不斷合作內(nèi)容合作內(nèi)容楊森制藥多禧生物2022.06管線合作l多禧生物將應(yīng)用其獨(dú)有的ADC創(chuàng)新平臺(tái)與楊森所提供的獨(dú)有抗體，雙方將就至多5個(gè)靶點(diǎn)開發(fā)新型ADC藥物。多禧生物將充分利用其自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專有ADC平臺(tái)，楊森將提供其獨(dú)有抗體并推動(dòng)臨床開發(fā)和商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議，多禧生物將獲得預(yù)付款、成本報(bào)銷和里程碑付款，以及產(chǎn)品全球銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。特別行政區(qū)、臺(tái)灣地區(qū)）獨(dú)家開發(fā)、注冊、商業(yè)化一種靶向葉酸受體α（FRα)的ADC藥物STRO-002，根據(jù)許可協(xié)議約定，天士力生物將向Sutro支付4,000萬美元首付款和潛在最高3.45億美元的開發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及約定比例的銷售額提成天士力生物SutroBiopharma2021.12管線合作榮昌生物2021.08管線合作l榮昌生物與ADC領(lǐng)軍公司Seagen獨(dú)家全球許可協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化其抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）維迪西妥單抗，Seagen將付出2億美元首付款+最高24億美元里程碑付款基石藥業(yè)2020.10管線合作地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化LCB71的獨(dú)家授權(quán)，合作金額總計(jì)可超過3.6億美元。2022年3月CDE受理其在中國的臨床申請華東醫(yī)藥ImmunoGen2020.10管線合作l華東醫(yī)藥將負(fù)責(zé)Mirvetuximabsoravtansine在大中華區(qū)的開發(fā)、報(bào)批和商業(yè)化齊魯制藥2020.08管線合作l齊魯制藥獲得ADC藥物Vicineum在大中華地區(qū)獨(dú)家生產(chǎn)、開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利浙江醫(yī)藥Ambrx2013.062019.10管線合作l浙江醫(yī)藥擁有ARX788在中國的商業(yè)開發(fā)權(quán)利，許可產(chǎn)品在中國上市銷售后，Ambrx公司將按凈銷售額不超過20%的比例提取權(quán)益金。云頂新耀I(xiàn)mmunomedics2019.04管線合作引入方提供方時(shí)間方式l華東醫(yī)藥將成為海德堡制藥的第二大股東，獲得HDP-101、HDP103在中國大陸等20個(gè)亞洲國家和地區(qū)的獨(dú)家許可，以及獲得部分產(chǎn)品的選擇權(quán)。華東醫(yī)藥德國海德堡制藥2022.02股權(quán)+管線2022.01銷售合作云頂新耀引入方提供方時(shí)間方式l華東醫(yī)藥將成為海德堡制藥的第二大股東，獲得HDP-101、HDP103在中國大陸等20個(gè)亞洲國家和地區(qū)的獨(dú)家許可，以及獲得部分產(chǎn)品的選擇權(quán)。華東醫(yī)藥德國海德堡制藥2022.02股權(quán)+管線2022.01銷售合作云頂新耀發(fā)一種抗體-藥物偶聯(lián)療法。未公開的中國公司LegoChem2021.10技術(shù)合作HS生物制藥公司浙江琿達(dá)2021.09技術(shù)服務(wù)l2021年9月，浙江琿達(dá)生物技術(shù)與HS生物制藥公司達(dá)成了一項(xiàng)關(guān)于ADC的CDMO服務(wù)的協(xié)議。2021年8月，杭州多禧生物與藥明生物簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，用其抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了ADC。杭州多禧2021.08技術(shù)服務(wù)藥明生物L(fēng)egoChem藥明合聯(lián)2021.06技術(shù)服務(wù)lLegoChem公司將通過藥明合聯(lián)的一體化服務(wù)推進(jìn)其創(chuàng)新ADC藥物研發(fā)。l藥明生物完成對蘇橋生物100%股權(quán)收購，蘇橋生物曾為新碼生物的創(chuàng)新ADC藥物ARX788提供單克隆抗體部分等的技術(shù)服務(wù)。