肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(全文)

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(全文)前言肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparinInducedthrombocytopenia，HIT)是在應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的、由抗體介導(dǎo)的肝素不良反應(yīng)，臨床上以血小板計數(shù)降低為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動脈血栓形成，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"2]。HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩種類型在形成機制、發(fā)生時間、臨床處理和結(jié)局等方面均顯著不同。HITⅠ型為良性過程，發(fā)生率為10%～20%，通常發(fā)生在使用肝素后的1～2d，血小板計數(shù)可輕度降低，一般不低于100×109/L，不會導(dǎo)致血栓或出血事件，在不停用肝素類藥物的情況下可自行恢復(fù)，不需要停藥和特殊處理，但應(yīng)注意與其他類型血小板減少癥相鑒別(詳見下文鑒別診斷)。HITⅡ型為免疫相關(guān)性，其主要特征是血小板計數(shù)顯著降低、伴/不伴有嚴(yán)重血栓栓塞風(fēng)險，其中血栓形成及栓塞并發(fā)癥是導(dǎo)致HIT患者死亡和病殘的主要原因，盡管現(xiàn)有治療已經(jīng)明顯改善了臨床結(jié)局，但因HIT導(dǎo)致患者截肢及死亡的比例仍高達(dá)20%～30%[\t"/CN112137201806/_blank"3,\t"/CN112137201806/_blank"4]。除非特別說明，目前文獻(xiàn)中、臨床上和本共識所指的HIT是HITⅡ型。為更好地規(guī)范HIT患者的診斷和治療，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員組織國內(nèi)專家，成立《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識》(2017)(簡稱《共識》)編寫委員會，在參考國際相關(guān)指南、共識以及相關(guān)研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國HIT的防治現(xiàn)狀，撰寫了本《共識》。期望本《共識》中所提出的指導(dǎo)性建議，有助于提升中國心血管及其他相關(guān)學(xué)科醫(yī)師對HIT的認(rèn)知、診斷與治療水平，促進(jìn)HIT臨床干預(yù)更加科學(xué)與規(guī)范。本共識為國內(nèi)首部?？紤]到我國HIT流行情況不詳，相關(guān)研究不多，臨床報道比較有限，本共識所有建議均基于國內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)、指南推薦及權(quán)威專家意見，并經(jīng)專家組充分討論形成。流行病學(xué)由于診斷手段不足，HIT的確切發(fā)生率尚不清楚，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)《抗栓治療和血栓預(yù)防指南》第9版(ACCP9)匯總的數(shù)據(jù)為<0.1%～5.0%(\t"/CN112137201806/_blank"表1)。研究結(jié)果表明，在肝素暴露人群中，HIT混合抗體陽性率可達(dá)20%以上，但臨床HIT實際發(fā)病率很低。國內(nèi)目前尚無關(guān)于HIT發(fā)病率的流行病學(xué)資料，2006至2016年間在國內(nèi)期刊上發(fā)表的57篇相關(guān)文獻(xiàn)多為個案報道，以普通肝素(unfractionatedheparin，UFH)誘發(fā)的HIT為主，少數(shù)為低分子肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)，其中僅有少數(shù)進(jìn)行了HIT混合抗體檢測，全部患者均未經(jīng)確認(rèn)性試驗(如5-羥色胺釋放試驗或IgG特異性抗體檢測)驗證。表1不同類型患者和肝素暴露情況下HIT發(fā)生率[\t"/CN112137201806/_blank"1]相關(guān)危險因素HIT發(fā)生的風(fēng)險與肝素類藥物的類型、肝素暴露時間、暴露方式(靜脈/皮下使用、體外循環(huán)和各種體外裝置、肝素沖管或封管等)、劑量及治療策略、患者人群、全身性炎癥、創(chuàng)傷程度以及性別等有關(guān)(\t"/CN112137201806/_blank"表1)。此外，牛源性肝素高于豬源性肝素，治療劑量可能高于預(yù)防劑量，接受UFH高于LMWH，外科患者高于內(nèi)科患者，其中心外科手術(shù)和骨科大手術(shù)患者應(yīng)用UFH時HIT風(fēng)險(1%～5%)高于內(nèi)科和產(chǎn)科患者(0.1%～1%)，嚴(yán)重創(chuàng)傷接受外科大手術(shù)治療患者HIT風(fēng)險高于其他患者，女性患者高于男性患者。