醫(yī)學(xué)教程 4制藥工藝學(xué)手性藥物的制備技術(shù)

第四章手性藥物的制備技術(shù)第一節(jié)概述一、手性與手性藥物沙立度胺（Thalidomide）事件

1

1957年，手性藥物未被人們認(rèn)識以前，德國一家公司以外消旋體上市一種新藥---“反應(yīng)?！保ㄉ沉⒍劝罚?。作為鎮(zhèn)痛劑廣泛用于孕婦的妊娠反應(yīng)，銷往46個國家。

1961年發(fā)現(xiàn)，懷孕后3個月服用此藥會引起胎兒畸形。無數(shù)婦女服用了消旋藥物，減輕了反應(yīng)，但隨后產(chǎn)下了數(shù)千例畸胎。2

3據(jù)統(tǒng)計，全世界由“反應(yīng)?！敝禄陌咐_到17000例以上，是20世紀(jì)最大的藥物傷害事件。1979年波恩大學(xué)研究人員對該藥物進行了拆分，發(fā)現(xiàn)S型對映體具有致畸作用，而R型具有鎮(zhèn)痛作用。

4原因出自代謝產(chǎn)物。S-(-)-沙立度胺的二酰亞胺進行酶促水解，生成鄰苯二甲酰亞胺基戊二酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒發(fā)育，造成畸胎。而R-(+)-異構(gòu)體不易與代謝水解的酶結(jié)合，不會產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。慘痛的教訓(xùn)使人們意識到，藥物必須注意它們的構(gòu)型。從此，手性藥物的開發(fā)引起了人們越來越多的關(guān)注。5旋光性和手性1旋光性(opticalactivity)偏振光（Plane-polarizedlight）普通光通過尼科爾棱鏡形成的只在一個方向上傳播的平面光6旋光物質(zhì)：具有光學(xué)活性(旋光性)的物質(zhì)。2.旋光性（光學(xué)活性opticalactivity）

物質(zhì)能使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的性質(zhì)73.旋光儀polarmeter：

定量測量液體或溶液的旋光程度的儀器84.旋光度（observedrotation）

旋光活性物質(zhì)使偏振光振動平面旋轉(zhuǎn)的角度，用“

”表示左旋：使偏振光平面向左旋稱左旋，用“l(fā)”或“–”右旋：使偏振光平面向右旋稱右旋，用“d”“﹢”影響旋光度的因素:(a)被測物質(zhì);(b)溶液的濃度;(c)盛液管長度;(d)測定溫度;(e)所用光的波長對映體是一對相互對映的手性分子,它們都有旋光性,兩者的旋光方向相反,但旋光能力是相同的.95.比旋光度（specificrotation）

在一定溫度和波長條件下，樣品管長度為1dm,樣品濃度為1g·ml-1時測得的旋光度。比旋光度只決定于物質(zhì)的結(jié)構(gòu).各種化合物的比旋光度是它們各自特有的物理常數(shù).D-鈉光源，波長為589nmT-測定溫度，單位為℃

-實測的旋光度l-樣品池的長度，單位為dmc-為樣品的濃度，單位為g·ml-110對映體和手性LouisPasteur(1822-1895.9.25)法國微生物學(xué)家、化學(xué)家，近代微生物學(xué)的奠基人。1848年得到的酒石酸鹽晶體11生活中的對映體

鏡象井岡山風(fēng)景桂林風(fēng)情左右手互為鏡象12在立體化學(xué)中,不能與鏡象疊合的分子叫手性分子,而能疊合的叫非手性分子.鏡象與手性的概念

一個物體若與自身鏡象不能疊合,叫具有手性.左手和右手不能疊合

左右手互為鏡象在有機化學(xué)中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手性分子旋光度很小);而非手性分子則沒有旋光性.13不對稱碳原子不對稱碳原子:

(asymmetriccarbonatom)與四個互不相同的基團相連的碳原子叫不對稱碳原子﹡.不對稱碳原子是一種手性中心,但手性中心不一定是不對稱碳原子.有不對稱碳的分子不一定是手性分子.C*14飽和碳原子具有四面體結(jié)構(gòu).(sp3雜化)例:乳酸(2-羥基丙酸CH3-CHOH-COOH)

