ICHE2E藥物警戒計(jì)劃

ICHE2E藥物警戒計(jì)劃人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則ICHE2E藥物警戒計(jì)劃ICH指導(dǎo)委員會(huì)2004年11月18日ICH過(guò)程第四階段推薦采用本指導(dǎo)原則由相應(yīng)的ICH專(zhuān)家工作組制定，并按照ICH程序，已通過(guò)管理部門(mén)討論。在ICH進(jìn)程第四階段，最終草案被推薦給歐盟、日本和美國(guó)的管理機(jī)構(gòu)采納。藥物警戒計(jì)劃ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則在2004年11月18日的ICH指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議上已達(dá)到ICH進(jìn)程第四階段，推薦ICH三方管理部門(mén)采納本指導(dǎo)原則的最終草案。目錄NopageI．前言1.1目的1.2背景1.3指導(dǎo)原則的范圍2．安全性規(guī)范2.1規(guī)范的要素2.1.1非臨床2.1.2臨床a.人類(lèi)安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的局限性b.在批準(zhǔn)前階段未研究過(guò)的人群c.不良事件（AEs）/藥物不良反應(yīng)（ADRs）需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)的確定風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)的潛在風(fēng)險(xiǎn)d.確定的和潛在的相互作用，包括食物—藥物和藥物—藥物相互作用e.流行病學(xué)f.藥理學(xué)分類(lèi)作用2.2摘要3.藥物警戒學(xué)計(jì)劃3.1藥物警戒學(xué)計(jì)劃的結(jié)構(gòu)3.1.1正在發(fā)生的安全性問(wèn)題摘要3.1.2常規(guī)藥物警戒學(xué)實(shí)踐3.1.3安全性問(wèn)題的行動(dòng)計(jì)劃3.1.4要完成的行動(dòng)摘要，包括重要事件3.2藥物警戒學(xué)方法3.2.1觀察性研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施4.參考文獻(xiàn)附件—藥物警戒學(xué)方法藥物警戒學(xué)計(jì)劃1．前言1.1目的本指導(dǎo)原則意在為計(jì)劃藥物警戒活動(dòng)，特別在為新藥上市早期準(zhǔn)備提供幫助（在本指導(dǎo)原則中，‘藥物’指化學(xué)實(shí)體，生物技術(shù)衍生產(chǎn)品和疫苗）。本指導(dǎo)原則主要著重點(diǎn)是在申請(qǐng)?jiān)S可證時(shí)要提交的安全性規(guī)范和藥物警戒計(jì)劃。申辦者也可用本指導(dǎo)原則在推薦該方法的地區(qū)發(fā)展一個(gè)獨(dú)立的區(qū)域性文件，或?qū)踩砸?guī)范和藥物警戒計(jì)劃結(jié)合到共同技術(shù)文件（CTD）中提供指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則描述概括藥物重要的確定的風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、和重要的缺失信息的方法，包括潛在的處于風(fēng)險(xiǎn)人群，和產(chǎn)品可能被使用用于批準(zhǔn)前尚未研究過(guò)的情況。指導(dǎo)原則提出藥物警戒計(jì)劃的結(jié)構(gòu)，并設(shè)定設(shè)計(jì)和實(shí)施觀察性研究的規(guī)范原則。本指導(dǎo)原則考慮三個(gè)地區(qū)正在進(jìn)行的工作和其他一些問(wèn)題。本指導(dǎo)原則并不覆蓋藥物警戒的全部范圍。采用WHO的定義，術(shù)語(yǔ)‘藥物警戒’是‘發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)或其他任何藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)和活動(dòng)’。這一定義圍繞藥物流行病學(xué)研究的應(yīng)用。1.2背景一個(gè)藥物被批準(zhǔn)是基于在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中描述的情況內(nèi)效益和風(fēng)險(xiǎn)有令人滿意的平衡。