病理生理機制血小板釋放的血小板第4因子(plateletfactor4，PF4)是天然的肝素滅活劑，PF4與肝素分子1∶1結(jié)合形成PF4-肝素復(fù)合物(PF4-H)后發(fā)生構(gòu)象改變，可刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，釋放抗PF4-H抗體(即HIT抗體)。HIT抗體主要類型是IgG，循環(huán)血液中存留的時間為50～90d，一般不超過100d。IgG型HIT抗體與PF4-H結(jié)合形成大分子復(fù)合物IgG-PF4-H，當(dāng)其血漿濃度顯著增高時，能大量結(jié)合在血小板表面特異性IgG抗體的受體(FcγRⅡa)上，引起血小板持續(xù)活化形成微血栓，并釋放血小板微粒。血小板栓子可通過HIT抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4復(fù)合物結(jié)合，固定于血管壁形成附壁栓子，并激活內(nèi)皮細(xì)胞。另一方面，IgG-PF4-H還可通過FcγRⅠ受體結(jié)合并刺激單核細(xì)胞釋放組織因子，激活凝血途徑，使凝血酶大量生成，最終形成纖維蛋白血栓[\t"/CN112137201806/_blank"5]。除血漿中的HIT抗體外，患者自身合并高凝狀態(tài)、血管損傷或血流動力學(xué)異常、FcγR基因多態(tài)性等，也是導(dǎo)致血栓形成的重要因素。HIT患者血小板計數(shù)降低的原因包括抗體結(jié)合的血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，以及在血栓形成過程中被消耗，但凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白血栓形成也是HIT的主要病理生理變化。臨床表現(xiàn)HIT以血小板計數(shù)減低，伴血栓形成(HITwiththrombosis，HITT)或不伴血栓形成(isolatedHIT，孤立HIT)為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)急性全身反應(yīng)(詳見本節(jié)三)，HIT相關(guān)出血少見。一、血小板減少血小板計數(shù)減低是HIT患者最主要的臨床表現(xiàn)，常見的變化特征是血小板計數(shù)下降至其基線值的50%以上(見于90%的HIT患者)，降低30%～50%的比例不到10%，且最低血小板計數(shù)一般≥20×109/L(最低值平均為55×109/L)；應(yīng)注意基線血小板計數(shù)較高的患者，即便血小板下降50%以上仍可在正常范圍[\t"/CN112137201806/_blank"6]。按照血小板計數(shù)下降的時間順序可分為三種類型：(1)經(jīng)典型HIT(60%)，血小板計數(shù)明顯降低發(fā)生于肝素給藥后的5～10d(肝素給藥的首日定為0d)；(2)速發(fā)型HIT(30%)，患者血小板計數(shù)在接觸肝素后24h內(nèi)(最早數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi))迅速降低，此類患者多于過去的100d內(nèi)(特別是30d內(nèi))曾經(jīng)使用肝素類藥物，且血液中仍存在HIT抗體，再次接觸肝素類藥物時迅速引發(fā)免疫反應(yīng)；(3)遲發(fā)型HIT(10%)，患者血小板數(shù)量明顯減低發(fā)生于停用肝素后3周之內(nèi)，可能與患者循環(huán)血液中持續(xù)存在高濃度HIT抗體有關(guān)，在停用肝素后這些HIT抗體仍可激活血小板，通常在出院后數(shù)日到數(shù)周出現(xiàn)血栓栓塞表現(xiàn)，此型患者如未能及時診斷，病死率較高。二、血栓形成未接受非肝素類藥物替代抗凝治療的HIT患者，血栓形成的風(fēng)險很高(HITT17%～55%)。HIT患者在靜脈、動脈均可發(fā)生血栓，發(fā)生比例約為4∶1。臨床多見下肢深靜脈血栓形成(DVT)，可發(fā)生致死性肺栓塞，嚴(yán)重DVT還可導(dǎo)致靜脈性肢體壞疽，其他臟器及皮下淺表靜脈亦可發(fā)生血栓。有2%～3%的HIT患者發(fā)生單側(cè)腎上腺靜脈血栓形成，表現(xiàn)為腎上腺出血相關(guān)的腰腹部和胸部疼痛，如患者發(fā)生雙側(cè)腎上腺出血性壞死，可引起急或慢性腎上腺功能衰竭。HIT可導(dǎo)致全身多處動脈血管發(fā)生血栓栓塞；在心外科手術(shù)患者中，HIT還可引發(fā)心腔內(nèi)血栓形成。需注意血小板減少和血栓栓塞的時間并不完全同步。少數(shù)患者血栓栓塞事件發(fā)生早于血小板計數(shù)減低(20%～25%)，使用肝素患者，一旦出現(xiàn)血栓栓塞的臨床表現(xiàn)，應(yīng)盡早檢查血小板數(shù)量。約65%的HIT患者停肝素1周后血小板計數(shù)恢復(fù)到正常范圍，但在診斷HIT后的4～6周以內(nèi)都存在血栓形成風(fēng)險。