的立體結(jié)構(gòu)：乳酸的分子模型圖兩個乳酸模型不能疊合

乳酸的兩個模型的關(guān)系象左手和右手一樣,它們不能相互疊合,但卻互為鏡象.151對稱性和對稱元素分子的手性與對稱性因素16——設(shè)想分子中有一條直線,當(dāng)分子以此直線為軸旋轉(zhuǎn)360o/n后,(n=正整數(shù)),得到的分子與原來的分子相同,這條直線就是n重對稱軸.有2重對稱軸的(2-丁烯)1對稱軸(旋轉(zhuǎn)軸)Cn線型分子有C∞對稱軸17找出下列化合物的對稱軸.18——設(shè)想分子中有一平面,它可以把分子分成互為鏡象的兩半,這個平面就是對稱面.如:2對稱面(鏡面)

不在對稱面上的原子數(shù)一定為偶數(shù)。19下列化合物有幾個對稱面σ?20——設(shè)想分子中有一個點,從分子中任何一個原子出發(fā),向這個點作一直線,再從這個點將直線延長出去,則在與該點前一線段等距離處,可以遇到一個同樣的原子,這個點就是對稱中心.有對稱中心的分子3對稱中心i21找出下列化合物的對稱中心22——設(shè)想分子中有一條直線,當(dāng)分子以此直線為軸旋轉(zhuǎn)360o/n后,再用一個與此直線垂直的平面進行反映(即作出鏡象),如果得到的鏡象與原來的分子完全相同,這條直線就是交替對稱軸.4

交替對稱軸(旋轉(zhuǎn)反映軸Sn)Cn+

有4重交替對稱軸的分子235甲烷及其衍生物的對稱性4個C33個C26個

24甲烷衍生物的對稱性C(aaab)型1C3+3

C(aabb)型1C2+2

C(aabc)型1

C(abcd)型無對稱因素25A:非手性分子——凡具有對稱面、對稱中心或交替對稱軸的分子.B:手性分子——既沒有對稱面,又沒有對稱中心,也沒有4重交替對稱軸的分子,都不能與其鏡象疊合,都是手性分子.C:對稱軸的有無對分子是否具有手性沒有決定作用.

在有機化學(xué)中,絕大多數(shù)非手性分子都具有對稱面或?qū)ΨQ中心,或者同時還具有4重對稱軸.

沒有對稱面或?qū)ΨQ中心,只有4重交替對稱軸的非手性分子是個別的.判別手性分子的依據(jù)26含手性碳原子的手性分子含一個手性碳原子的化合物含兩個或多個不對稱碳原子的化合物含兩個或多個相同（相象）手性碳原子的化合物含手性碳原子的單環(huán)化合物27含一個手性碳原子的化合物1.手性碳原子:與四個互不相同一價基團(chiralcarbonatom)連接的碳原子C*28具有鏡像與實物關(guān)系的一對旋光異構(gòu)體。2.對映異構(gòu)體

(S)-(+)-乳酸(R)-(-)-乳酸(

)-乳酸

mp53oCmp53oCmp18oC[]D=+3.82[]D=-3.82[]D=0

pKa=3.79(25oC)pKa=3.83(25oC)pKa=3.86(25oC)151515外消旋乳酸29特點結(jié)構(gòu)：鏡影與實物關(guān)系內(nèi)能：內(nèi)能相同。物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)在非手性環(huán)境中相同，在手性環(huán)境中有區(qū)別。旋光能力相同，旋光方向相反。對映體的生理性質(zhì)不同。30

外消旋體與純對映體的物理性質(zhì)不同，旋光必然為零。外消旋體一對對映體等量混合，得到外消旋體。31立體結(jié)構(gòu)鍥形式投影式Fischer投影式4.對映體的表達式

透視式和Fischer投影式32兩個豎立的鍵—向紙面背后伸去的鍵;

兩個橫在兩邊的鍵—向紙面前方伸出的鍵.書寫費歇爾投影式的規(guī)則33

注意事項：不能在紙面上旋轉(zhuǎn)90o,或90o的奇數(shù)倍.不能離開紙面翻轉(zhuǎn)180o（不能翻身）基團兩兩交換次數(shù)不能為奇數(shù)次，但可以是偶數(shù)次。保持一個基團不變，順時針或逆時針交換三個基團構(gòu)型不變34對映體的命名R\S命名原則（1）按次序規(guī)則排出各取代基的順序A>B>C>D原子序數(shù)大小規(guī)則—序數(shù)大的原子優(yōu)先同位素規(guī)則—原子量大優(yōu)先外推規(guī)則—層層外推，先比較最大的d.相當(dāng)規(guī)則—重鍵看作多個單鍵如：－ＨC=CＨ2等（2）方向盤法最小基團D放在操作桿上，從D的對面看，順時針為R,反時針為S.35