藥明生物蘇橋生物2021.05收購三方建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，共同開展Tubulis新一代抗體偶聯(lián)藥物ADC藥物的開發(fā)，直至新藥IND申Tubulis藥明生物、合全藥業(yè)2020.12技術(shù)服務(wù)樂普生物藥明康德2020.11技術(shù)服務(wù)l樂普生物在藥明生物的支持下，加快推進(jìn)公司ADC產(chǎn)品從IND上市的進(jìn)程。雙方實(shí)現(xiàn)ADC藥物領(lǐng)域的合作共贏。榮昌生物百奧賽圖2020.04技術(shù)合作百奧賽圖已向榮昌生物授權(quán)Claudin18.2抗體YH005使用許可，用于研發(fā)潛在同類最佳ADC復(fù)星、藥明康德等Ambrx2015.05l復(fù)星、藥明康德等聯(lián)合收購美國創(chuàng)新生物技術(shù)公司Ambrx。信達(dá)生物2021.06技術(shù)許可具有同類最優(yōu)潛力的ADC候選分子，信達(dá)生物將負(fù)責(zé)產(chǎn)品后續(xù)研究和商業(yè)化。-32－來源：公司官網(wǎng)、公開信息 755-33－各企業(yè)在研ADC管線數(shù)量755-33－恒瑞醫(yī)藥?SHR-A1904?SHR-A1921?SHR-A1912?SHR-A2009?恩美曲妥珠單抗-SHRA1201?SHR-A1403?SHR-A1811多禧生物?JS108<和君實(shí)生物合作>樂普生物<和奕安濟(jì)世合作>?CMG901<與康諾亞生物合作>上海醫(yī)藥4?FDA018<和復(fù)旦張江合作>?恩美曲妥珠單抗-B003<和交聯(lián)生物合作>?F0002-ADC<和復(fù)旦張江合作>百奧泰生物4?BAT8003百利天恒3榮昌生物3?RC118<和百奧賽圖、祐和藥業(yè)合作>科倫藥業(yè)3?SKB315?A166 2各企業(yè)在研ADC管線數(shù)量2石藥集團(tuán)百力司康2豪森藥業(yè)2新碼生物2?ARX305?ARX788<和浙江醫(yī)藥合作>齊魯制藥2?重組抗HER2人源化單抗-DM1偶聯(lián)物?莫奧珠單抗海正藥業(yè)2?ADC2122<和昭華生物、愛克瑞思合作>?恩美曲妥珠單抗-HS630<和天廣實(shí)生物合作>東曜藥業(yè)2新港生物合作>?TAA013三生國健2?CPGJ701?GQ10001<和啟德藥業(yè)合作>君實(shí)生物1禮新醫(yī)藥1?TPX-4589 批準(zhǔn)臨床各企業(yè)在研ADC管線數(shù)量批準(zhǔn)臨床各企業(yè)在研ADC管線數(shù)量瓴路藥業(yè)?Loncastuximabtesirine華東醫(yī)藥1?Mirvetuximabsoravtansine基石藥業(yè)1和元艾迪斯1嘉和生物1?GB251<和新理念生物合作>江蘇邁威1?9MW2821特瑞思1?TRS005復(fù)星醫(yī)藥1詩健生物1締脈生物1-35－國內(nèi)ADC企業(yè)代表年科創(chuàng)板上市2022榮昌生物：維迪西妥單抗成為國內(nèi)首個(gè)ADC上市；年科創(chuàng)板上市2022膽道癌以及聯(lián)合用藥等應(yīng)用，其他的ADC管線基本處于IND/I期階段，形成不同梯度的布局。2022年3月31昌生物ADC產(chǎn)品管線 維迪西妥單抗的策略性勝利，值得思考癌、膽道癌和非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤的臨床研究。臨床適應(yīng)癥策略臨床適應(yīng)癥策略多中心的Ⅱ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)●抗體：未使用曲妥珠單抗，而用自研新型人源化HER2抗體，高親和力；●連接子+毒素：可剪切連接子mc-Val-Cit-●2億首付+24億里程碑2021年8月，該交易數(shù)額刷新單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄行臨床開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。●Seagen獲得榮昌生物領(lǐng)域以外的全球權(quán)益維迪西妥單抗的臨床策略的勝利背后，仍需面對ADC研發(fā)的痛點(diǎn)：療效和安全性的平衡 榮昌生物已針對開發(fā)的不同靶點(diǎn)的ADC開展“網(wǎng)格狀”專利布局。如針對R等。