化學(xué)藥品仿制藥藥學(xué)申報資料撰寫要求及常見問題（原料藥一）

前言審評過程中發(fā)現(xiàn)存在的一些問題：◆M2模塊整理不規(guī)范、缺乏歸納總結(jié)；◆M3模塊不夠詳細、缺少自我總結(jié)、資料前后矛盾；◆對照現(xiàn)行技術(shù)要求，部分品種申報資料質(zhì)量不高；版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載7審好藥，為人民1.基本信息2.生產(chǎn)5.對照品7.穩(wěn)定性版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載1基本信息1.1藥品名稱1.2結(jié)構(gòu)中文通用名稱：結(jié)構(gòu)式：英文通用名稱：分子式：漢語拼音：分子量：化學(xué)名：立體結(jié)構(gòu)：本品含×個手性中心，分別化學(xué)文摘(CAS)登記號：為×(列出手性碳原子編號及構(gòu)型R或S或RS);含×個碳碳雙鍵，為順式/反式。【常見問題】◆對于含手性中心的化學(xué)結(jié)構(gòu)未明確手性中心數(shù)量及構(gòu)型等?！羲幤访Q、結(jié)構(gòu)等信息與藥典收載或參比制劑公開信息不一致。1基本信息1.3基本性質(zhì)√熔點或沸點√溶解性√分配系數(shù)、解離常數(shù)【示例】:項目(如適用)性狀熔點或沸點比旋度溶解性分配系數(shù)多晶型晶型A含多晶型A、B和C(來源：FDA審評報告、專利××)粒度I類(來源：NICHD、…√物理形態(tài)(如多晶型)、粒度√BCS分類(用于口服制劑，可靠數(shù)據(jù))2、建議與參比制劑公開信息和/或現(xiàn)行信息和/或現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典標(biāo)準收載信息的有版國內(nèi)外藥典標(biāo)準收載數(shù)據(jù)進行對比。差異，未進行合理說明(如晶型)。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載10審好藥，為人民2生產(chǎn)2.1生產(chǎn)商2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制2.3物料控制2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.5工藝驗證2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載11審好藥，為人民2.1生產(chǎn)商2.1生產(chǎn)商國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心生產(chǎn)商的名稱(全稱)、地址以及生產(chǎn)場所的地址(具體到廠房/車間、生產(chǎn)線)址(具體到廠房/車間、生產(chǎn)線)等均應(yīng)與效期內(nèi)藥品生產(chǎn)許可證或境外監(jiān)管機構(gòu)出具的證明性文件(效期內(nèi))中載明信息一致。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載12審好藥，為人民2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制1.工藝流程圖2.工藝描述3.生產(chǎn)設(shè)備4.擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載13審好藥，為人民1.工藝流程圖1.工藝流程圖【示例】:國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心原料/試劑/溶劑·操作工序。過程控制項目√化學(xué)合成工藝：工藝流程圖+化學(xué)反應(yīng)式口工藝流程圖：明確各步驟使用物料、操作工序及過程控制項目，圖片格式?？诨瘜W(xué)反應(yīng)式：應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑，并提供起始原料、中間體的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。物料1物料1.XX反應(yīng)。n度、反應(yīng)時間。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載14審好藥，為人民1.工藝流程圖【常見問題】◆工藝流程圖中的內(nèi)容與工藝描述中內(nèi)容前后矛盾?！艄に嚵鞒虉D中過程控制參數(shù)過細或過于簡單◆化學(xué)反應(yīng)式、化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制不規(guī)范等。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載15審好藥，為人民2.工藝描述簡述：按工藝流程簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型(如，氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；?、各步反應(yīng)原料和產(chǎn)物名稱，終產(chǎn)物精制方法和粉碎(如適用)等。