放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究技術(shù)指導(dǎo)原則

放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究1 2（一）研究目的 2（二）適用范圍 2（三）開展時(shí)機(jī) 3 3（一）研究設(shè)計(jì) 3（二）受試人群 4（三）放射性給藥劑量和放射性標(biāo)記位點(diǎn) 4（四）研究給藥劑量 5（五）給藥途徑和制劑 5（六）口服藥物的絕對(duì)生物利用度 6（七）樣品收集和處理 6（八）原形藥和代謝產(chǎn)物 7（九）樣品分析 7 9 9 2七、參考文獻(xiàn).........................................................................121人體物質(zhì)平衡研究作為創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究的重要代謝和排泄等特征，闡明藥物在人體內(nèi)的消除途徑及貢獻(xiàn)，素標(biāo)記的示蹤方法或其它合適的方法開展。其謝和排泄等信息最常用的方法。放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究應(yīng)基于藥物整體研發(fā)策問題提出建議，為創(chuàng)新藥的臨床研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。2（一）研究目的及進(jìn)行某些DDI研究。3.結(jié)合藥物在其它研究中獲得的胃腸特征。4.支持后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)，如避免關(guān)鍵性臨床研究納（二）適用范圍一般情況下應(yīng)對(duì)所有的新分子實(shí)體藥物開展物質(zhì)平衡1.從可靠文獻(xiàn)或藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書中可獲32.基于基礎(chǔ)藥理學(xué)和非臨床藥代動(dòng)力學(xué)等信息，代謝和肽、激素、寡核苷酸治療藥物）。3.在尿液中藥物回收率不低于90%，且尿液回收的物質(zhì)4.藥物系統(tǒng)暴露量沒有或可忽略。（三）開展時(shí)機(jī)應(yīng)合理安排放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的開展時(shí)機(jī)，鼓勵(lì)在藥物臨床開發(fā)的早期進(jìn)行放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡常建議在確證性臨床研究開始前完成?？紤]到制備的放射性同位素標(biāo)記化合物可能需要較長時(shí)（一）研究設(shè)計(jì)4（二）受試人群放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究通常選擇健康成年受試應(yīng)癥患者的疾病狀況導(dǎo)致其清除機(jī)制與健康受試者相比存力學(xué)變異程度以及相關(guān)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性。一般應(yīng)包括至少6名按照試驗(yàn)方案完成研究的可評(píng)估的受試給藥的放射性劑量需綜合考慮輻射安全性及放射性檢測靈敏度的要求，可基于放射性標(biāo)記藥物的動(dòng)排泄數(shù)據(jù)進(jìn)行人體放射性吸收劑量的估算，依據(jù)輻它與人體安全有關(guān)組織的相關(guān)要求，如國際輻射防發(fā)布的生物醫(yī)藥研究中的輻射防護(hù)規(guī)定以及我國現(xiàn)行的相5放射性同位素的標(biāo)記位點(diǎn)應(yīng)選擇化學(xué)性質(zhì)和代謝性質(zhì)放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究中給予的藥物劑量應(yīng)為放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的給藥途徑應(yīng)包括最終放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究所采用的制劑通常同時(shí)6（六）口服藥物的絕對(duì)生物利用度樣品收集一般應(yīng)持續(xù)到尿液和糞便中累計(jì)排泄的放射樣間隔內(nèi)收集的尿液和糞便中總放射性物質(zhì)低于放射性給適當(dāng)延長受試者在臨床研究機(jī)構(gòu)的住院時(shí)間或者合理調(diào)整7性、原形藥、代謝產(chǎn)物），每個(gè)受試者的樣品應(yīng)單獨(dú)分析，（八）原形藥和代謝產(chǎn)物血漿代謝產(chǎn)物與總放射性暴露量的比值以及血漿代謝產(chǎn)物與原形藥暴露量的比值可有助于評(píng)估是否需開展以及（九）樣品分析根據(jù)放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的目的選擇合適的8（一）原形藥及代謝產(chǎn)物的分析基質(zhì)中原形藥/代謝產(chǎn)物放射性占樣品總放射性的百分比以評(píng)估出現(xiàn)較晚/半衰期較長的代謝產(chǎn)物的暴露量占總暴露量化途徑。應(yīng)鑒定并明確表征、評(píng)估血漿中大于總暴露量10%能鑒定排泄物中80%以上的放射性回收物質(zhì)，否則應(yīng)提供合9如果藥物在治療劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出線性藥代動(dòng)力學(xué)特如果相同劑量下多次給藥與單次給藥的清除放射標(biāo)記藥物的物質(zhì)平衡研究。體物質(zhì)平衡研究中的放射性物質(zhì)排泄量來量化評(píng)估主要代中重要消除途徑的低估或高估。糞便中發(fā)現(xiàn)大量原形藥時(shí)，研究報(bào)告應(yīng)提供放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的設(shè)計(jì)基于研究結(jié)果確定各生物基質(zhì)中原形藥和各個(gè)被鑒定物轉(zhuǎn)化途徑圖并提供對(duì)代謝產(chǎn)物的描述和各生物基質(zhì)中相物質(zhì)平衡研究的結(jié)果可為后續(xù)臨床研究提供重要參考下研究的必要性進(jìn)行評(píng)估：代謝產(chǎn)物是否應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征；放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究結(jié)果通常在說明書“藥代于放射性標(biāo)記物可能在重要器官中蓄積而引起安全問題等，2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.創(chuàng)新藥臨床藥3.ICHM3(R2)Guideline:GuStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals.2009.4.中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局.電離6.ICRPPublicatInternationalCommissiononRadiologica9.生態(tài)環(huán)境部.核醫(yī)學(xué)輻射防護(hù)與安全要求：HJ1188-10.中華人民共和國國家衛(wèi)生部,中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).臨床核醫(yī)學(xué)的患者防護(hù)與質(zhì)量控制規(guī)范：GB16361-11.國家藥品監(jiān)督管理局.藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究12.國家藥品監(jiān)督管理局.藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗(yàn)技investigationofdruginteractions,CommitteeforHumanMedicinalProducts.2013.PharmacologyConsiderationsforHumanRadiolabeledM