非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療肺癌是發(fā)病率及死亡率很高的惡性腫瘤，主要原因?yàn)樵缙谠\斷難度較大，確診時(shí)多為中晚期并已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，而且經(jīng)治療后易局部復(fù)發(fā)。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）多發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腦為常見部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并且20%的肺癌患者在首次確診時(shí)已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移多伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)功能改變、生存期短、生活質(zhì)量差、預(yù)后不良，中位生存期（MST）為3-12個(gè)月。肺癌患者入院后行全面系統(tǒng)的檢查既提高腦轉(zhuǎn)移臨床檢出率，還可以盡早的選擇合適的臨床治療方法。目前治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的方法有外科手術(shù)、化療、放療、靶向及免疫治療等，本文將一一講述非肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的新進(jìn)展。轉(zhuǎn)移部位：腦轉(zhuǎn)移分為腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移最常見部位為大腦半球，隨后依次為小腦、腦干。腦膜轉(zhuǎn)移少見，預(yù)后更差。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他惡性腫瘤高，約20-65%的患者會(huì)在病程中出現(xiàn)。SEER數(shù)據(jù)稱，非轉(zhuǎn)移性腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%、12%。小細(xì)胞肺癌首診時(shí)發(fā)病率即為10%，存活2年以上患者發(fā)生率達(dá)60-80%。臨床癥狀：非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床表現(xiàn)主要為頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫三大主征；還可出現(xiàn)復(fù)視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識(shí)障礙、二便失禁、脈搏徐緩、血壓增高等。精神癥狀（性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆等）常見于額葉轉(zhuǎn)移；癲癇多見于額葉，其次為顳葉、頂葉；感覺障礙多見于頂葉腫瘤；運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為腫瘤對(duì)側(cè)肢體肌力減弱或完全癱瘓；失語(yǔ)癥多見于優(yōu)勢(shì)大腦半球語(yǔ)言中樞轉(zhuǎn)移瘤；視野損害多見于枕葉、頂葉、額葉深部；丘腦轉(zhuǎn)移可產(chǎn)生丘腦綜合征（對(duì)側(cè)感覺缺失和/或刺激癥狀、對(duì)側(cè)不自主運(yùn)動(dòng)）；小腦半球腫瘤易出現(xiàn)爆破性語(yǔ)言、眼球震顫、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動(dòng)作障礙、同側(cè)肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側(cè)跌倒；小腦蚓部腫瘤易引發(fā)步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立后向后傾倒；第四腦室可早期出現(xiàn)積水、顱內(nèi)壓增高。腦干轉(zhuǎn)移出現(xiàn)交叉性癱瘓（病灶側(cè)腦神經(jīng)周圍型癱瘓、對(duì)側(cè)肢體中樞性癱瘓伴感覺障礙），根據(jù)受損腦神經(jīng)可定位轉(zhuǎn)移瘤位置：第Ⅲ對(duì)位于中腦；ⅤⅥⅦⅧ對(duì)位于腦橋；ⅨⅩⅪⅫ對(duì)位于延髓。診斷方式：目前診斷非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的首選為腦MRI，平掃可見T1中低、T2中高信號(hào)，周圍水腫。增強(qiáng)掃描可見明顯強(qiáng)化。CT多為等密度、低密度，少數(shù)高密度；典型病灶強(qiáng)化明顯，周圍水腫。PET/CT腫瘤組織呈高攝取，有助于尋找原發(fā)灶。但是小腦轉(zhuǎn)移灶攝取不明顯。腰穿完善腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、病理等檢查有助于明確診斷。尤其軟腦膜轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高。標(biāo)志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。基因檢測(cè)包括EGFR、ALK、ROS1、Her-2及MET等等。治療原則：目前治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的方法有外科手術(shù)、化療、放療、靶向及免疫治療等治療方案1.外科手術(shù)外科手術(shù)是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的重要方法，在增強(qiáng)腦轉(zhuǎn)移的局部控制力的同時(shí)改善患者生活質(zhì)量，尤其對(duì)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移且伴比較明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者療效更好，因?yàn)榍谐四X內(nèi)病灶可明顯緩解顱內(nèi)壓迫的癥狀，恢復(fù)腦脊液通路，是降低病灶引起顱壓高，迅速且見效的措施，并能確診病理診斷從而引導(dǎo)治療。手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤和僅存單個(gè)腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肺病灶可能會(huì)獲得更長(zhǎng)的生存期。腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶時(shí)若只有單一的腦水腫病灶造成顱內(nèi)壓增高、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)功能改變可行手術(shù)治療，既緩解了癥狀，還為后續(xù)的治療留有時(shí)間。大量臨床試驗(yàn)的開展探索手術(shù)與放療、靶向結(jié)合的治療效果，如最初有試驗(yàn)證實(shí)關(guān)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者行手術(shù)切除加全腦放療（WBRT）較單行WBRT更能改善患者的預(yù)后、提高生存獲益。立體定向放療（SRS）治療孤立的腦轉(zhuǎn)移病灶頗有成效，且單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶術(shù)后使用SRS較WBRT獲益更多，若不能手術(shù)切除的患者采用WBRT序貫SRS也能有較好的效果。臨床治療指南明確提示與單純手術(shù)相比，采取手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤后實(shí)施WBRT并聯(lián)合特羅凱靶向化療，可以加強(qiáng)局部轉(zhuǎn)移灶及腦內(nèi)腫瘤的控制，有試驗(yàn)證明術(shù)后行放療并服用特羅凱靶向治療能夠明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。顱內(nèi)腫瘤的數(shù)量及進(jìn)行手術(shù)次數(shù)，術(shù)后放療或聯(lián)合靶向、免疫藥物治療皆影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移術(shù)后的預(yù)后。外科手術(shù)術(shù)后是否需要輔助治療及合理治療方法的選擇依然存在很大爭(zhēng)議，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者選擇適合且有效的治療對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。放療對(duì)于NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移可選擇WBRT或SRS放療治療，或者在WBRT中加入SRS可提高局部控制率和整體存活率，而且預(yù)防性WBRT也可減少NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但最近的研究表明，單純使用SRS的腦轉(zhuǎn)移瘤NSCLC患者的MST要比使用WBRT治療的長(zhǎng)。WBRT聯(lián)合腫瘤部位的調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）目前仍是肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療方案。在選擇WBRT治療通常為NSCLC患者腦內(nèi)大于3個(gè)病灶的首次治療；或腦部轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；或SRS治療無(wú)效后的補(bǔ)救手段；當(dāng)有腦膜多發(fā)轉(zhuǎn)移灶可椎管內(nèi)化療同時(shí)行WBRT治療，而出現(xiàn)脊膜轉(zhuǎn)移可選擇全腦、全脊髓放療的方式。在WBRT治療過程中應(yīng)用激素明顯緩解顱內(nèi)壓增高癥狀，腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)率也降低，使患者的中位總生存期（mOS）延長(zhǎng)至2-5個(gè)月。許多臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)WBRT較SRS能更好的控制腦轉(zhuǎn)移瘤，但NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者往往要長(zhǎng)期存活，WBRT可能出現(xiàn)的潛在的神經(jīng)認(rèn)知問題是一個(gè)值得關(guān)注的問題，并且同時(shí)進(jìn)行全身治療與腦放療還會(huì)進(jìn)一步加重毒性反應(yīng)。SRS的優(yōu)秀體現(xiàn)在位置精準(zhǔn)、劑量集中、傷害較小即不損害四周正常組織、控制局部病灶進(jìn)展、改善神經(jīng)系統(tǒng)功能等。SRS主要治療腦內(nèi)<4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初始治療；針對(duì)顱內(nèi)占位效應(yīng)不明顯的及不能手術(shù)的較小轉(zhuǎn)移瘤（位于腦內(nèi)深部部位和無(wú)出血、囊變）；經(jīng)WBRT失敗后的挽救治療；轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；曾進(jìn)行過SRS治療且療效維持超過半年若病情需要可再次行SRS。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)患者的總生存期在SRS聯(lián)用WBRT的治療無(wú)明顯改變，但能改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，故臨床上更傾向于單獨(dú)使用SRS治療患者。對(duì)于預(yù)防性SRS后復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤，可應(yīng)用直接切除、放射治療、重復(fù)SRS和簡(jiǎn)單姑息治療，其中重復(fù)SRS治療可用于局部復(fù)發(fā)和新近發(fā)展的腦轉(zhuǎn)移瘤，與其他腦轉(zhuǎn)移治療模式相比，重復(fù)治療的可行性可能是SRS的優(yōu)勢(shì)之一。因此，對(duì)于局部復(fù)發(fā)和新轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，重復(fù)SRS可能是有效的，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)處理兩種類型的病變，而且對(duì)正常大腦的輻射照射最低化。放療可有效的對(duì)血腦屏障破壞，使化療及靶向藥物順利進(jìn)至其血腦屏障，并通過與全腦放療配合，使血腦屏障通透性加大，從而加快腫瘤細(xì)胞的死亡，療效顯著。一些臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)放療聯(lián)合靶向治療可以獲益，如EGFR-TKI類藥吉非替尼聯(lián)合WBRT較單純WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤能更好地延長(zhǎng)生存期。