批準(zhǔn)這一決定是根據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)可得到的資料。與產(chǎn)品安全性特征相關(guān)的知識(shí)會(huì)隨著使用產(chǎn)品的病人特征和病人數(shù)量的擴(kuò)大，隨時(shí)間而改變。特別是在上市早期，產(chǎn)品可能用于與臨床試驗(yàn)不同的環(huán)境，并且在相對(duì)短的期限內(nèi)會(huì)有更多的人群暴露。一旦一個(gè)產(chǎn)品上市，就會(huì)產(chǎn)生對(duì)產(chǎn)品的效益或風(fēng)險(xiǎn)有影響的新資料；評(píng)價(jià)這種資料應(yīng)當(dāng)是一個(gè)與管理部門(mén)磋商的持續(xù)過(guò)程。詳細(xì)評(píng)價(jià)通過(guò)藥物警戒活動(dòng)產(chǎn)生的資料，對(duì)于保證所有產(chǎn)品安全使用是重要的。通過(guò)有效的藥物警戒及時(shí)將信息反饋給藥物使用者，減少病人的風(fēng)險(xiǎn)，可以改善效益-風(fēng)險(xiǎn)平衡。企業(yè)和管理者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，有必要在產(chǎn)品被批準(zhǔn)或得到許可證之前更好、更早計(jì)劃藥物警戒活動(dòng)。本ICH指導(dǎo)原則鼓勵(lì)協(xié)調(diào)和一致性，防止重復(fù)效應(yīng)，因?yàn)榭紤]了在他們國(guó)家的新藥，對(duì)全世界的公眾健康計(jì)劃有利。1.3范圍本指導(dǎo)原則對(duì)于新化學(xué)實(shí)體，生物技術(shù)衍生產(chǎn)品，疫苗，以及已有產(chǎn)品的重大改變（如，新劑型，新給藥途徑，或生物技術(shù)衍生產(chǎn)品的新生產(chǎn)程序）和已有產(chǎn)品引入新的人群或新的適應(yīng)癥或出現(xiàn)一個(gè)新的重要安全性考慮時(shí)最有用。本指導(dǎo)原則的目的是提出一個(gè)藥物警戒計(jì)劃的結(jié)構(gòu)，和概述在計(jì)劃中涉及產(chǎn)品的確定的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)的安全性規(guī)范。指導(dǎo)原則分為以下幾個(gè)部分：安全性規(guī)范；藥物警戒學(xué)計(jì)劃；附件—藥物警戒方法學(xué)建議在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期就有公司的藥物警戒學(xué)專(zhuān)家介入。應(yīng)當(dāng)在注冊(cè)申請(qǐng)之前很早就開(kāi)始計(jì)劃和與監(jiān)管部門(mén)對(duì)話。對(duì)一個(gè)已經(jīng)上市的產(chǎn)品（如，新適應(yīng)癥或重大的新安全性考慮）也可以建立一個(gè)安全性規(guī)范和藥物警戒學(xué)計(jì)劃。計(jì)劃可以作為與不同ICH地區(qū)和其他地區(qū)的管理者討論藥物警戒活動(dòng)的基礎(chǔ)。對(duì)于有重要的已確定的風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)或重要的缺失信息的產(chǎn)品，藥物警戒計(jì)劃應(yīng)當(dāng)包括設(shè)計(jì)來(lái)處理這些問(wèn)題的附加行動(dòng)。對(duì)于還未出現(xiàn)需要特別關(guān)注的產(chǎn)品，在3.1.2敘述的常規(guī)藥物警戒對(duì)于批準(zhǔn)后安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)足夠了，沒(méi)有必要采取附加行動(dòng)（如安全性研究）。在執(zhí)行計(jì)劃的各個(gè)組成部分時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)出現(xiàn)的任何重要效益或風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行討論并用于對(duì)計(jì)劃進(jìn)行修改。以下原則是本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)：貫穿產(chǎn)品整個(gè)生命周期的藥物警戒計(jì)劃；以科學(xué)的方法對(duì)待風(fēng)險(xiǎn)文件；管理部門(mén)和企業(yè)之間的有效合作；跨越三個(gè)ICH地區(qū)的藥物警戒計(jì)劃的適用性。