R-S標(biāo)記法RS順時針反時針基團次序為：a>b>c>d36（3）三角形法按大小順序畫三角形，最小基團在豎線上，順R反S

最小基團在橫線上，順S反R37(右旋):S-(+)-乳酸(左旋):R-(-)-乳酸例如：乳酸手性碳原子的四個基團排隊：OH>COOH>CH3>H.因此乳酸的兩種構(gòu)型可分別如下識別和標(biāo)記：R、S只表示構(gòu)型，而不表示旋光方向。旋光方向以“+”(右旋)、“-”(左旋)表示。38判斷下列化合物的構(gòu)型是R還是S.39D-(+)-甘油醛L-(-)-甘油醛D-(-)-乳酸相對構(gòu)型（D,L標(biāo)記法）和絕對構(gòu)型（ＲＳ法）絕對構(gòu)型能真實代表某一光活性化合物的構(gòu)型（R、S）與假定的D、L甘油醛相關(guān)聯(lián)而確定的構(gòu)型。相對構(gòu)型HO以甘油醛這種人為的構(gòu)型為標(biāo)準(zhǔn)，再確定其他化合物的相對構(gòu)型——關(guān)聯(lián)比較法。40潛非對稱性和潛不對稱碳原子如果一個對稱分子經(jīng)一個基團被取代后失去了其對稱性，而變成了一個非對稱分子，那么原來的對稱分子稱為“潛非對稱分子”，或稱為“原手性分子”。而分子所具有的這種性質(zhì)稱為“潛非對稱性”或“原手性”，而發(fā)生變化的碳原子稱為“潛不對稱碳原子”或“原手性碳原子”。41Ｈ被OH取代orS-(+)-乳酸R-(-)-乳酸潛不對稱碳原子（原手性碳原子）潛非對稱分子（原手性分子）42含兩個或多個不對稱碳原子的手性分子（1）旋光異構(gòu)體的數(shù)目（2）非對映體▲

（3）赤式和蘇式

432nn個C*………………………………16D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-D+D-四個C*8C+C-C+C-C+C-C+C-三個C*4B+B-B+B-兩個C*2A-A+一個C*(1)旋光異構(gòu)體的數(shù)目例如:一個C*

二個C*

三個C*

R\SRR\SSRS\SRRRR\SSSRRS\SRRRSR\SRSRSS\RRS44(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤蘚糖(2S,3S)-(+)-赤蘚糖(2S,3R)-(+)-蘇阿糖(2R,3S)-(-)-蘇阿糖HOCH2-CH(OH)-CH(OH)-CHO2,3,4-三羥基丁醛(i)(ii)對映體，(iii)(iv)對映體。(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)為非對映體。45不呈鏡影關(guān)系的旋光異構(gòu)體為非對映異構(gòu)體。非對映體具有不同的旋光能力，不同的物理性質(zhì)和不同的化學(xué)性質(zhì)。含兩個不對稱碳的分子，若在Fischer投影式中，兩個H在同一側(cè)，稱為赤式，在不同側(cè)，稱為蘇式。（3）赤式和蘇式（2）非對映體46內(nèi)消旋體分子內(nèi)含有平面對稱性因素的沒有旋光性的立體異構(gòu)體稱為內(nèi)消旋體。是非手性分子。含兩個或多個相同（相象）手性碳原子的化合物47

mp[]D(水)溶解度(g/100ml)pKa1pKa(+)-酒石酸170oc+12.01392.984.23(-)-酒石酸170oc-12.01392.984.23(

)-酒石酸(dl)206oc020.62.964.24meso-酒石酸140oc01253.114.80(I)(I)(2)(3)(+)-酒石酸(-)-酒石酸(R)(R)(R)(R)(S)(S)(S)(S)酒石酸的情況分析48