三、急性全身反應(yīng)少數(shù)患者在靜脈注射肝素30min后出現(xiàn)急性全身反應(yīng)，表現(xiàn)為肌肉僵直、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、大汗、呼吸困難、心動過速或血壓升高等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心臟、呼吸驟停。特殊情況下，可并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，造成纖維蛋白原大量消耗和下降。此外，個別患者在使用肝素后發(fā)生全身性過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血壓和喉頭水腫等臨床表現(xiàn)。四、出血HIT導(dǎo)致的自發(fā)出血少見[\t"/CN112137201806/_blank"1]。HIT的診斷HIT的診斷首先基于病史及臨床表現(xiàn)，如既往或正在使用肝素、血小板計數(shù)明顯下降，伴或不伴血栓栓塞并發(fā)癥。在住院患者中，由于各種原因所致的血小板減少癥和肝素暴露普遍存在，使疑似HIT患者顯著多于確診患者，因此如何準(zhǔn)確識別、診斷和及時治療HIT，同時避免過度診斷，是臨床醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)。目前，國際上對于HIT的主流診斷思路是，在4T′s評分和血小板數(shù)量動態(tài)監(jiān)測基礎(chǔ)上，聯(lián)合HIT抗體檢測和(或)血小板功能試驗進(jìn)行排除診斷和確診[\t"/CN112137201806/_blank"7,\t"/CN112137201806/_blank"8]。一、4T′s評分4T′s評分(4T′sHITScore)是由血小板減少的數(shù)量特征(thrombocytopenia)、血小板減少的時間特征(timingofonset)、血栓形成類型(thrombosis)，以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因(othercauseofthrombocytopenia)四個要素構(gòu)成，四項評分相加，根據(jù)得分多少確定HIT的臨床可能性：≤3分為低度、4～5分為中度和6～8分為高度臨床可能性(\t"/CN112137201806/_blank"表2)。表24T′s評分[\t"/CN112137201806/_blank"1]建議疑似HIT患者首先使用4T′s評分進(jìn)行臨床危險度分層，為排除診斷和早期臨床干預(yù)提供初步依據(jù)。循證證據(jù)表明，4T′s評分診斷HIT的敏感性較高，具有較高的陰性預(yù)測值，低度臨床可能性患者可以排除HIT，不需進(jìn)一步行HIT抗體檢測和連續(xù)監(jiān)測血小板計數(shù)；對于4T′s評分為中、高度臨床可能性患者，推薦檢測HIT抗體，并持續(xù)監(jiān)測血小板計數(shù)[\t"/CN112137201806/_blank"7,\t"/CN112137201806/_blank"8]需注意：(1)4T′s評分診斷的特異性不足，單純依賴4T′s評分易造成過度診斷；(2)4T′s評分對心臟外科手術(shù)患者評估不夠準(zhǔn)確；(3)4T′s評分應(yīng)與抗體檢測和血小板功能評價聯(lián)合用于確定診斷；(4)4T′s評分可能是動態(tài)變化的。二、實驗室檢查HIT的實驗室檢查主要包括血小板計數(shù)，血小板功能分析試驗和HIT抗體檢測。功能試驗多采用疑似患者的血漿誘導(dǎo)正常血小板發(fā)生功能改變以識別HIT，包括5-羥色胺釋放試驗、肝素誘導(dǎo)的血小板活化試驗等。目前國內(nèi)有商品化試劑的試驗方法主要是基于免疫比濁、酶聯(lián)免疫測定或化學(xué)發(fā)光技術(shù)的HIT抗體檢測方法。(一)血小板計數(shù)血小板計數(shù)減少是識別疑似HIT患者重要的標(biāo)志事件，多數(shù)情況下醫(yī)生是基于血小板計數(shù)減少考慮HIT可能性的，因此所有接受肝素治療的患者在用藥前都應(yīng)常規(guī)檢查全血細(xì)胞計數(shù)，在肝素應(yīng)用過程中，應(yīng)復(fù)查血常規(guī)，及時觀察血紅蛋白含量(評估出血風(fēng)險)和血小板數(shù)量(評估HIT風(fēng)險)的變化?；颊呓邮芨嗡刂委煏r，不同HIT危險程度決定了血小板計數(shù)的監(jiān)測頻率。對于接受肝素治療而臨床醫(yī)生預(yù)測其HIT風(fēng)險>1.0%的患者(\t"/CN112137201806/_blank"表1)，國外指南建議在用藥4～14d內(nèi)，至少每隔2～3d進(jìn)行血小板數(shù)量監(jiān)測；如已發(fā)現(xiàn)血小板下降，應(yīng)增加監(jiān)測密度至1～2次/d。對接受肝素治療而臨床醫(yī)生預(yù)測其HIT風(fēng)險<1.0%的患者(\t"/CN112137201806/_blank"表1)，不建議進(jìn)行多次血小板數(shù)量監(jiān)測[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"2]。對于靜脈推注肝素后發(fā)生急性全身反應(yīng)(如發(fā)熱、寒戰(zhàn))和循環(huán)、呼吸系統(tǒng)癥狀(如高血壓、心動過速、呼吸困難、胸痛或心跳驟停)的患者，強烈提示急性HIT風(fēng)險，應(yīng)立即開始血小板計數(shù)監(jiān)測。