反應(yīng)得到中間體1;中間體1經(jīng)××反應(yīng)得中間體2;中間體2在××催化作用下與起始原料××經(jīng)××反應(yīng)得中間體3;中間體3經(jīng)××拆分得到中間體4;中間體4經(jīng)××脫保護得到中間體5;中間體5與××成鹽得到粗品；粗品經(jīng)××重結(jié)晶，經(jīng)干燥(××℃干版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載2.工藝描述以生產(chǎn)現(xiàn)場核查規(guī)?；蚬に囼炞C規(guī)模為例進行工藝描述，按工藝流程詳細描述本品商業(yè)化生產(chǎn)擬定的各步工藝操作及工藝參數(shù)。以化學(xué)合成原料藥為例，至少應(yīng)包含：√投料量、投料比(或摩爾比)√反應(yīng)條件(如溫度、時間等)2.工藝描述工藝描述的詳略程度應(yīng)能使經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)工藝描述可完整地重復(fù)【常見問題】◆工藝描述過于簡單(如未提供影響晶型的結(jié)晶工藝參數(shù)等)◆工藝描述過于復(fù)雜(如生產(chǎn)設(shè)備的清場、無菌車間的無菌服滅菌等)◆工藝參數(shù)控制范圍過寬，超過研究支持范圍(反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等)版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載18審好藥，為人民…操作過程：規(guī)格工業(yè)ARAR理論投料量…降溫速度快易產(chǎn)生其他晶型50L反應(yīng)釜，加入無水乙醇、SMA,然后再加無水乙醇，攪拌均勻并控溫至-5~5℃。控溫-10~10℃.監(jiān)控反應(yīng)進程(展開劑：石油醚：乙酸乙酯-5:1,可接受標(biāo)準：SMA無明顯剩余),如反應(yīng)不完全可補加降溫速度快易產(chǎn)生其他晶型向50反應(yīng)釜中加無水乙醇，開啟攪拌，加入粗品，加熱至回流，至固體完全溶解，保持回流30分版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載19審好藥，為人民語言描述不規(guī)范范圍過寬，投料量過高或者過低均影響反應(yīng)完成率67-73kg),調(diào)整溫度至15-25℃,用氮氣鼓泡4小時(可接受范圍3~5小時)。加反應(yīng)溫度范圍過寬，溫度過高，反應(yīng)液中雜質(zhì)較多，研究資料僅支持件操作，申報資料不支持版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載20審好藥，為人民3.生產(chǎn)設(shè)備3.生產(chǎn)設(shè)備提供本品實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如設(shè)備名稱、設(shè)備型號/規(guī)格、材質(zhì)、設(shè)備類型(操作原理)、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步驟等，設(shè)備名稱設(shè)備型號/規(guī)格、材質(zhì)。設(shè)備類型(如操作原理)生產(chǎn)能力【常見問題】◆設(shè)備信息與申報資料或現(xiàn)場檢查報告提供的設(shè)備信息不一致◆主要儀器設(shè)備信息過于簡單或過于復(fù)雜版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載21審好藥，為人民4.擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量：簡述本品注冊批、工藝驗證批的批量及擬定商業(yè)生產(chǎn)批量，原料藥對應(yīng)關(guān)聯(lián)制劑最大規(guī)格制劑批量(如：一批原料藥相當(dāng)于××規(guī)格制劑××片)。商業(yè)化生產(chǎn)批量的擬定應(yīng)具有依據(jù)，并應(yīng)與《化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表》中相應(yīng)內(nèi)容保持一致。并與實際生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)能匹配。一個穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝應(yīng)該是可以持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出滿足質(zhì)量要求的產(chǎn)品?！境Ｒ妴栴}】擬定批量范圍過寬。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載22審好藥，為人民2.3物料控制2.3物料控制1.列表簡述生產(chǎn)用物料(如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等)的質(zhì)量控3.提供起始原料的質(zhì)量控制相關(guān)信息，包括：來源、生產(chǎn)商出具的制備工藝、雜質(zhì)分析、內(nèi)控標(biāo)準(包括項目、檢測方法和限度)、樣品檢驗等，及必要的方法版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載23審好藥，為人民生產(chǎn)工藝控制信息。生產(chǎn)工藝控制信息?！臼纠?