2.安全性規(guī)范安全性規(guī)范應(yīng)當(dāng)是一個(gè)關(guān)于藥物重要的已確定風(fēng)險(xiǎn)，重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)，和重要的缺失信息的摘要。它也應(yīng)當(dāng)說(shuō)明處于潛在風(fēng)險(xiǎn)（可能使用產(chǎn)品）的人群，和在批準(zhǔn)后期間保證進(jìn)行進(jìn)一步研究以改進(jìn)了解效益—風(fēng)險(xiǎn)特征的突出安全性問(wèn)題。安全性規(guī)范旨在幫助企業(yè)和管理者確定特異性數(shù)據(jù)收集的任何必要，推動(dòng)構(gòu)建藥物警戒計(jì)劃。安全性規(guī)范最初可以在上市前階段早期建立，在尋求批準(zhǔn)時(shí)，它應(yīng)當(dāng)反映研發(fā)期間注意的問(wèn)題的狀態(tài)。共同技術(shù)文件（CTD），特別是安全性概述[2.5.5]，效益和風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論[2.5.6]，和臨床安全性摘要[2.7.4]部分，包含與產(chǎn)品安全性相關(guān)的資料，應(yīng)當(dāng)是安全性規(guī)范中已確定的安全性問(wèn)題的基礎(chǔ)。申辦者應(yīng)當(dāng)支持安全性規(guī)范關(guān)于CTD的特別記錄或其他相關(guān)文件。安全性規(guī)范通常是一個(gè)與藥物警戒計(jì)劃關(guān)聯(lián)的獨(dú)立文件，但其要素也可以結(jié)合到CTD中。文件的長(zhǎng)度一般取決于產(chǎn)品和它的研發(fā)計(jì)劃。如果認(rèn)為能對(duì)于重要風(fēng)險(xiǎn)或分析提供更詳細(xì)的解釋?zhuān)梢约由细戒洝?.1規(guī)范的要素建議申辦者在編寫(xiě)安全性規(guī)范時(shí)遵照下面提供的要素結(jié)構(gòu)。安全性規(guī)范中包括的要素僅是一個(gè)指南。安全性規(guī)范可以包括附加的要素，取決于產(chǎn)品的性質(zhì)和它的開(kāi)發(fā)計(jì)劃。相反，對(duì)出現(xiàn)新的安全性問(wèn)題的已上市產(chǎn)品，僅要素的一個(gè)子集可能是相關(guān)的。安全性規(guī)范的中心應(yīng)當(dāng)是已確定的風(fēng)險(xiǎn)，重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息。應(yīng)考慮包括。2.1.1非臨床在規(guī)范中，這一部分應(yīng)當(dāng)介紹尚未被臨床數(shù)據(jù)充分說(shuō)明的非臨床安全性發(fā)現(xiàn)，例如：?毒理（包括重復(fù)給藥毒性，生殖/發(fā)育毒性，腎臟毒性，生殖毒性遺傳毒性，致癌性，等等）；一般藥理學(xué)（心血管，包括QT間期延長(zhǎng)；神經(jīng)系統(tǒng)；等等）；藥物相互作用；其他毒性—相關(guān)的資料或數(shù)據(jù)。如果產(chǎn)品將用于特殊人群，應(yīng)當(dāng)考慮是否需要有特定的非臨床數(shù)據(jù)。2.1.2臨床a.人類(lèi)安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的局限性應(yīng)當(dāng)考慮安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的局限性（例如，與研究人群樣本大小，研究納入/排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)），這種關(guān)于預(yù)言市場(chǎng)產(chǎn)品安全性的局限性應(yīng)有清楚討論。應(yīng)當(dāng)特別提及在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中產(chǎn)品有意或預(yù)期使用時(shí)可能的暴露人群。簡(jiǎn)要地討論世界范圍的經(jīng)驗(yàn)，包括：世界范圍暴露的程度；任何被確定的新的或不同的安全性問(wèn)題；任何與安全性有關(guān)的管理活動(dòng)。b.在批準(zhǔn)前階段未研究過(guò)的人群規(guī)范應(yīng)當(dāng)討論在批準(zhǔn)前階段尚未研究過(guò)的人群或僅進(jìn)行過(guò)有限程度研究的人群。這對(duì)于預(yù)言產(chǎn)品在市場(chǎng)的安全性的意義應(yīng)當(dāng)明確討論（CTD2.5.5）。