對于正在接受肝素治療或此前2周內(nèi)曾經(jīng)接受肝素治療的患者，當(dāng)血小板數(shù)量降低至基線值的50%或更低時應(yīng)屬于疑似HIT患者；對于心臟外科手術(shù)后患者，基線血小板數(shù)量應(yīng)以術(shù)后最高點為準(zhǔn)，此后血小板數(shù)量降低至基線值的50%或更低時，應(yīng)結(jié)合血栓事件和手術(shù)后時間進(jìn)行聯(lián)合評估，以確定是否需要進(jìn)行HIT抗體檢測。(二)HIT抗體檢測及其適應(yīng)證可在4T′s評分或其他臨床評估基礎(chǔ)上，在普通實驗室或床旁進(jìn)行HIT抗體檢測。HIT抗體檢測包括混合抗體(IgG、IgA、IgM)檢測和IgG特異性抗體檢測；HIT混合抗體診斷特異性較低，但敏感性較高，僅可用于排除診斷；IgG特異性抗體診斷的特異性高，在設(shè)定合理臨界值的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床評估可實現(xiàn)診斷[\t"/CN112137201806/_blank"9,\t"/CN112137201806/_blank"10]。HIT抗體檢測的適應(yīng)證包括：(1)4T′s評分為中、高度臨床可能性患者(不包括心臟外科手術(shù)患者)；(2)心臟外科術(shù)后5～14d患者血小板計數(shù)降至基線值的50%或更低時，尤其伴血栓事件發(fā)生的患者。結(jié)果評價如下：1.HIT抗體檢測呈陰性，可排除HIT。2.中度臨床可能性(4～5分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可基本確診。3.高度臨床可能性(6～8分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可確診。4.心臟外科術(shù)前HIT抗體檢測結(jié)果，不能預(yù)測術(shù)后血栓并發(fā)癥或死亡風(fēng)險。需注意，HIT混合抗體檢測特異性差，僅用于排除診斷。建議有條件的地區(qū)，對于中、高度臨床可能性(4～8分)患者，優(yōu)先檢測IgG特異性抗體。無條件檢測的單位，建議送標(biāo)本至有條件的單位檢測；臨床高度可能性(6～8分)患者，應(yīng)在停用肝素的同時，啟動非肝素類藥物進(jìn)行抗凝治療。已經(jīng)確診HIT患者，血小板計數(shù)下降伴HIT抗體陽性為急性HIT；如果血小板計數(shù)恢復(fù)正常，HIT抗體仍為陽性，為亞急性HIT。三、鑒別診斷(一)血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP)以溶血性貧血、血小板計數(shù)減低、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱和腎臟損害(五聯(lián)征)為主要特征。該病病因不清，主要發(fā)病機制與各種病因所致的微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，表現(xiàn)為循環(huán)血液中vWF(血管性血友病因子)多聚體濃度增加且清除不足，血小板顯著激活并聚集，導(dǎo)致多發(fā)性微血管血栓形成。該病與HIT的主要鑒別點是，TTP患者血小板嚴(yán)重減少伴皮膚、黏膜和內(nèi)臟明顯廣泛出血，嚴(yán)重者顱內(nèi)出血；而HIT患者少見出血。(二)免疫性血小板減少性紫癜免疫性血小板減少性紫癜(immunethrombocytopenicpurpura，ITP)以往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是臨床上常見的出血性疾病，患者血漿和血小板表面多存在抗血小板抗體，該病根據(jù)病因、發(fā)病機制、疾病過程分為急性型和慢性型兩類。急性型ITP發(fā)病與多種病毒感染密切相關(guān)，常見于兒童，發(fā)病前1～3周多有呼吸道或其他病毒感染史，起病急驟，突然發(fā)生廣泛而嚴(yán)重的皮膚黏膜紫癜，嚴(yán)重者可見大片瘀斑和血腫。該病與HIT的主要鑒別點是，ITP患者全身性皮膚瘀點，下肢多見且分布均勻，鼻和齒齦黏膜出血，口腔可見血皰。慢性型ITP常見于年輕女性，起病隱匿，癥狀較輕，出血反復(fù)發(fā)作，每次出血可持續(xù)數(shù)日到數(shù)月，皮膚紫癜以下肢遠(yuǎn)端多見，有鼻、齒齦和口腔出血。該病與HIT的主要鑒別點是，ITP患者出血程度與血小板計數(shù)相關(guān)，>50×109/L時常為損傷后出血，(20～50)×109/L之間可有不同程度自發(fā)性出血，<20×109/L時常有嚴(yán)重出血。(三)藥物、感染等所致的血小板減少藥物性因素導(dǎo)致的血小板減少多與藥物抑制骨髓血小板生成、藥物性抗體介導(dǎo)血小板免疫性破壞有關(guān)，嚴(yán)重者可引起皮膚紫癜，多數(shù)患者停藥后血小板計數(shù)可恢復(fù)。導(dǎo)致血小板減少的藥物包括血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑(GPI)，氯吡格雷，抗生素(磺胺類藥物、氨芐青霉素、哌拉西林、萬古霉素等)，含奎寧的藥物或飲料，化療藥物(如吉西他濱)等。