起始名稱生產(chǎn)商劑、催化名稱使用步驟(如，步驟代號)調(diào)研原研公開信息，結(jié)合工藝開發(fā)研究以及起始原料質(zhì)控情況，參照ICHQ11及問答文件中起始原料選擇的全部原則(不是孤立的嚴格遵循每一個原則),選擇合理的起始原料。①結(jié)合起始原料與原料藥的合成工藝，研究論證可能影響原料藥雜質(zhì)譜的雜質(zhì)形成、轉(zhuǎn)化和清除途徑，影響原料藥的雜質(zhì)譜的反應(yīng)步驟通常應(yīng)納入原料藥生產(chǎn)工藝。對于擬定起始原料合成工藝中存在需要對反應(yīng)過程進行精確控制的步驟(例如：較窄的參數(shù)控制范圍),或者需要額外增加一個單元操作來控制特定雜質(zhì)，否則就會影響版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載25審好藥，為人民②起始原料應(yīng)當(dāng)具備明確化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，作為重要的結(jié)構(gòu)片段并入原料藥的結(jié)構(gòu)中。未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料。③結(jié)合起始原料制備工藝分析潛在雜質(zhì)，采用含適量雜質(zhì)的樣品(如已知雜質(zhì)對照品等)研究篩選起始原料雜質(zhì)檢查方法，選擇對雜質(zhì)分離檢出能力好的方法；通過雜質(zhì)加標(biāo)-清除試驗考察原料藥生產(chǎn)工藝對雜質(zhì)(包括雜質(zhì)原型以及轉(zhuǎn)化產(chǎn)物)的清除能力，根據(jù)研究結(jié)果合理制定起始原料的已知雜質(zhì)控制限度。④采用市售化學(xué)品作為起始原料，通常不需要論證合理性，應(yīng)結(jié)合市售化學(xué)品的生產(chǎn)工藝分析潛在雜質(zhì)，參照起始原料雜質(zhì)控制要求制定控制策略。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載26審好藥，為人民起始原料的指定，不能單獨套用1個原則，需要結(jié)合工藝開發(fā)及起始原料的質(zhì)控版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載27審好藥，為人民2.起始原料選擇·化合物4結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜·化合物1、化合物2引入多種雜質(zhì)(位置異構(gòu)體、脫鹵素、脫甲基雜質(zhì)等),這些雜質(zhì)在制備化合物4時形成的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物難以在化合物4有效控制·原料藥雜質(zhì)控制風(fēng)險高63.提供起始原料的質(zhì)量控制相關(guān)信息。CENTERFORDRUGEVAL信息表內(nèi)控標(biāo)準(包括項目、檢測方法和限度)、樣品檢驗等，及必要的方法學(xué)驗證?！臼纠?②合成路線/制備工藝：提供起始原料的合成路線，簡述工藝描述。③內(nèi)控標(biāo)準與樣品檢驗：列表提供起始原料內(nèi)控標(biāo)準與入廠檢驗結(jié)果。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載批次1性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量測定【示例】:④雜質(zhì)分析：結(jié)合起始原料制備工藝列表簡述雜質(zhì)(如有機雜質(zhì)、殘留溶劑、致突變雜質(zhì)、無機雜質(zhì)等)分析情況，說明雜質(zhì)轉(zhuǎn)化與清除(加標(biāo)試驗結(jié)果)及控制策略，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)建議突出顯示與起始原料不同之處(如適用)。與清除)化為雜質(zhì)×x;或雜質(zhì)××不參與后續(xù)反應(yīng)，在步驟×中通過雜質(zhì)××的起始原料SM1繼續(xù)反應(yīng)，中間體×x或成品中該雜質(zhì)及其衍生雜質(zhì)檢出情況例如：按特定雜質(zhì)或其他單個雜質(zhì)控制限度××。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載30審好藥，為人民【示例】:⑤分析方法及方法驗證：簡述各主要質(zhì)量控制項目(如有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、含量測定等)的有關(guān)物質(zhì)方法驗證主要包括：專屬性(空白溶劑有/無干擾；……)、檢測限(相當(dāng)于供試品溶液百分比，分別為……)、定量限(相當(dāng)于供試品溶液百分比，分別為……)、線性范圍(相當(dāng)于供試品溶液百分比，分別為……)、校正因子(線性斜率法，分別為……)、準確度、精密度(重復(fù)性、中間精密度)、溶液穩(wěn)定性版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載31審好藥，為人民2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.4.關(guān)鍵步驟和中間體的控制1.關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)：列表提供關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍，并生產(chǎn)工藝簡述依據(jù)。