而針對linker和payload平臺(tái)專利Linker/payload專利2016-08-15新型連接子專利2019-12-13新型連接子專利平臺(tái)專利Linker/payload專利2016-08-15新型連接子專利2019-12-13新型連接子專利claudine18.2-A’-7-VC-PAB-MMAEHer2-A'-10-Val-Cit-PAB-MMAE;Her2-A'-7-Val-Cit-PAB-MMAE2019-11-22新型ADC毒素專利2019-11-22（中國，已授權(quán)），保護(hù)多卡霉素類似物與氮芥類化合物的雙功能細(xì)胞毒素權(quán)9-08-192-ADC用途專利WO2020042941A1，9-08-192-ADC用途專利WO2020042941A1，上皮癌，中國1件在審。0-02-25未公開靶點(diǎn)Claudin18.2Claudin18.22021-08-31c-Met-2021-08-31c-Met-ADC化合物專利WO2022048521A1（PCT公開階段）2019-05-15MSLN-ADC化合物專利WO2019223579A1，中國1件在審2019-05-20MSLN-ADC中間體制備方法專利WO2019223653A1(Py-MAA-Val-Cit-PAB-D)，中國1件在審2018-05-25MSLN檢測相關(guān)2件CN110531083A（細(xì)胞質(zhì)控片，在專利暫未公開2-ADC化合物專利2伴隨診斷專利WO2020177570A1，1件在審。靶點(diǎn)信息暫未公開0-03-252-ADC制劑專利WO2020192693A1，1件在審。0-11-23RC-48的聯(lián)合用藥專利2件年港交所上市；2022樂普生物：收購上海美雅珂獲得ADC管線和技術(shù)平臺(tái)；年港交所上市；2022●樂普生物2018年7月通過收購上海美雅珂公司而獲得ADC產(chǎn)品管線，并通過美雅珂繼Synaffix引進(jìn)的GlycoConnect等技術(shù)平臺(tái)。公司目前擁有5款A(yù)DC產(chǎn)品，是目前國內(nèi)擁有較豐富ADC管線的企業(yè)之一。樂普生物ADC產(chǎn)品管線樂普生物技術(shù)引進(jìn)、合作時(shí)間軸2015.032017.10康諾亞<CMG901(CLDN18.2-ADC)><康諾亞和上海美雅珂合作開發(fā)（最初合作）>2018.06復(fù)旦大學(xué)+中科院上海藥物所<TF-ADC>2019.04Synaffix<GlycoConnect和HydraSpace技術(shù)>2021.01康諾亞+一橋<CMG901(CLDN18.2-ADC)>來源：公司官網(wǎng)<樂普生物子公司Innocube和康諾亞聯(lián)屬公司一橋成立合資公來源：公司官網(wǎng)●MRG002是靶向HER2的ADC產(chǎn)品，看，MRG002是一種由糖修飾曲妥珠單抗和vc-MMAE偶聯(lián)形成的ADC,分子設(shè)計(jì)與MRG003類似。糖修飾設(shè)計(jì)是在Fc區(qū)具有選擇性的較高鹽藻糖基化水平，減少對免疫細(xì)胞的潛在殺傷。MRG002的結(jié)構(gòu)示意 類EGFR的結(jié)合親和和力提高約6-7倍，促進(jìn)快速內(nèi)化；采用的可剪切連MRG003的結(jié)構(gòu)示意糖修飾曲妥珠單抗來源：公司招股說明書MRG003關(guān)于來源：公司招股說明書MRG003關(guān)于HNSCC及NPC患者的Ib期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，MRG003表現(xiàn)出良好的安全性和療效。在療效可評(píng)估的患者中，HNSCC的ORR達(dá)到40.0%，DCR達(dá)到100.0%，NPC的ORR達(dá)到44.4%，DCR達(dá)到88.8%。MRG003于2019年獲得中國“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)的認(rèn)可。MRG002的Ia期受試組可評(píng)估患者22例，覆蓋瘤種為乳腺癌、腮腺癌和胃癌。試中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.4個(gè)月。Ib期共入組51例HER2陽性晚期實(shí)體瘤受試者，覆蓋瘤種為乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌。試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者整體ORR為 平臺(tái)專利SYNAFFIX非獨(dú)占許可專利n2011-11-3WO2011136645A1稠合環(huán)辛炔化合物及其在無金屬點(diǎn)擊反應(yīng)中的應(yīng)用，中國1件已授權(quán)、1件在審n2014-05-01WO2014065661A1