感染性因素導(dǎo)致的血小板減少多與病原體抑制骨髓增殖或免疫復(fù)合物介導(dǎo)血小板破壞有關(guān)，患者往往合并多種病因，嚴(yán)重者皮膚出現(xiàn)大片觸痛性瘀斑，伴出血性大皰和壞死。病毒感染，如免疫缺陷病毒、丙型肝炎、EB病毒，細(xì)菌感染，如幽門螺旋桿菌、膿毒癥伴DIC和細(xì)胞內(nèi)寄生蟲(如瘧原蟲、巴貝斯蟲)感染，都可以導(dǎo)致血小板下降。(四)多種混雜因素情況下的血小板減少常見于老年患者，患多種疾病，多個器官功能不全或衰竭，服用多種藥物治療，此類患者一旦發(fā)生急性冠狀動脈綜合征，多數(shù)需要行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，圍手術(shù)期需要雙聯(lián)抗血小板藥物加抗凝藥物治療。因病情需要，一些患者使用主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP)等機械循環(huán)支持(MCS)，需要常規(guī)給予普通肝素抗凝。不但如此，這些患者常常合并或者繼發(fā)感染，抗生素使用也很普遍。以上任何一種情況都可能導(dǎo)致血小板計數(shù)下降，MCS(如IABP)可以導(dǎo)致機械性的血小板消耗，但也可因長時間持續(xù)使用肝素導(dǎo)致HIT的發(fā)生。(五)EDTA誘導(dǎo)的血小板聚集"EDTA誘導(dǎo)的血小板聚集"是一種體外現(xiàn)象，可造成對患者血小板計數(shù)減低的誤判。鑒別方法是，將血標(biāo)本同時分別置于EDTA抗凝試管和枸櫞酸鈉抗凝試管中，測定血小板數(shù)量，如果EDTA抗凝血的血小板計數(shù)減低，而枸櫞酸鈉抗凝血的血小板數(shù)量正常，即可確診。無論何種情況、何種原因?qū)е铝搜“鍞?shù)量下降，臨床應(yīng)加強監(jiān)測血小板計數(shù)和凝血功能，必要時檢測HIT抗體和進(jìn)行其他相關(guān)檢查，如針對TTP和DIC的檢測。建議尋找和去除可疑因素，如及時停、換藥，并根據(jù)具體情況進(jìn)行相應(yīng)處置，必要時請多學(xué)科專家協(xié)同會診和處理。HIT的治療HIT患者一經(jīng)診斷或者高度懷疑應(yīng)立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療，特別是HITT或存在繼發(fā)血栓風(fēng)險的患者。研究顯示，孤立HIT患者如果不替代抗凝治療，單純停用肝素而未接受非肝素類抗凝藥物，30d內(nèi)血栓風(fēng)險至少為17%，有可能高達(dá)55%[\t"/CN112137201806/_blank"11,\t"/CN112137201806/_blank"12]。HIT治療分為初始治療階段和維持治療階段。初始抗凝治療藥物主要是胃腸外給藥的比伐蘆定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉(\t"/CN112137201806/_blank"表3)，LMWH不能用于HIT治療。維持治療多以華法林替代，個別情況下(如孕婦)可使用磺達(dá)肝癸鈉。有多個小樣本研究探討使用新型口服抗凝藥(NOAC)作為HIT的初始抗凝治療和(或)維持用藥[\t"/CN112137201806/_blank"13]。表3非肝素類(胃腸外)抗凝藥物的特點一、比伐蘆定比伐蘆定是直接凝血酶抑制劑。發(fā)生HIT時，肝、腎功能均異常的患者可使用比伐蘆定，但應(yīng)依據(jù)肝、腎功能異常程度適當(dāng)減量。支持PCI圍手術(shù)期使用比伐蘆定的證據(jù)，主要來自比伐蘆定與肝素±GPI比較的幾個大型隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)，包括韓雅玲主持的BRIGHT研究[\t"/CN112137201806/_blank"14]，表明比伐蘆定單用與對照組肝素±替羅非班具有相似的缺血事件，但主要出血風(fēng)險明顯低于對照組。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》推薦對于HIT擬行直接PCI患者首選使用比伐蘆定(Ⅰ類證據(jù)，C級推薦)[\t"/CN112137201806/_blank"15]；《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》對于穩(wěn)定性冠心病的HIT患者，PCI圍手術(shù)期抗凝建議選擇比伐蘆定(Ⅰ類證據(jù)，C級推薦)[\t"/CN112137201806/_blank"16]；2014ESC《心肌血運重建指南》指出，對于有HIT病史的患者，應(yīng)用比伐蘆定抗凝是最好的選擇[\t"/CN112137201806/_blank"17]；因此，急性或亞急性HIT患者需行PCI治療時建議首選比伐蘆定；既往有HIT病史，如HIT抗體持續(xù)陽性，需行心臟導(dǎo)管治療或PCI時也建議使用比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"18]。急性或亞急性HIT患者需行緊急心臟手術(shù)時，推薦使用比伐蘆定。既往HIT病史患者如HIT抗體仍陽性，擬緊急行心臟手術(shù)，也建議使用比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"1]。