信息表關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)參考ICHQ11及問答文件開展的生產(chǎn)工藝開發(fā)研究基礎(chǔ)上，結(jié)合工藝驗證/注1.關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)【常見問題】◆關(guān)鍵工藝參數(shù)識別不充分案例：影響。原料藥的粒度控制通過濕法研磨工藝實現(xiàn)，工藝開發(fā)資料顯示研磨溫度控制是影響原料藥粒徑的關(guān)鍵因素，未將研磨溫度控制范圍作為關(guān)鍵工藝參數(shù)控制。結(jié)合開發(fā)研究資料，研磨溫度范圍應(yīng)界定為版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載結(jié)合原料藥整體質(zhì)量控制策略，簡述中間體的質(zhì)量控制策略，包括雜質(zhì)分析、內(nèi)控標(biāo)準(包括項目、檢測方法和限度)、樣品檢驗等，及必要的方法學(xué)驗證?！臼纠?①內(nèi)控標(biāo)準與樣品檢驗：主要檢出雜質(zhì)歸屬合理制定控制策略關(guān)注批間質(zhì)量均一性【示例】:①內(nèi)控標(biāo)準與樣品檢驗：主要檢出雜質(zhì)歸屬合理制定控制策略關(guān)注批間質(zhì)量均一性項目性狀鑒別檢查有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量測定版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載34審好藥，為人民②雜質(zhì)分析：②雜質(zhì)分析：√雜質(zhì)(如有機雜質(zhì)(原料殘留、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解雜質(zhì))√殘留溶劑√致突變雜質(zhì)√無機雜質(zhì)雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與清除)是否定入質(zhì)量標(biāo)準及雜質(zhì)控制限度雜質(zhì)A其衍生雜質(zhì)檢出情況或轉(zhuǎn)化其他單個雜質(zhì)控制。限度××③分析方法及方法驗證：未訂入標(biāo)準的項目：簡述版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載【常見問題】2.中間體的控制國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心分析的潛在雜質(zhì)僅為起始原料與水解產(chǎn)物。·分析的潛在雜質(zhì)僅為起始原料與水解產(chǎn)物。·FPCS-SM2中的雜質(zhì)參與原料藥工藝的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物·其他降解產(chǎn)物(亞砜、脫羧、消旋化、哌嗪二酮開環(huán))雜質(zhì)名稱結(jié)構(gòu)水解雜質(zhì)2.中間體的控制檢查項目性狀本品無色至為棕紅色油狀液體有關(guān)物質(zhì)未知單雜≤8.0%;雜質(zhì)總量≤15.0%名稱雜質(zhì)A1雜質(zhì)A2最大未知單雜總雜版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載37審好藥，為人民原料藥生產(chǎn)工藝驗證情況，包括驗證時間、地點(具體至廠房/車間、生產(chǎn)驗證的主要內(nèi)容、中間體和成品檢驗結(jié)論、驗證過程中出現(xiàn)偏差情況(如有偏差，說明偏差調(diào)查情況)、驗證結(jié)論等。提供驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)記錄等資另外，無菌原料藥還需提供無菌工藝模擬驗證，除菌過濾系統(tǒng)驗證，直接接【示例】:xx、××、×x、×x、××與××(列明驗證的關(guān)鍵步驟與工藝參數(shù)),工藝驗證參數(shù)匯總見下表，各步驟工藝參數(shù)是/否在申報工藝參數(shù)范圍內(nèi)，中控指標(biāo)、中間體與成品檢驗結(jié)果、各工序收率等是/否符合相應(yīng)擬定標(biāo)準規(guī)定，現(xiàn)有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備是/否能夠滿足本品生產(chǎn)要求。批次1版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載藥審中心版權(quán)所有，未經(jīng)許可不得使用39審好藥，為人民略(包括工藝參數(shù)控制、過程控制等),說明伴隨原料藥產(chǎn)地/生產(chǎn)批量變化對工藝參數(shù)控制范圍。版權(quán)所有，請勿轉(zhuǎn)載40審好藥，為人民1、工藝路線的選擇：通過文獻資料的充分調(diào)研，了解原料藥的基本生產(chǎn)工藝信息和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險管理和控制策略，選擇科學(xué)合理的工藝路線，并簡要說明選擇依據(jù)(例如參考文獻或自行設(shè)計)。如適用，列明參比制劑原料藥公開文獻或?qū)＠麍蟮乐苽涔に嚮蚝铣陕肪€?！臼纠?本品在文獻/專利/……/合成路線基礎(chǔ)上經(jīng)優(yōu)化后擬定