厄洛替尼聯(lián)合WBRT提高患者治療效果及生存時(shí)間，減少了不良反應(yīng)的出現(xiàn)。EGFR-TKI類藥物可以提高腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤對(duì)放射的敏感性，如WBRT聯(lián)合靶向治療可發(fā)揮協(xié)調(diào)作用提高疾病控制率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，使腦部放療有更好的療效，但仍需再開展試驗(yàn)研究確定合適的適應(yīng)證，使患者受益更多。3.靶向治療靶向藥物的快速發(fā)展和DNA分子測(cè)序等分子生物學(xué)技術(shù)研究的深入，提高了肺癌患者治療水平和生存率。靶向藥物治療的精準(zhǔn)體現(xiàn)在分子水平上對(duì)某個(gè)明確致癌靶點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性藥物治療，準(zhǔn)確結(jié)合靶位點(diǎn)致使癌細(xì)胞死亡，同時(shí)對(duì)癌周的細(xì)胞及器官無(wú)影響。臨床上常見的檢測(cè)靶點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因突變、ROS1重排、BRAF等等致癌基因。其中EGFR是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，約50%的非小細(xì)胞肺癌患者的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）有突變。晚期NSCLC患者EGFR突變陽(yáng)性，可以選擇第一代EGFR-TKI藥物如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代藥物阿法替尼、達(dá)克替尼作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，48例無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受了EGFR抑制劑?？颂婺嶂委煟珽GFR突變患者的PFS為15.2個(gè)月，未發(fā)生EGFR突變者為4.4個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移灶的存在就破壞了血腦屏障，給予化療和靶向再聯(lián)合放療治療較單獨(dú)行腦部放療治療有較好的效果，既提高血腦屏障通透性，使藥物更易吸收發(fā)揮最好的效果，還能有效改善患者預(yù)后。如有臨床研究證實(shí)EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者行埃克替尼聯(lián)合WBRT取得較好的療效。長(zhǎng)時(shí)間使用TKI藥物不可避免發(fā)生耐藥致病情進(jìn)展，可再次活檢有無(wú)T790M突變，進(jìn)行第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼治療，該藥被推薦作為EGFR突變型NSCLC的一線治療方案，顯示出較好的療效，在治療EGFR突變型NSCLC方面顯示出優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療的療效，可阻止腫瘤轉(zhuǎn)移及生長(zhǎng)，從而使得腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)預(yù)后起重要作用。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示有T790M突變患者使用奧希替尼較單純化療可明顯延長(zhǎng)PFS（其中奧希替尼組為10.1個(gè)月，化療組為4.4個(gè)月），并且奧希替尼組客觀緩解率（ORR）為57%-66%。此外AURAⅡ期臨床研究（AURA擴(kuò)展研究和AURA2）同樣展示了411例患者既往行EGFR-TKI治療后耐藥，再次檢測(cè)有EGFRT790M突變服用奧希替尼有較好療效，ORR為59%。一些臨床試驗(yàn)證實(shí)奧希替尼能很好的控制T790M突變的腦轉(zhuǎn)移病灶。ALK融合突變的代表藥一代為克唑替尼，二代為色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼及恩莎替尼，已經(jīng)開展的臨床研究顯示對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)反應(yīng)率高達(dá)64%。ALKG1202R突變是導(dǎo)致對(duì)第一代和第二代耐藥的常見原因，而且在ALK-TKI治療后復(fù)發(fā)的患者中常見的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，因此研制了第三代的ALK抑制劑勞拉替尼，以抑制包括ALKG1202R在內(nèi)的抗藥性ALK突變，并有高腦通透性，其因?qū)θ砗惋B內(nèi)病變的抗腫瘤作用而備受關(guān)注。根據(jù)Ⅰ/Ⅱ期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，勞拉替尼可能是ALK-TKI耐藥突變型NSCLC和ALK-TKI治療后的CNS進(jìn)展性轉(zhuǎn)移的有效治療策略。第三階段試驗(yàn)（NCT03052608，即CROWN試驗(yàn)：開放、隨機(jī)、兩組比較的Ⅲ期臨床Lorbrena與克唑替尼（crizotinib）一線治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC的比較研究）作為晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方法，目前正在進(jìn)行中。與使用勞拉替尼作為一線治療相比，勞拉替尼在艾樂替尼或色瑞替尼后的序貫治療可能會(huì)延長(zhǎng)PFS和OS。奧希替尼及勞拉替尼的出現(xiàn)為走入絕境的腫瘤患者帶來(lái)光明，對(duì)于靶向藥物的臨床應(yīng)用研究仍在進(jìn)行，期待未來(lái)有更多的振奮人心的結(jié)果公布。1-3代EGFR-TKI藥物在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用總結(jié)第1代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼Ⅲ期臨床研究（IPASS）：與傳統(tǒng)化療方案相比，接受吉非替尼靶向治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的效果更優(yōu)（ORR：71.2%

