腎竇異位脂肪沉積對腎損傷影響的研究進(jìn)展2024（全文）

腎竇異位脂肪沉積對腎損傷影響的研究進(jìn)展2024(全文)脂肪異位沉積在器官或組織中(包括肝臟、心臟和腎臟的脂肪)[1-2],可導(dǎo)致心血管和代謝紊亂等方面疾病[3]。腎竇是從腎門到腎實(shí)質(zhì)邊緣的臟研究指出約31%的參與者被檢出腎竇脂肪(renalsinusfat增多[4],說明人群中腎竇異位脂肪沉積占比較高；并且10年隨訪發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)的發(fā)病率增加了1倍以上[4],小球?yàn)V過率、尿肌酐水平、血壓異常等相關(guān)[4-6]。因此，腎竇異位脂肪沉積可能是代謝性疾病與相關(guān)CKD相互作用的相關(guān)因素。但是腎竇異位一、腎竇異位脂肪沉積的影像學(xué)診斷影像學(xué)檢測手段被應(yīng)用于其檢測。目前研究算機(jī)斷層掃描(computedtomograph,CT)和磁共振成像(magnetic估肥胖患者早期腎臟損害的預(yù)測因子，包括腎旁和腎周脂肪厚度[7-8]。明多功能螺旋CT檢測腎竇脂肪具有掃描速度快、可行且可重復(fù)操作的特點(diǎn)；而且提出在健康參考樣本中，可以使用性別特異性第90個百分位數(shù)建議使用左腎的腎竇脂肪面積來評估“高腎竇脂肪”,認(rèn)為其對觀察腎竇泛應(yīng)用于水-脂肪分離，可以檢測腎竇脂肪面積是目前測量脂肪分?jǐn)?shù)和脂肪體積比較準(zhǔn)確的方法，但是價(jià)格高、時(shí)間長[11-12]。雖然目前影像學(xué)方法在科研工作中大量使用，但是受數(shù)據(jù)采集方法(如有的測量腎竇脂肪面積、有的測量體積、手工測量等)、樣本量等問題的限制，腎竇異位脂肪沉積的定量或半定量診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒有形成，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，全球CKD的發(fā)病率會伴隨肥胖流行而增加[13],然是復(fù)雜的，單純的體重增加并不是腎損傷的充分因素[14]。不同身體部位的脂肪組織可能發(fā)揮不同的作用，并通過獨(dú)特的[15]。以往研究主要關(guān)注中央或內(nèi)臟脂肪分布與新陳代謝異常的肥胖以及腎功能損害之間的關(guān)系。但是Lin等[16]使用MRI對2型糖尿病患等[17]發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)臟脂肪細(xì)胞相比，腎竇脂肪細(xì)胞的促炎性因子表達(dá)較高，甚至單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocytechemotacticprotein-1,存在異質(zhì)性。已有研究表明腎竇異位脂肪沉積可能與腎功能損傷獨(dú)立相關(guān)[4-5]。腎竇異位脂肪沉積可能會對腎淋巴管、靜脈和輸尿管[5]產(chǎn)生機(jī)械作用，這種對腎臟的物理壓力可刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (renin-angiotensin-aldosterone重吸收和高血壓風(fēng)險(xiǎn)[17-18];腎竇異位脂肪沉積對腎臟產(chǎn)生脂毒性：脂抗、脂代謝失調(diào)或RAAS的過度活化[19]。(一)腎竇異位脂肪沉積對腎臟的機(jī)械性作用近些年，腎竇異位脂肪沉積被認(rèn)為是肥胖和CKD之間的潛在聯(lián)系。肥胖被包裹，增多的腎竇脂肪更容易對腎臟產(chǎn)生機(jī)械壓血流量，腎臟脂肪沉積可能導(dǎo)致腎臟受壓，通過直接壓迫出入腎的血管，增加腎間質(zhì)壓力和腎內(nèi)靜脈壓力[20],從而改變腎臟血流動力學(xué)。Hall等[21]對肥胖狗的腎間質(zhì)流體靜水壓(renalinterstitiumhydrostaticpressure,RIHP)的測量顯示，肥胖狗比瘦狗的RIHP高約19mmHg(1mmHg=0.133kPa)。