化合物的旋光性與熔點、沸點一樣，是許多分子所組成的集體性質(zhì)。只要分子中任何一種構(gòu)象有對稱面或?qū)ΨQ中心，其他有手性的構(gòu)象都會成對地出現(xiàn)。由于有手性的構(gòu)象對旋光的影響相互抵消，所以分子沒有旋光性。內(nèi)消旋酒石酸的對稱性分析旋光性與構(gòu)象49旋轉(zhuǎn)180oC3右旋60oC2左旋60o交叉式(I)有對稱中心交叉式(II)交叉式(III)交叉式(II)與(III)是一對對映體，其內(nèi)能相等，在構(gòu)象平衡中所占的百分含量相等50

差向異構(gòu)體——在立體化學(xué)中，含有多個手性碳原子的立體異構(gòu)體中，只有一個手性碳原子的構(gòu)型不相同，其余的構(gòu)型都相同的非對映體，又叫差向異構(gòu)體。例：內(nèi)消旋酒石酸與有旋光性的酒石酸只有一個碳原子的構(gòu)型相同，所以它們是差向異構(gòu)體：

IIIIIIIV

(2R,3R)(2S,3S)(2R,3S)(2S,3R)

內(nèi)消旋51有內(nèi)消旋體時旋光異構(gòu)體的計算研究表明：一個含有n個不對稱碳原子的直鏈化合物，如果它有可能出現(xiàn)內(nèi)消旋型的旋光異構(gòu)體，那么它的旋光異構(gòu)體的數(shù)目將少于2n個。如果n為偶數(shù)，將可能存在2n-1個旋光異構(gòu)體和個內(nèi)消旋型的異構(gòu)體。如果n為奇數(shù)，則可以存在總共個2n-1立體異構(gòu)體，其中個為內(nèi)消旋型異構(gòu)體。52含手性碳原子的單環(huán)化合物

——判別單環(huán)化合物旋光性的方法實驗證明：單環(huán)化合物有否旋光性可以通過其平面式的對稱性來判別，凡是有對稱中心和對稱平面的單環(huán)化合物無旋光性，反之則有旋光性。無旋光（對稱面）有旋光順式和反式互為非對映異構(gòu)體53無旋光（對稱面）有旋光無旋光（對稱面）有旋光1奇數(shù)環(huán)54當(dāng)AB不同時，順式和反式都有手性。55無旋光（對稱中心）有旋光無旋光(對稱面)無旋光（對稱面）2偶數(shù)環(huán)56思考：當(dāng)AB相同和不同時有什么區(qū)別？57HCH3HCH3112233445566HCH3CH3HHCH3HCH311233445566HCH3CH311233445566HHCH3CH3112233445566HCH3CH3CH3CH3順

式

：反

式

：a、e鍵a、e鍵a、a鍵e、e鍵58取代環(huán)己烷旋光性的情況分析例一：順-1,2-二甲基環(huán)己烷旋轉(zhuǎn)120o(1)(2)(1)的構(gòu)象轉(zhuǎn)換體(1)和(2)既是構(gòu)象轉(zhuǎn)換體，又是對映體。能量相等，所以構(gòu)象分布為(1):(2)=1:1。結(jié)論：用平面式分析，化合物是內(nèi)消旋體。用構(gòu)象式分析，化合物是外消旋體。是非手性分子。59SS結(jié)論：用平面式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基環(huán)己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基環(huán)己烷是一種有旋光的化合物。用構(gòu)象式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基環(huán)己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基環(huán)己烷是無數(shù)種有旋光的構(gòu)象式組合而成的混合物。例三:（1S，2S）反-1,2-二甲基環(huán)己烷例二：（1R，2R）反-1,2-二甲基環(huán)己烷RR60不含手性碳原子的手性分子1.有手性中心的旋光異構(gòu)體2.有手性軸的旋光異構(gòu)體3.有手性面的旋光異構(gòu)體611.有手性中心的旋光異構(gòu)體一對對映體已拆分C6H5H3CNCH2C6H5CH2CHCH2+未拆分出光活異構(gòu)體（未共用電子對起不到一個鍵的作用。）除C外，N、S、P、As等也能作手性中心622.有手性軸的旋光異構(gòu)體（1）丙二烯型的旋光異構(gòu)體（2）聯(lián)苯型的旋光異構(gòu)體（3）把手化合物63（1）丙二烯型的旋光異構(gòu)體（A）兩個雙鍵相連VontHoff（荷蘭）Bel（法）（1901年諾貝爾獎）實例：a=苯基，b=萘基，1935年拆分。64（B）一個雙鍵與一個環(huán)相連（1909年拆分）（C）螺環(huán)形[]D=81.4o(乙醇)2565C原子與X1（或X3）的中心距離和C原子與X2（或X4）的中心距離之和超過290pm，那么在室溫（25oC）以下，這個化合物就有可能拆分成旋光異構(gòu)體。（2）聯(lián)苯型的旋光異構(gòu)體66C-NO2與C-NO2384pmC-NO2與C-CH3365pm由于位阻太大引起的旋光異構(gòu)體稱為位阻異構(gòu)體。67n=8，可析解，光活體穩(wěn)定。n=9，可析解，95.5oC時，半衰期為444分。n=10，不可析解。（3）把手化合物68蒄（無手性）六螺并苯（有手性）3.有手性面的旋光異構(gòu)體6970小結(jié)71藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語分子中的結(jié)構(gòu)基團在空間三維排列不同的化合物稱為立體異構(gòu)體。在空間上不能重疊，互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體稱為對映體（enantiomer）。這一對化合物就像人的左右手一樣，稱為具有手性（chirality）。即“手性”用來表征有旋光性的分子三維結(jié)構(gòu)特征。當(dāng)一個不對稱分子不能與自己的鏡像相重疊，并且有使偏振光振動面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)時，稱作手性分子。72藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiralcenter）、手性軸（chiralaxis）或手性面（chiralplane）所致。當(dāng)藥物分子中四面體碳原子上連接有4個互不相同的基團時，該碳原子被稱為不對稱中心或手性中心。分子中若含有n個手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個立體異構(gòu)體（可產(chǎn)生內(nèi)消旋分子時會減少異構(gòu)體數(shù)）其中有2n-1對對映體。在對映體之間，相應(yīng)的手性原子的絕對構(gòu)型相反。那些不是對映體的立體異構(gòu)體稱為非對映體（diastereomer,diastereoisomer