(一)用法、用量及療程非PCI患者不建議靜脈注射負(fù)荷量，初始維持劑量0.15mg·kg－1·h－1，維持目標(biāo)APTT水平于基線的1.5～2.5倍或活化凝血時間(ACT)>300s。肝功能異常的患者建議劑量為0.14mg·kg－1·h－1，腎功能不全患者需調(diào)整劑量(\t"/CN112137201806/_blank"表4，\t"/CN112137201806/_blank"表5)，肝、腎功能均異常的患者建議為0.03～0.05mg·kg－1·h－1。比伐蘆定可部分被血液透析濾出(\t"/CN112137201806/_blank"表3)[\t"/CN112137201806/_blank"18,\t"/CN112137201806/_blank"19]。表4非PCI的HIT或HITT患者比伐蘆定應(yīng)用[\t"/CN112137201806/_blank"18,\t"/CN112137201806/_blank"19,\t"/CN112137201806/_blank"21]表5比伐蘆定應(yīng)用于行PCI的HIT或HITT患者[\t"/CN112137201806/_blank"6]需行PCI治療的HIT或HITT患者，建議首先靜脈推注負(fù)荷劑量比伐蘆定0.75mg/kg，然后以1.75mg·kg－1·h－1靜脈滴注至PCI后3～4h，應(yīng)用比伐蘆定5min后監(jiān)測ACT，維持ACT>300s[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"20]。之后如需繼續(xù)應(yīng)用，減量至0.2mg·kg－1·h－1靜脈滴注20h。(二)與其他藥物的轉(zhuǎn)換與銜接應(yīng)用比伐蘆定前常規(guī)測定基礎(chǔ)INR水平，當(dāng)病情穩(wěn)定及血小板計數(shù)≥150×109/L或恢復(fù)至基線水平情況下，應(yīng)逐漸過渡到使用華法林。華法林初始劑量2.5～3.0mg/d，必須與比伐蘆定重疊5d以上，每日監(jiān)測INR，INR符合要求(目標(biāo)INR與基礎(chǔ)INR水平相關(guān)，見\t"/CN112137201806/_blank"表6)，可停用比伐蘆定，繼續(xù)使用華法林。停比伐蘆定4～6h后再次監(jiān)測INR和APTT：(1)若復(fù)測INR未達(dá)標(biāo)，繼續(xù)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，24h后復(fù)測；(2)若INR達(dá)標(biāo)，且APTT≤40s，繼續(xù)華法林抗凝治療；(3)若INR達(dá)標(biāo)，且APTT>40s，考慮比伐蘆定藥物代謝延長所致，4h后復(fù)測INR和APTT。也可在轉(zhuǎn)換為華法林之前，先從比伐蘆定轉(zhuǎn)換為磺達(dá)肝癸鈉作為過渡(該藥對INR影響小)。表6比伐蘆定聯(lián)用華法林的INR目標(biāo)值二、阿加曲班阿加曲班是一種合成的肽類小分子凝血酶抑制劑，能可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合(\t"/CN112137201806/_blank"表1)。阿加曲班不依賴腎臟清除，因此不增加腎功能不全患者的大出血風(fēng)險。證據(jù)表明，肝、腎功能均異常的患者建議使用阿加曲班或比伐蘆定，并依據(jù)肝、腎功能異常程度減量[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"22]。(一)用法及用量阿加曲班初始給藥時，不建議靜脈推注負(fù)荷量，肝功能正常者輸注的速率為2μg·kg－1·min－1。阿加曲班主要從肝臟代謝，肝功能異?；颊咝铚p量。對于肝臟功能異常(如血清總膽紅素>25.6μmol/L)、心力衰竭、嚴(yán)重全身水腫或心臟外科術(shù)后患者，建議初始輸注速率為0.5～1.2μg·kg－1·min－1，隨后每4小時根據(jù)APTT水平調(diào)整輸注速率，目標(biāo)APTT水平為基線的1.5～3.0倍。僅有腎功能異常的患者無需調(diào)整劑量。對于多臟器功能異常的危重患者合并HIT時維持劑量為0.2～0.5μg·kg－1·min－1。調(diào)整劑量需充分考慮個體差異[\t"/CN112137201806/_blank"23,\t"/CN112137201806/_blank"24]。需行PCI治療的HIT或HITT患者，PCI術(shù)中使用阿加曲班多為經(jīng)驗性治療，首先靜脈推注負(fù)荷劑量350μg/kg，繼之以25～30μg·kg－1·min－1靜脈滴注，術(shù)中監(jiān)測和維持ACT300～450s，至手術(shù)結(jié)束[\t"/CN112137201806/_blank"25]。(二)藥物監(jiān)測1．APTT：維持APTT于基線值的1.5～3.0倍，不超過100s。劑量調(diào)整后應(yīng)每4小時監(jiān)測APTT，連續(xù)2次監(jiān)測結(jié)果達(dá)標(biāo)后，可每日監(jiān)測1次。肝功能正?；颊撸珹PTT<1.5倍基線值，輸注的速率增加0.5μg·kg－1·min－1(在初始速度基礎(chǔ)上)；APTT>3倍基線值，輸注的速率減少0.5μg·kg－1·min－1。