vs

47.3%，中位PFS：9.6個(gè)月

vs

6.3個(gè)月，中位OS：21.6個(gè)月

vs

21.9個(gè)月），毒副作用（如骨髓抑制）明顯減少。該研究將吉非替尼確定為EGFR突變NSCLC

患者的一線治療藥物。IPASS的最新結(jié)果顯示，無(wú)論EGFR突變狀態(tài)如何，兩組患者的總體生存率相似。Ⅲ期臨床研究（ENSURE）：厄洛替尼組及化療組的中位PFS分別為11.0個(gè)月和5.5個(gè)月，中位OS分別為26.3個(gè)月和25.5個(gè)月，ORR分別為62.7%和33.6%。吉非替尼和厄洛替尼這兩種藥已被NCCN

指南推薦為攜帶EGFR敏感基因突變的晚期非鱗狀NSCLC患者的一線治療。埃克替尼

–國(guó)產(chǎn)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)（ICOGEN）：表明?？颂婺嵩谥委煝驜/Ⅳ期NSCLC時(shí)，其療效與吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更優(yōu)于吉非替尼。之后的一項(xiàng)Ⅳ期試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。Ⅲ期開放隨機(jī)臨床試驗(yàn)（CONVINCE）：比較了一線使用埃克替尼與傳統(tǒng)化療方案（“順鉑+培美曲塞”聯(lián)合培美曲塞維持治療）治療ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突變的NSCLC患者。結(jié)果表明埃克替尼組的中位PFS較化療組明顯延長(zhǎng)（11.2個(gè)月vs

7.9個(gè)月）且前者安全性及耐受性明顯優(yōu)于后者，但中位OS兩組并無(wú)顯著差異。第2代EGFR-TKIs盡管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治療中顯示出臨床療效，但其中位OS與傳統(tǒng)化療相比并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，且易耐藥。阿法替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作為EGFR突變NSCLC腺癌患者的一線治療藥物，與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療相比，中位PFS、ORR均有顯著改善，但中位OS無(wú)顯著差異。在最新的LUX-LUNG6

亞組分析中顯示，阿法替尼對(duì)EGFR19del

突變患者的中位OS較化療組有顯著改善（中位OS：31.6個(gè)vs

16.3個(gè)月），但在L858R突變患者中無(wú)此差異。ⅡB期臨床試驗(yàn)（LUX-LUNG7）：比較了阿法替尼與吉非替尼在EGFR突變（19del、L858R）患者中的療效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70%

vs

56%），中位PFS（11.9個(gè)月vs

10.9個(gè)月）及治療失敗時(shí)間（TTF：13.7個(gè)月vs

11.5個(gè)月）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但中位OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且19del

及L858R兩亞組之間的療效的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對(duì)于EGFR非經(jīng)典突變（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI

的療效并不理想，而阿法替尼可顯著改善此類患者的生存獲益。達(dá)克替尼Ⅲ期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)（ARCHER1050）：結(jié)果顯示，達(dá)克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7個(gè)月vs9.2個(gè)月），最新數(shù)據(jù)中位OS（34.1個(gè)月vs

26.8個(gè)月）。達(dá)克替尼是第一個(gè)顯示出OS

有顯著改善的EGFR-TKI，在最新的NCCN指南中，達(dá)克替尼已被視為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療選擇。第3代EGFR-TKIs目前臨床上使用EGFR-TKIs

類藥物治療晚期NSCLC效果明顯，但多數(shù)患者在治療后6-13個(gè)月后出現(xiàn)耐藥問題，表現(xiàn)為腫瘤進(jìn)展，該現(xiàn)象被稱為“繼發(fā)性耐藥”。第1、2代EGFR-TKI

耐藥機(jī)制中最常見的為20外顯子T790M

突變（40%-55%），第3代EGFR-TKIs專門針對(duì)T790M突變?cè)O(shè)計(jì)的藥物。奧希替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AURA3）：奧希替尼和傳統(tǒng)化療方案應(yīng)用于T790M突變耐藥患者（既往接受EGFR-TKIs一線治療）的療效比較。研究結(jié)果顯示，奧希替尼組、化療組中位PFS（10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月），ORR（71%

vs

31%），144例CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（8.5個(gè)月vs

4.2個(gè)月），ADR（23%

vs

47%）。奧希替尼是目前唯一被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于EGFR-TKIs耐藥后伴有T790M突變患者治療的第3

代EGFR-TKIs。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FLAURA）：對(duì)比了奧希替尼與第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一線用于EGFR

敏感突變晚期NSCLC患者的療效及安全性。奧希替尼組、第1代EGFR-TKIs組ORR相似（80%vs

76%），中位PFS（18.9個(gè)月vs

10..2個(gè)月），ADR（34%

vs

45%）?；诖耍钚翹CCN指南推薦奧西替尼作為EGFR突變NSCLC患者的首選。腦轉(zhuǎn)移：

AURA3亞組分析：奧希替尼、化療組CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（11.7個(gè)月vs

5.6個(gè)月）和ORR（70%vs31%）；

FLAURA亞組分析：奧希替尼組的中位PFS（未達(dá)到vs

13.9個(gè)月）和ORR（66%vs

43%）均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組。因此對(duì)于合并CNS轉(zhuǎn)移的EGFR突變晚期NSCLC