要考慮的人群應(yīng)包括（但不限于此）：兒童；年長(zhǎng)者；妊娠或哺乳婦女；有關(guān)伴發(fā)疾病如肝臟或腎臟疾病的病人；與臨床試驗(yàn)中所研究的疾病嚴(yán)重程度不同的病人；有已知的和相關(guān)的基因多態(tài)性的亞組人群；不同民族和/或種族血統(tǒng)的病人。c.不良事件（AEs）/藥物不良反應(yīng)（ADRs）在這一節(jié)應(yīng)當(dāng)列出需要進(jìn)一步表征或評(píng)價(jià)的重要的已確定和潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)作出特別編排將審閱者引導(dǎo)到所提出的臨床安全性數(shù)據(jù)的所在（如，CTD2.5.5和2.7.4的相關(guān)部分）。危險(xiǎn)因子和應(yīng)用于鑒別AEs/ADRs的可能機(jī)制的討論應(yīng)當(dāng)利用CTD（非臨床和臨床）各部分的信息和其他相關(guān)資料，如其他藥品說(shuō)明書(shū)，科學(xué)文獻(xiàn)，上市后經(jīng)驗(yàn)。需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)的已確定風(fēng)險(xiǎn)更詳細(xì)的資料應(yīng)當(dāng)包括最重要的已確定AEs/ADRs，這包括嚴(yán)重的或頻發(fā)的，以及對(duì)產(chǎn)品的效益與風(fēng)險(xiǎn)平衡有影響的事件。如果可能，這一資料應(yīng)包括關(guān)于因果關(guān)系，嚴(yán)重程度，嚴(yán)重性，頻度，可逆性和處于風(fēng)險(xiǎn)人群的證據(jù)。應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)因子和可能的機(jī)制進(jìn)行討論。作為藥物警戒計(jì)劃的一部分，通常要求對(duì)這些AEs/ADRs作更進(jìn)一步評(píng)價(jià)（如，在正常使用條件下的頻度，嚴(yán)重程度，轉(zhuǎn)歸，處于風(fēng)險(xiǎn)的人群，等等）。需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)的潛在風(fēng)險(xiǎn)這一部分應(yīng)描述重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)。提出導(dǎo)出存在潛在風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論的證據(jù)?？梢灶A(yù)期，對(duì)任何重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)以表征其關(guān)聯(lián)性。d.已確定的和可能的相互作用，包括食物-藥物和藥物-藥物相互作用討論已確定的和可能的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)相互作用。概述支持相互作用的證據(jù)及其可能的機(jī)制，討論對(duì)不同適應(yīng)癥和在不同人群中引起的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)。e.流行病學(xué)討論各適應(yīng)癥的流行病學(xué)。包括發(fā)病率，流行，死亡率和相關(guān)的伴隨發(fā)病率；只要可能，按年齡、性別、種族和/或民族分層。如果有資料，應(yīng)當(dāng)討論不同地區(qū)在流行病學(xué)方面的差異（因?yàn)檫m應(yīng)癥的流行病學(xué)可能因地區(qū)而異）。此外，對(duì)于需要進(jìn)一步研究的重要不良事件，檢查需要藥物治療的病人中這些事件的發(fā)生率（即背景發(fā)生率）是有用的。例如，如果癥狀X是用藥物Y治療疾病Z的病人中的重要不良事件，那么檢查未用藥物Y治療的患Z疾病病人中癥狀X的發(fā)生率是有用的；這就是患Z疾病病人中癥狀X的背景發(fā)生率。如果有，包括不良事件（癥狀X）的危險(xiǎn)因子也是有用的。f.藥理學(xué)類(lèi)別作用安全性規(guī)范應(yīng)當(dāng)確定認(rèn)為是該藥理學(xué)類(lèi)別常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。2.2摘要在安全性規(guī)范末尾應(yīng)當(dāng)提供一個(gè)摘要，包括：重要的已確定風(fēng)險(xiǎn)；重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)；重要的缺失資料。