）。73藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語含有手性特征的藥物稱作手性藥物。對映體在對稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對映體對偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時，由于蛋白質(zhì)分子的非對稱性，與對映體的識別方向和結(jié)合位點不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。74藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語對映體之間，除了使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的程度相同而方向相反之外，其他理化性質(zhì)相同。因此，對映體又稱為光學(xué)異構(gòu)體。非對映體則包括了幾何異構(gòu)體和具有光學(xué)活性但沒有鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。最常見的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若滿足手性條件，也可成為手性中心，因而這些雜原子構(gòu)成的手性物質(zhì)也會有兩種不同的R和S構(gòu)型，形成對映體或非對映異構(gòu)體。其他的手性因素有手性平面、手性軸等，另外叔胺和取代聯(lián)苯具有不穩(wěn)定的手性因素。75藥物的手性因素手性四面體手性碳手性硫手性叔胺手性四面體手性碳76藥物的手性因素－2取代丙二烯類手性軸環(huán)芳香類手性平面取代聯(lián)苯手性軸77殺蟲劑棉酚（Gossypol）及其對映體因分子中兩個萘環(huán)之間存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象，具有手性軸，有左、右旋對映體。78藥物的手性因素螺旋手性（SpiralChirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋轉(zhuǎn)方向不同，不能重疊在一起。非平面性環(huán)狀化合物可以認(rèn)為是螺旋的一部分，因而產(chǎn)生對映體。791,4-Benzodiazepines

P－螺旋M－螺旋

由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，為正角和負(fù)角，分別用P（plus）和M（minus）表示。雖為手性分子，但兩種構(gòu)象相互轉(zhuǎn)變的能壘不高，在室溫下可以互相轉(zhuǎn)化，故不表現(xiàn)光學(xué)活性。80手性藥物的表示方法左旋體和右旋體能使偏振光的偏振面按順時針方向旋轉(zhuǎn)的對映體稱為右旋體（dextrotatory），在藥名前用d-或(+)-表示；反之，稱為左旋體（levorotatory），在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體（racemate）則是由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，沒有旋光性，在其藥名前用dl-或()-表示。這種表示方法，直觀地反映了對映體之間光學(xué)活性的差別，但是不能提供藥物分子三維空間排列或絕對構(gòu)型的信息。81手性藥物的表示方法D和L系統(tǒng)以標(biāo)準(zhǔn)參照物的化學(xué)相關(guān)性來確定藥物的立體化學(xué)構(gòu)型。標(biāo)準(zhǔn)參照物有糖類如D-甘油醛，氨基酸如L-絲氨酸。在RR’XHC型光學(xué)異構(gòu)體中，取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高或1號碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右邊者稱為D型，如D-(+)-甘油醛；X在左邊者稱為L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋體表示為DL-甘油醛。82手性藥物的表示方法D和L系統(tǒng)由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。83手性藥物的表示方法R和S系統(tǒng)將手性中心的取代基按原子序數(shù)依次排列，a>b>c>d，把d作為手性碳原子的頂端，a、b、c為四面體底部的3個角，從底部向頂端方向看，若保持從大到小基團按順時針方向排列者，稱為R型，若為逆時針方向排列者，稱為S型。84鏡平面對映體