患者，奧希替尼是目前最佳的選擇。阿美替尼—國(guó)產(chǎn)2020年3月18日，江蘇豪森藥業(yè)自主研發(fā)的抗癌新藥—阿美替尼（阿美樂）獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)國(guó)產(chǎn)三代EGFR基因突變陽(yáng)性肺癌靶向藥。這也是全球首個(gè)二線治療中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）超過1年的第三代EGFR肺癌靶向藥。在I期臨床試驗(yàn)中，納入了120例既往接受一代/二代EGFR靶向藥治療失敗的T790M陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。第一階段是劑量爬坡階段，有26名患者參與，目的是探索副作用和最大耐受劑量。第二階段是劑量拓展階段，94名患者參與，分別接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三個(gè)不同劑量的藥物治療，初步研究療效和尋找最合適的劑量。試驗(yàn)結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為89.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.6個(gè)月。常見不良反應(yīng)為：肌酸激酶升高（20%）、腹瀉（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。常見的3/4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)為：肌酸激酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高。II期臨床試驗(yàn)2019年世界肺癌大會(huì)上，公布了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這是一個(gè)在我國(guó)內(nèi)地和臺(tái)灣地區(qū)開展的多中心II期臨床試驗(yàn)，共納入了244名T790M陽(yáng)性的患者，接受阿美替尼110mg/天治療。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為68.4%，疾病控制率（DCR）為93.4%。中位治療時(shí)間為9.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為4.7個(gè)月。亞組分析顯示，阿美替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示出良好的治療效果?；€有腦轉(zhuǎn)移的患者，其ORR為61.5%，基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為72.6%。影像學(xué)也證實(shí)了阿美替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效，在治療后6周及12周，可以觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶的顯著縮小甚至消失。安全性方面，3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率為20.9%，藥物相關(guān)嚴(yán)重AE發(fā)生率為10.2%，2%的患者因AE而進(jìn)行藥物減量，藥物相關(guān)死亡AE有4例。最常見的不良反應(yīng)是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.9％）、瘙癢（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（10.7％）。最常見的3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低鈉血癥（1.6％）。未發(fā)生間質(zhì)性肺炎。1-3代ALK-TKI藥物在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用總結(jié)第一代克唑替尼（Cizotinib）克唑替尼國(guó)際多中心III研究PROFILE1014試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了克唑替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，這項(xiàng)突破性研究結(jié)果發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。而PROFILE1029試驗(yàn)是隨機(jī)、開放、雙臂III期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)在東亞人群，克唑替尼一線治療既往未經(jīng)過系統(tǒng)性治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的療效和安全性。PROFILE1029試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)與PROFILE1014相似，但是患者人群不一樣。PROFILE1014包括非亞裔和亞裔人群，而PROFILE1029是在大樣本東亞人群（主要是中國(guó)人群）進(jìn)行的III期研究。研究結(jié)果再次證實(shí)：與標(biāo)準(zhǔn)含鉑類化療藥物相比，克唑替尼一線治療能夠顯著延長(zhǎng)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC東亞患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。方法和結(jié)果：PROFILE1029試驗(yàn)最終入組207例晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，其中中國(guó)患者183例。FISH法檢測(cè)ALK陽(yáng)性，這些患者既往未接受過任何系統(tǒng)性治療。隨機(jī)入組，分為兩組，一組為克唑替尼組，患者接受克唑替尼250mgBID治療，直至不能耐受或疾病進(jìn)展后，研究者判斷不能從克唑替尼繼續(xù)治療中獲益；另一組為化療組，患者接受順鉑或卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療，每3周一個(gè)周期，化療周期不超過6個(gè)周期。化療組患者在疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組，接受克唑替尼治療。該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，即在東亞人群，與標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療相比，克唑替尼組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（中位PFS為11.1個(gè)月比6.8個(gè)月；HR=0.39；95%CI,0.28-0.56；P<0.0001），腫瘤緩解率明顯提高（88%比46%；P<0.0001）；克唑替尼治療耐受性和安全性良好，與之前的研究相一致。意義和評(píng)論：克唑替尼PROFILE1014試驗(yàn)是藥物研發(fā)可通過精準(zhǔn)藥物開發(fā)完成的典型范例。通過診斷和入組ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者，該試驗(yàn)第一次證明對(duì)于無(wú)既往治療史的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者，克唑替尼治療明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，而后者十多年來(lái)一直是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。PROFILE1014研究確立了克唑替尼治療晚期ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療地位。在這項(xiàng)III研究也納入了亞裔患者，克唑替尼組入組了45%的亞裔患者（77例），化療組也入組了47%的亞裔患者（80例），亞組分析也表明亞裔和非亞裔患者都能從克唑替尼一線治療中PFS獲益。而PROFILE1029試驗(yàn)是第一次在大樣本東亞人群（中國(guó)人群絕大多數(shù)），證實(shí)對(duì)于無(wú)既往治療史的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者，克唑替尼治療明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案。從令人驚喜地是，從兩個(gè)臨床研究的結(jié)果來(lái)看，亞裔人群克唑替尼一線治療獲益更多。表明對(duì)于ALK陽(yáng)性NSCLC晚期亞裔患者，克唑替尼更是一線治療的首選！晚期NSCLC患者盡早常規(guī)進(jìn)行分子標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于分子標(biāo)志物陽(yáng)性患者能夠獲得合適的治療非常重要。第二代色瑞替尼（Ceritinib）、艾樂替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、恩莎替尼（Ensartinib）色瑞替尼（Ceritinib）：2014年FDA批準(zhǔn)色瑞替尼用于克唑替尼耐藥或者無(wú)法耐受的患者。I期臨床試驗(yàn)（ASCEND-1）：入組246例ALK+NSCLC患者，對(duì)比克唑替尼未治療組和克唑替尼已治療組出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者加用色瑞替尼。未接受克唑替尼治療組、接受克唑替尼治療組的患者mPFS為18.4個(gè)月