中度肝功能受損患者(ChildPughB級或總膽紅素>34.2μmol/L)，APTT<1.5倍基線值，輸注的速率增加0.25μg·kg－1·min－1；APTT>3倍基線值，輸注的速率減少0.25μg·kg－1·min－1。2．INR：應(yīng)用大劑量阿加曲班及轉(zhuǎn)換為華法林時，必須同時監(jiān)測INR。(三)與其他藥物的轉(zhuǎn)換與銜接初始治療使用阿加曲班的患者，當(dāng)病情穩(wěn)定，血小板計數(shù)≥150×109/L或恢復(fù)至基線水平，應(yīng)逐漸過渡到使用華法林，兩者必須重疊5d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，繼續(xù)使用華法林。首先降低阿加曲班輸注速度，維持APTT>1.5倍基線值，華法林初始劑量2.5～3.0mg/d，并同時監(jiān)測INR。若連續(xù)兩日INR>4，且聯(lián)合治療≥5d，阿加曲班可以停藥，并在停藥后4～6h內(nèi)再次檢測INR。如果停阿加曲班后INR檢測反復(fù)不達(dá)標(biāo)(目標(biāo)INR2.0～3.0)，則應(yīng)恢復(fù)之前的阿加曲班用量，并每日監(jiān)測INR，直到INR達(dá)標(biāo)為止。也可在轉(zhuǎn)換為華法林之前，先從阿加曲班轉(zhuǎn)換為磺達(dá)肝癸鈉作為過渡(該藥對INR影響小)。如果直接從阿加曲班過渡到NOAC維持抗凝，應(yīng)在停止輸注阿加曲班2h內(nèi)開始口服NOAC。三、磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉主要從腎臟排除，腎功能不全時應(yīng)根據(jù)CrCl調(diào)整劑量?；沁_(dá)肝癸鈉微量通過胎盤屏障，對胎兒一般無危害?；沁_(dá)肝癸鈉用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。雖證據(jù)不足，在妊娠合并急性或亞急性HIT患者仍建議使用磺達(dá)肝癸鈉。既往有HIT病史，合并血栓形成(與HIT無關(guān))，且CrCl>20ml/min患者也可使用磺達(dá)肝癸鈉，直到成功向華法林過渡。腎功能正常伴或不伴有肝功能異常的患者，可使用治療劑量的磺達(dá)肝癸鈉[\t"/CN112137201806/_blank"1]。如果停用磺達(dá)肝癸鈉后改用NOAC維持，NOAC應(yīng)在預(yù)期下次注射磺達(dá)肝癸鈉時開始口服。(一)用法、用量及療程治療劑量一般5～10mg/d皮下注射，應(yīng)根據(jù)腎功能和體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整：1．依據(jù)體重建議的劑量為：體質(zhì)量<50kg，5.0mg皮下注射，1次/d；體質(zhì)量50～100kg，7.5mg皮下注射，1次/d；體質(zhì)量>100kg，10mg皮下注射，1次/d。2．依據(jù)腎功能給予的建議劑量為：CrCl>50ml/min時，正常劑量應(yīng)用；CrCl20～50ml/min時，慎用磺達(dá)肝癸鈉；CrCl<20ml/min時，禁用磺達(dá)肝癸鈉。磺達(dá)肝癸鈉無有效的拮抗劑。(二)與其他藥物的轉(zhuǎn)換與銜接若血小板計數(shù)恢復(fù)≥150×109/L或者恢復(fù)至原基線水平，可以啟動華法林治療?；沁_(dá)肝癸鈉聯(lián)合華法林應(yīng)用至少5d，且INR達(dá)標(biāo)后(連續(xù)2d或者連續(xù)2次INR在2.0～3.0之間)，可停用磺達(dá)肝癸鈉。(三)藥物監(jiān)測不建議常規(guī)監(jiān)測，如需監(jiān)測，建議調(diào)整劑量至抗Ⅹa活性峰值為1.5U/ml。四、新型口服抗凝藥尚未見大的前瞻性對照研究公布，僅見小型研究及病例報告，初步結(jié)果表明：NOAC(如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等)用于HIT患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全的。根據(jù)國內(nèi)外小型臨床研究，在發(fā)生HIT的人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板進(jìn)一步降低，并可減少血栓事件發(fā)生。建議的利伐沙班初始用量為15mg,3次/d；血小板計數(shù)恢復(fù)正?；虬l(fā)生急性血栓栓塞事件21d后，減量至20mg,1次/d。NOAC用于治療HIT仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)驗證[\t"/CN112137201806/_blank"13]。五、華法林華法林是維生素K拮抗劑。華法林起效緩慢，至少需要3～5d才能起到抗凝作用。HIT患者使用華法林初期不但起不到抗凝作用，反而可能會因抑制蛋白C和蛋白S活性，導(dǎo)致皮膚壞死、靜脈性肢體壞疽，甚至導(dǎo)致肢體喪失或者截肢，但華法林可以在后續(xù)維持治療中發(fā)揮作用。若患者診斷HIT時沒有服用華法林，需要立即停用肝素類藥物，給予非肝素類抗凝藥，待血小板計數(shù)升高至150×109/L或恢復(fù)至基線水平，給予華法林與非肝素類抗凝藥物重疊至少5d，待華法林起效后停用非肝素類抗凝藥物，繼續(xù)口服華法林。