RIHP的小幅度增加會阻礙腎小管重吸收，而較大幅度增加會壓縮直血管和腎小管,減少直血管和Henle袢的血流量[22]。腎髓質(zhì)血流量減少，導(dǎo)致部分NaCl重吸收、腎素分泌增加和腎小球高濾過[23-24]。Henle袢中部分NaCl的重吸收增加，NaCl向黃斑致密的傳遞減少，導(dǎo)致致密斑反饋介導(dǎo)的入球小動脈阻力[1](見圖1)。Spit等[20]對沒有明顯CKD的2型糖尿病患者的研究[4-5],也與腎小球?yàn)V過率降低[4,20]和微量白蛋白尿有關(guān)[26]。EmiliaMoritz等[27]發(fā)現(xiàn)腎竇異位脂肪沉積可能與肥胖性高血壓的發(fā)位脂肪沉積是目前解釋肥胖與CKD間關(guān)系的機(jī)制之一[28-29],腎臟脂NaCl致密班皮質(zhì)隨質(zhì)腎髓質(zhì)的Henle袢和直血管受壓Henle袢腎損傷炎癥、缺氧血壓↑F↓煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；ATP:三磷酸腺苷；ROS:活性氧；機(jī)械性壓迫和脂毒性作用導(dǎo)致腎損傷，而腎損傷又可能過來會導(dǎo)致腎損傷和胰島素抵抗，形成惡性循會導(dǎo)致腎小管液體流速降低，增加腎單位(包括Henle袢粗段)的部分刺激入球小動脈腎小球旁細(xì)胞分泌腎素。脂肪通過和FFA過高，則腎臟細(xì)胞通過脂肪酸結(jié)合蛋白吸收的FFA也增多。在這種體會攝入更多的FFA,可導(dǎo)致FAO相關(guān)基因被抑制，進(jìn)而導(dǎo)致ATP產(chǎn)量下降，最終導(dǎo)致線粒體失能或功能紊亂，無法正常為腎臟細(xì)胞供能(二)腎竇異位脂肪沉積對腎臟的脂毒性被改變而進(jìn)入了有害的非氧化代謝途徑，導(dǎo)致大量織產(chǎn)生局部“脂毒性”,見圖1。線粒體量僅次于心臟[32]。腎臟近端小管、足細(xì)胞等含有豐富的線粒依賴于氧化磷酸化。如果線粒體損壞則會影響腎線粒體氧化的過量脂肪酸與甘油酯化后會以脂滴的形式沉積在腎臟中[33]。過量的細(xì)胞內(nèi)非酯化脂肪酸及其代謝產(chǎn)物脂酰輔酶A、甘油二酯和神經(jīng)酰胺可促進(jìn)胰島素抵抗并對腎臟產(chǎn)生有害影響[34]。高脂飲食小加等[35],而且足細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)也會發(fā)生巨大變化[36],表明脂毒性可以使線粒體受損[37]。2.腎竇異位脂肪沉積對腎臟炎癥的影響：腎臟炎癥是多種CKD的常見特征，可導(dǎo)致腎纖維化并導(dǎo)致腎臟進(jìn)展至腎衰竭[38]。小鼠和人體內(nèi)都存在少量緊繞血管的脂肪組織，這種血管周圍脂肪組織(perivascularadiposetissue,PVAT)對血管張力調(diào)節(jié)有旁分泌作用，過多可引起血管功能障礙。腎竇脂肪被認(rèn)為是一種具有局部和潛在獨(dú)立作用的PVAT,在代謝性疾病的早期就會對疾病的發(fā)生發(fā)展造成影響[6]。在肥胖和糖尿病的基質(zhì)組織增加MCP-1和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的產(chǎn)生。MCP-1和IL-6隨后吸引巨噬細(xì)胞和其他白細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織[39]。Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1和CD68在腎竇誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞進(jìn)入腎臟組織而產(chǎn)生腎臟炎癥。Wagner等[17]通過將受胎球蛋白A影響的腎竇脂肪細(xì)胞與人內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)在腎臟疾病患者炎癥發(fā)展中起著核心作用[41],直接影響腎臟疾病的進(jìn)獨(dú)立預(yù)測因子[42]。