vs6.9個(gè)月。Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ASCEND-3）：根據(jù)是否合并腦轉(zhuǎn)移，將124例患者分為兩組，分別接受色瑞替尼治療，合并腦轉(zhuǎn)移組、無(wú)腦轉(zhuǎn)移組ORR為58%

vs

67.6%，mPFS為10.8個(gè)月

vs11.1個(gè)月。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ASCEND-4）：基于ASCEND-1和ASCEND-2中色瑞替尼后線治療的優(yōu)勢(shì)，ASCEND-4中的患者均為ALK抑制劑初治型，塞瑞替尼一線治療得到了可喜的成績(jī)，中位PFS為16.6個(gè)月（95%CI:12.6-27.2），遠(yuǎn)超化療組的8.1個(gè)月（95%CI5.8-11.1），風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼組最常見的不良事件包括腹瀉、惡心、嘔吐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，而化療組為惡心、嘔吐和貧血。塞瑞替尼對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的控制也很有效，對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移基線可測(cè)量的晚期NSCLC患者，第24周時(shí)塞瑞替尼組患者的顱內(nèi)緩解率達(dá)到72.7%，顱內(nèi)臨床獲益率達(dá)86.4%，顱內(nèi)中位持續(xù)緩解時(shí)間16.6個(gè)月。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ASCEND-5）：比較色瑞替尼和化療對(duì)既往接受克唑替尼或化療治療且進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的有效性，色瑞替尼組、化療組mPFS為5.4個(gè)月