A對映體

B×100ee值85二、手性藥物的制備技術(shù)手性藥物的制備技術(shù)分為化學(xué)制備工藝和生物制備工藝兩部分。結(jié)晶法普通化學(xué)合成動力學(xué)前手性化合物色譜法化學(xué)控制不對稱合成手性化合物-手性源合成86

發(fā)酵工程控制酶代謝生物控制酶工程天然產(chǎn)物提取87第二節(jié)外消旋體的拆分88消旋化

一個純的光活性物質(zhì)，如果體系中的一半量發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，就得外消旋體，這種由純的光活性物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀w的過程稱為外消旋化。如果構(gòu)型轉(zhuǎn)化未達到半量，就叫部分外消旋化。D-(-)-乳酸L-(+)-乳酸經(jīng)烯醇化發(fā)生外消旋化。

含手性碳的化合物，若手性碳上的氫在酸或堿的催化作用下，易發(fā)生烯醇化，在烯醇化的過程中常會發(fā)生外消旋化。89D-(-)-麻黃素有生理活性，易結(jié)晶L-(+)-假麻黃素生理活性只有麻黃素的1/5。碳正離子經(jīng)形成正碳離子、負(fù)碳離子、自由基等中間體發(fā)生外消旋化。含有手性碳原子的化合物，若手性碳很容易形成正碳離子、負(fù)碳離子、自由基等中間體時，常會發(fā)生外消旋化。90

外消旋體的拆分（Resolution）巴斯德，L.LouisPasteur(1822～1895)1848年，巴斯德借助放大鏡拆分外消旋的酒石酸鈉銨91儀器拆分（GC,HPLC…）HPLC用手性柱GC用手性柱92外消旋的拆分

外消旋體是由一對對映體等量混合而成，對映體除旋光方向外，其它物理性質(zhì)均相同。用一般的物理方法（分餾、分步結(jié)晶等）不能把一對對映體分離開來。必須用特殊方法。拆分—將外消旋體分離成旋光體的過程叫“拆分”。拆分的方法一般有以下幾種：（1）機械拆分法：

利用外消旋體中對映體的結(jié)晶形態(tài)上的差異，借肉眼直接辨認(rèn)，或通過放大鏡進行辨認(rèn)，而把兩種結(jié)晶體挑撿分開。(目前很少用)（2）微生物拆分法：利用某些微生物或它們所產(chǎn)生的酶，對對映體中的一種異構(gòu)體有選擇的分解作用。93（3）選擇吸附拆分法：用某種旋光性物質(zhì)作為吸附劑，使之選擇性地吸附外消旋體中的一種異構(gòu)體（形成兩個非對映的吸附物）。（4）誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法（晶種結(jié)晶法）：在外消旋體的過飽和溶液中，加入一定量的一種旋光體的純晶體作為晶種，于是溶液中該旋光體含量多，在晶種的誘導(dǎo)下優(yōu)先結(jié)晶析出。（5）化學(xué)拆分法：將外消旋體與旋光性物質(zhì)作用，得到非對映體的混合物，根據(jù)非對映體不同的物理性質(zhì)，用一般的分離方法將它們分離。如酸：94化學(xué)法拆分常用拆分試劑天然手性生物堿：(-)-馬錢子堿、(-)-奎寧、(-)-番木鱉堿、

(+)-

辛可寧手性酸：酒石酸、樟腦磺酸95例:外消旋a-苯乙胺的化學(xué)拆分接下頁在甲醇中溶解性差96接上頁97酶解法拆分（利用酶的選擇性反應(yīng)進行拆分）

例:DL-丙氨酸的酶解拆分選擇性去乙?；?81gR氨基醇5gS+5gR氨基`醇飽和液（80℃，100ml）析出2gR

氨基醇（余下4gR,5gS）分去晶