另外，在脂肪組織質(zhì)量增加的同時(shí)，脂肪組織中脂聯(lián)素的產(chǎn)生進(jìn)一步減少，使炎癥狀態(tài)惡化[43]。因此，脂肪組織通過改炎癥的因子，如腫瘤壞死因子-α和游離脂肪酸[44]。正如肥胖相關(guān)的腎核細(xì)胞和脂質(zhì)介質(zhì)之間出現(xiàn)失衡引起[45]。(三)腎竇異位脂肪沉積對腎臟血氧的影響腎實(shí)質(zhì)血液灌注約為心輸出量的25%[46],腎臟功能依賴于充足而穩(wěn)定的氧氣供應(yīng)[47]。缺氧在CKD的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用[48]。Peng等[49]發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)在腎臟中的沉積會引起腎缺氧。在沒有混雜高血糖或氧化應(yīng)激的情況下，腎組織缺氧可能會啟動腎病的發(fā)展[50]。腎血流量增加增加了腎小球?yàn)V過率，這又增加了鈉的重量，導(dǎo)致腎臟對供氧的需求增加[51]。在糖尿病患者中，腎小球和血管病變損害了出球小動脈，減少了管周毛細(xì)血管的數(shù)量間質(zhì)細(xì)胞的擴(kuò)散減少，最終導(dǎo)致腎小管功能障礙和纖維化[52]。糖尿病會進(jìn)一步減少腎小球后的管周血流量[53]。這種脂肪組織血流量不足可能通過影響炎癥、脂肪因子表達(dá)和/或脂肪細(xì)胞分化而引發(fā)胰島素抵抗缺氧可能通過激活炎癥途徑和影響免疫細(xì)胞的功能來加劇炎性反應(yīng)[55]。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-induciblefactor,HIF)在缺氧條件下被激活，被認(rèn)為是缺氧的可靠指標(biāo)，在炎性反應(yīng)中起著重要作用[56]。Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)小鼠腎竇脂肪和腎組織中HIF-1α顯著升高，說明異位脂肪沉積會使腎組織產(chǎn)生缺氧。缺氧激活晚期糖基化終產(chǎn)物絲裂原活化蛋白激酶和核因子KB信號傳導(dǎo)，加速腎損傷[57]。王莎莎等[58]對腎竇異位脂肪沉積的小鼠進(jìn)行蛋白分子檢測發(fā)現(xiàn)，小鼠腎組織中c-Fos、c-Jun蛋白表達(dá)水平顯著高于正常組，這也可能導(dǎo)致腎臟早期的缺氧、炎性損傷。在缺氧損傷下，內(nèi)皮細(xì)胞分化為成肌纖脯氨酰羥化酶通路在常氧狀態(tài)下被激活[60]。所以，缺氧和炎癥之間可少。有綜述提出，肥胖干預(yù)是控制糖尿病腎對肥胖的控制也可能在腎竇異位脂肪沉積的防控中以重塑脂肪組織分布，包括內(nèi)臟和皮下脂肪庫[62]。研究表明，運(yùn)動可能通過提高胰島素敏感性、改善脂肪組織功能(包括增加儲存和氧化脂肪的能力，減少脂肪溢出，并減少全身低度炎癥)[63],進(jìn)而降低腹部脂肪(包括內(nèi)臟脂肪)水平、減少器官的脂質(zhì)沉積以改善代謝狀況。王莎莎等[58]通過運(yùn)動干預(yù)發(fā)現(xiàn)，8周的有氧運(yùn)動可以減少腎臟的脂肪沉積，使血清中成纖維細(xì)胞生長因子-21和腎損傷分子-1水平降低。一項(xiàng)為期18個月的飲食干預(yù)(低脂飲食和地中海飲食)以及體力活動干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，種減肥方式，只要體重得到控制，腎竇脂肪含量都會降低[64];還發(fā)現(xiàn)腎竇脂肪增多與高血壓直接相關(guān)[64]。EmiliaMoritz等[27]對肥胖患要的是，在減肥手術(shù)后，腎竇脂肪含量下降較大的解或所需的降壓藥數(shù)量減少[65]。腎竇脂肪可以通過分泌血管收縮因子抑制劑通過有益地改變腎血流動力學(xué)為2型糖尿病患者提供腎保護(hù)。異位脂肪沉積的機(jī)制尚不夠清楚，“溢流假說”提出胞可能超出其擴(kuò)張能力以進(jìn)一步儲存多余的能量，導(dǎo)致三酰甘油“溢出”到其他器官。他汀類藥物的相關(guān)研究沒有專門針對肥胖人群CKD,且更多