vs1.6個(gè)月，ORR為42.6%vs6%，

mOS為18.1個(gè)月

vs20.1個(gè)月。Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ASCEND-8）：ASCEND2-5的研究發(fā)現(xiàn)色瑞替尼治療的患者中都有不同程度的胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉、嘔吐。ASCEND-8試驗(yàn)結(jié)果顯示色瑞替尼450mg隨餐服用與750mg空腹服用相比，穩(wěn)態(tài)血藥濃度相當(dāng)，藥物減量與間斷頻率更低，相對(duì)劑量強(qiáng)度更高。更為重要的是，GI不良事件頻率和嚴(yán)重程度均更低。此外，塞瑞替尼450mg隨餐服用與750mg空腹服用相比，有療效獲益進(jìn)一步增加的趨勢(shì)。艾樂替尼（Alectinib）：Ⅲ期臨床試驗(yàn)（日本J-ALEX）：（數(shù)據(jù)截止日期，2018年6月30日）ALC組中位隨訪時(shí)間為42.2個(gè)月，CRZ組中位隨訪時(shí)間為42.4個(gè)月，ALC組和CRZ組疾病進(jìn)展或死亡發(fā)生率分別為54％和86％。最終的PFS危險(xiǎn)系數(shù)（hazardratio,HR）為0.37（95％CI0.26-0.52）：ALC組的中位PFS為34.1個(gè)月（95％CI22.1-未達(dá)到），而這一數(shù)字在CRZ組為10.2個(gè)月（95％CI8.3-12.0）?；€狀態(tài)有或無(wú)CNS轉(zhuǎn)移患者發(fā)生CNS進(jìn)展或死亡的HR分別為0.33（95％CI0.11-0.93）和0.20（95％CI0.08-0.49）。OS的第二次中期分析仍然不成熟（ALC組事件發(fā)生率為30.1％，CRZ組為31.7％;HR0.80,95％CI0.35-1.82）。CRZ組的絕大多數(shù)患者（77.9％）在疾病進(jìn)展后會(huì)選擇繼續(xù)接受后續(xù)ALC治療，而ALC組中只有10.7％患者接受了后續(xù)CRZ治療。在ALC組中，3-4級(jí)不良事件發(fā)生率（adverseevents，AEs,37％vs61％）、因AEs發(fā)生導(dǎo)致的治療中斷（40％vs82％）或停藥（12％vs23％）的比例均低于CRZ組。兩治療組中均未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。全球性臨床試驗(yàn)（ALEX）：2019年9月份ESMO大會(huì)上，TonyMok教授匯報(bào)了ALEX研究最終的PFS數(shù)據(jù)和更新的OS數(shù)據(jù)。阿來(lái)替尼組研究者評(píng)估的中位PFS是克唑替尼組的3倍多，分別為34.8個(gè)月和10.9個(gè)月，阿來(lái)替尼組降低57%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.43，P＜0.0001），4年的PFS率達(dá)到43.7%。更值得一提的是，對(duì)于基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，阿來(lái)替尼組更是高達(dá)38.6個(gè)月，4年P(guān)FS率達(dá)到47.6%。OS方面，盡管兩組數(shù)據(jù)均不成熟，但阿來(lái)替尼組4年OS率達(dá)到64.5%，較克唑替尼組提高了12.3%，這是非常了不起的數(shù)據(jù)。今年（2020年）的ASCO最新數(shù)據(jù)，此次報(bào)道了5年的OS結(jié)果。中位隨訪時(shí)間為48.2個(gè)月，阿來(lái)替尼組的中位OS未成熟，克唑替尼組為57.4個(gè)月。兩組5年生存率為62.5%vs45.5%。對(duì)于基線有腦轉(zhuǎn)移患者，OS的HR為0.58，無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.76。布格替尼（Brigatinib）：用于治療ALK陽(yáng)性且克唑替尼治療進(jìn)展后的NSCLC患者，于2017年4月美國(guó)FDA加速審批通過上市。II期前瞻性研究（日本J-ALTA）：今年（2020年）的ASCO最新數(shù)據(jù)，評(píng)估布加替尼治療阿來(lái)替尼耐藥（無(wú)論是否接受過克唑）ALK陽(yáng)性患者的療效，以及既往接受過2種ALK-TKI治療患者的療效。一共納入了72例患者，其中47例接受過阿來(lái)替尼，使用布加替尼治療的ORR為30%，中位DOR為6.1個(gè)月，中位PFS為7.3個(gè)月。顱內(nèi)ORR為25%。在出現(xiàn)ALK二次突變（耐藥性突變）的患者中（包括G1202R，I1171N，V1180L和L1196M），布加替尼也展現(xiàn)了抗癌活性。同是二代ALK-TKI，布加替尼用在阿來(lái)替尼耐藥后卻能展現(xiàn)不錯(cuò)的效果，為ALK患者帶來(lái)新的保底治療選擇。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ALTA-1L）：2019年11月23日ESMO最新數(shù)據(jù)，在主要終點(diǎn)上，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），Brigatinib組達(dá)到24.0個(gè)月，而克唑替尼組僅為11.0個(gè)月，Brigatinib降低51%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.49,P＜0.0001）。ALTA-1L研究取得陽(yáng)性結(jié)果，Brigatinib完勝克唑替尼。安全性方面，ALTA-1L研究顯示，Brigatinib耐受性較好，但相比克唑替尼，并無(wú)非常明顯的優(yōu)勢(shì)。Brigatinib組最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件為血肌酸磷酸酶升高（24%）、血脂肪酶升高（14%）和高血壓（12%），而克唑替尼組為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（10%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（7%）和脂肪酶升高（7%）。除此之外，間質(zhì)性肺病/肺炎的發(fā)生率，Brigatinib達(dá)到5.1%，而克唑替尼組僅為2.2%，Brigatinib治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎值得臨床醫(yī)生高度關(guān)注。此外，Brigatinib組38%的患者因?yàn)椴涣际录档土藙┝浚?3%的患者因?yàn)椴涣际录兄怪委?，相比之下，克唑替尼組的發(fā)生率分別為25%和9%。恩莎替尼（Ensartinib）美國(guó)I/II期研究結(jié)果：恩沙替尼治療ALK+初治患者的有效率為80%，其中2例存在ALK陽(yáng)性疑問，中位無(wú)進(jìn)展生存期為26.2個(gè)月，達(dá)到2年多。恩沙替尼治療克唑替尼用藥失敗進(jìn)展后的患者，有效率為71.9%，疾病控制率為97%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.2個(gè)月。