如果診斷HIT時已經(jīng)使用了華法林，在啟動初始抗凝治療的同時，建議使用維生素K中和華法林的作用，以免增加靜脈性肢體壞疽的風(fēng)險。另外，華法林還會通過延長APTT，使得根據(jù)APTT調(diào)整的直接凝血酶抑制劑應(yīng)用的劑量偏低。作為后續(xù)維持抗凝治療藥物，華法林應(yīng)與初始治療的非肝素類抗凝藥物重疊至少5d，初始劑量建議≤3mg/d，不建議從大劑量開始?？诜A法林期間必須常規(guī)監(jiān)測INR，目標(biāo)范圍為2.0～3.0。考慮到HIT后血栓栓塞風(fēng)險，對于孤立HIT患者，建議應(yīng)用非肝素類抗凝藥物至少1個月，并且血小板數(shù)量恢復(fù)并穩(wěn)定于基線水平；而HITT患者，建議抗凝治療至少3個月。特殊臨床情況處理一、經(jīng)皮冠狀動脈介入干預(yù)多個證據(jù)顯示，比伐蘆定和阿加曲班可以安全和有效地用于PCI術(shù)中抗凝。比伐蘆定是PCI圍手術(shù)期主要推薦的胃腸外藥物，有數(shù)萬例用藥經(jīng)歷和成熟的使用方法[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6,\t"/CN112137201806/_blank"26]。對于PCI術(shù)前發(fā)生急性HIT或亞急性HIT的患者，建議PCI術(shù)中使用比伐蘆定或者阿加曲班，不可使用肝素或者LMWH。由于磺達(dá)肝癸鈉對接觸性血栓作用不佳，所以不適于PCI術(shù)中應(yīng)用[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6]。HIT患者PCI術(shù)后需要繼續(xù)抗凝(孤立HIT1個月，HITT3個月)，短期內(nèi)可以考慮繼續(xù)使用比伐蘆定或阿加曲班；后續(xù)維持可以使用磺達(dá)肝癸鈉，并逐步過渡到華法林，或從胃腸外給藥(比伐蘆定或阿加曲班)直接過渡到華法林，或考慮使用NOAC[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6]。對于既往發(fā)生過HIT、HIT抗體檢測已經(jīng)轉(zhuǎn)為陰性的患者，如果擬行冠狀動脈造影和PCI，建議術(shù)中使用比伐蘆定或者阿加曲班。如果比伐蘆定或者阿加曲班不能得到，術(shù)中可審慎使用普通肝素，并注意嚴(yán)密觀察；PCI術(shù)后需要繼續(xù)抗凝者，應(yīng)使用非肝素類抗凝藥物[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6,\t"/CN112137201806/_blank"27]。二、心臟及血管外科手術(shù)心臟外科手術(shù)后患者更易產(chǎn)生HIT抗體，但發(fā)生HIT者只有1%～2%。總體上，體外循環(huán)結(jié)束后即刻血小板計數(shù)下降大約38%，術(shù)后1～2d有可能繼續(xù)下降，此后持續(xù)回升甚至超過術(shù)前水平。如果血小板計數(shù)于術(shù)后4d開始顯著下降，并持續(xù)4d以上，應(yīng)考慮HIT可能[\t"/CN112137201806/_blank"1]。心臟外科或體外循環(huán)手術(shù)前不建議進(jìn)行HIT抗體檢測。但如術(shù)后(5～14d)血小板計數(shù)下降50%左右時，無論是否伴有血栓事件，均應(yīng)進(jìn)行HIT抗體檢測[\t"/CN112137201806/_blank"1]。急性或者亞急性HIT患者行心臟或者血管外科手術(shù)時，推薦使用比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"1]。急性HIT患者，如無緊急心臟或血管外科手術(shù)適應(yīng)證，應(yīng)盡量推遲手術(shù)時間，直到HIT痊愈，且抗體檢測轉(zhuǎn)為陰性(100d左右)[\t"/CN112137201806/_blank"1]。有HIT病史，并且HIT抗體檢測陽性的患者，行心臟或者血管外科手術(shù)時，推薦使用非肝素類抗凝藥物如比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"1]。有HIT病史但HIT抗體檢測陰性的患者(肝素暴露通常在100d以上)，術(shù)中仍可使用普通肝素或者換用非肝素類抗凝藥物；術(shù)前和術(shù)后如需抗凝，建議使用非肝素類抗凝藥物[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"27]。包括體外循環(huán)和非體外循環(huán)心臟手術(shù)的5項隨機臨床試驗顯示，使用比伐蘆定替代肝素，患者病死率和病殘率，包括血栓和出血未見明顯增加，提示比伐蘆定用于HIT患者心臟手術(shù)是安全可行的[\t"/CN112137201806/_blank"1]。三、腎臟替代治療腎臟替代治療包括間斷血液透析、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過、連續(xù)性靜脈-靜脈及連續(xù)性動脈-靜脈血液透析等，抗凝的目的是防止在過濾裝置和體外通路中形成血栓，肝素是最常用的抗凝藥物[\t"/CN112137