我國(guó)Ⅱ期臨床研究：恩莎替尼治療克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，療效性方面：獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的整體ORR為48.7%，疾病控制率為87.8%，顱內(nèi)ORR為66.7%，顱內(nèi)病灶控制率達(dá)92.8%；安全性方面：最常見的不良反應(yīng)為皮疹和ALT升高、AST升高，大多為輕中度，經(jīng)暫停用藥和/或?qū)ΠY治療等可恢復(fù)或緩解。該二線臨床數(shù)據(jù)與國(guó)內(nèi)已上市的競(jìng)品阿來(lái)替尼（全球試驗(yàn)NP28673）的二線治療數(shù)據(jù)相當(dāng)（ORR:44%，顱內(nèi)ORR:61%）。III期隨機(jī)研究（eXALT3）：在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中比較Ensartinib與克唑替尼的III期隨機(jī)研究。等待數(shù)據(jù)更新。二代藥物總結(jié)：Ceritinib和Alectinib已被證明對(duì)許多crizotinib耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC有效，包括攜帶L1196M守門人突變的腫瘤。體外酶促實(shí)驗(yàn)表明，ceritinib抑制ALK的能力是crizotin-ib的20倍。在I期和II期臨床試驗(yàn)中，ceritinib對(duì)crizotinib初治和crizotinib難治性患者均有反應(yīng)，與NSCLC是否存在ALK耐藥突變無(wú)關(guān)。2014年4月ceritinib被FDA批準(zhǔn)用于治療crizotinib治療后進(jìn)展或不耐受crizotinib治療的ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。隨機(jī)III期試驗(yàn)ASCEND－4和ASCEND－5發(fā)現(xiàn)，ceritinib同化療相比，PFS明顯延長(zhǎng)(26．3個(gè)月vs8．3個(gè)月)，且達(dá)到了更好的腫瘤緩解率。根據(jù)ASCEND－4試驗(yàn)的結(jié)果，ceritinib于2017年5月被FDA批準(zhǔn)用于一線NSCLC治療。第二代ALK抑制劑alectinib優(yōu)于crizotinib和cer-itinib，主要原因是它可以較大劑量的透過血腦屏障。大腦是接受crizotinib治療的患者的常見復(fù)發(fā)部位，而alectinib是伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Centralnervoussystem，CNS)轉(zhuǎn)移患者的最佳選擇。一項(xiàng)ALEX(III期，NCT02075840)研究比較了303例未經(jīng)治療的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，分別口服alectinib(600mg/次，2次/d)和crizotinib(250mg/次，2次/d)，結(jié)果顯示alectinib療效明顯優(yōu)于crizotinib，兩組12個(gè)月無(wú)事件生存率為68．4%vs48%，alectinib組中有12%的患者發(fā)生CNS進(jìn)展，crizotin-ib組為45%(P＜0．001)，3至5級(jí)不良事件的發(fā)生率也較低(50%vs41%)?；诨颊吡己玫念A(yù)后，alectinib于2015年12月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療疾病進(jìn)展或?qū)rizotinib不耐受的轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC。2017年11月，alectinib被批準(zhǔn)作為ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療，推薦劑量為600mg/次，2次/d。而2019年NCCN指南推薦其為一線治療的首選藥物。布吉替尼(Brigatinib):Briga-tinib是一種抑制ALK重排的口服型酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)ALK的抑制作用是crizotinib的12倍。一項(xiàng)關(guān)于brigatinib的II期臨床試驗(yàn)(ALTA)中，根據(jù)用藥方案不同分為以下兩組:A組(90mg/d)，B組(90mg/d共7d+180mg/d)，獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)評(píng)估了A、B兩組的ORR為分別為45%和54%，腦轉(zhuǎn)移可測(cè)量者的顱內(nèi)緩解率為42%和67%，與A組相比，B組方案治療效果更佳。基于這一實(shí)驗(yàn)2017年4月brigatinib被FDA批準(zhǔn)作為ALK陽(yáng)性的NSCLC的二線治療。最近的一項(xiàng)III期實(shí)驗(yàn)比較了brigatinib與crizotinib治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示brigatinib的PFS高于crizotinib(69%vs43%)，顱內(nèi)緩解率也顯著高于crizotinib(78%vs29%)?；诖?019年NCCN指南推薦brigatinib作為ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療。第三代勞拉替尼（Lorlatinib）：2018年11月FDA批準(zhǔn)lorlatinib治療既往接受其他ALK抑制劑治療后疾病進(jìn)展的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者。I期臨床試驗(yàn)：入組41例患者，其中接受過兩種或更多TKI的患者中，ORR為42%，mPFS為9.2個(gè)月；接受過一次的患者mPFS為13.5個(gè)月。Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(NCT03052608)：用lorlatinib和crizotinib治療進(jìn)行對(duì)比，探索對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC患者的安全性和有效性，期待研究結(jié)果的報(bào)道。Lorlatinib是一種高選擇性ALK/ROS1抑制劑，其克服了,G1202R突變，在Ba/F3細(xì)胞中對(duì)ALK的抑制作用強(qiáng)于brigatinib。一項(xiàng)I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01970865)通過測(cè)定腦脊液與血漿的濃度比發(fā)現(xiàn)lorlatinib對(duì)血腦屏障有較強(qiáng)的穿透能力，因此對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者有強(qiáng)大的顱內(nèi)治療活性。此外lorlatinib可能使NCSLC對(duì)crizotinib重新敏感。在Shaw等人的一項(xiàng)研究中，lorlatinib用于治療一例crizotin-ib耐藥的C1156YALK陽(yáng)性NSCLC患者，在lorla-tinib復(fù)發(fā)后，活組織檢查顯示腫瘤除C1166Y突變外，還存在ALKL1198F突變。即使如此，L1198F突變通過增強(qiáng)cr