鼓勵(lì)申辦者逐個(gè)摘要特殊的正在發(fā)生的安全性問(wèn)題，包括與問(wèn)題有關(guān)的非臨床和臨床數(shù)據(jù)。Inconsistentsympol(a.b.c./1.2.3)3.藥物警戒計(jì)劃本節(jié)對(duì)藥物警戒計(jì)劃的結(jié)構(gòu)提出指導(dǎo)。藥物警戒計(jì)劃應(yīng)當(dāng)以安全性規(guī)范為基礎(chǔ)。規(guī)范和計(jì)劃可以作為同一文件的兩個(gè)部分來(lái)寫(xiě)。計(jì)劃通常由申辦者提出，在新產(chǎn)品批準(zhǔn)前（提交上市申請(qǐng)前）的開(kāi)發(fā)階段或上市后出現(xiàn)安全性問(wèn)題時(shí)可以與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論。它可以是一個(gè)獨(dú)立文件，但其要素可以結(jié)合到CTD中。不需要特別關(guān)注的產(chǎn)品，3.1.2節(jié)描述的常規(guī)的藥物警戒對(duì)于批準(zhǔn)后安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)足夠了，無(wú)須額外的活動(dòng)（如安全性研究）。但是，有重要的已確定風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)或重要缺失資料的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)計(jì)附加活動(dòng)來(lái)說(shuō)明這些關(guān)注的。文件的長(zhǎng)度可能取決于產(chǎn)品及其開(kāi)發(fā)計(jì)劃。隨著重要的安全性資料變成可以利用，和某些里程碑，藥物警戒計(jì)劃應(yīng)當(dāng)更新。3.1藥物警戒計(jì)劃的結(jié)構(gòu)下面的略述的是所提議的藥物警戒計(jì)劃的結(jié)構(gòu)。根據(jù)疑問(wèn)產(chǎn)品和在安全性規(guī)范中確定的問(wèn)題，計(jì)劃的結(jié)構(gòu)可以改變。3.1.1正在發(fā)生的安全性問(wèn)題摘要在藥物警戒計(jì)劃的開(kāi)頭應(yīng)當(dāng)提供一個(gè)摘要，包括：重要的已確定風(fēng)險(xiǎn)；重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)；重要的缺失資料。如果藥物警戒計(jì)劃是與安全性規(guī)范分開(kāi)的獨(dú)立文件，這非常重要。3.1.2常規(guī)藥物警戒實(shí)踐不管是否需要附加活動(dòng)作為藥物警戒計(jì)劃的一部分，所有醫(yī)藥產(chǎn)品都要實(shí)施常規(guī)藥物警戒。常規(guī)藥物警戒應(yīng)當(dāng)包括：保證以可接近方式收集和核對(duì)向公司職員報(bào)告的所有的可疑不良反應(yīng)的系統(tǒng)和程序；準(zhǔn)備給管理部門(mén)的報(bào)告藥物不良反應(yīng)（ADR）快速報(bào)告；定期安全性更新報(bào)告（PSURs）。繼續(xù)監(jiān)測(cè)已批準(zhǔn)產(chǎn)品的安全性特征，包括征兆監(jiān)測(cè)，問(wèn)題評(píng)價(jià)，更新說(shuō)明書(shū)，和與管理當(dāng)局聯(lián)絡(luò)；當(dāng)?shù)毓芾聿块T(mén)規(guī)定的其他要求。在ICH某些地區(qū)，可能有在藥物警戒計(jì)劃中提供公司組織機(jī)構(gòu)和實(shí)施藥物警戒的實(shí)踐的管理要求。沒(méi)有這種要求時(shí)，包含上面圓點(diǎn)所列要點(diǎn)的公司的常規(guī)藥物警戒實(shí)踐的陳述就足夠了。3.1.3安全性問(wèn)題的活動(dòng)計(jì)劃按照下列結(jié)構(gòu)提出針對(duì)每一個(gè)重要安全性問(wèn)題的計(jì)劃并論證其合理性：?安全性問(wèn)題；所提議活動(dòng)的目的；提議的活動(dòng)；所提議活動(dòng)的基本原理；由申辦者監(jiān)測(cè)安全性問(wèn)題和所提議的活動(dòng)；評(píng)價(jià)和報(bào)告的重大事件。關(guān)于特定研究的試驗(yàn)方案可以在CTD節(jié)，其他臨床研究報(bào)告或其他合適的段落（如，如果是非臨床研究，可放在模塊4）中提供。3.1.4要完成的措施，包括重大事件摘要提出集合所有針對(duì)產(chǎn)品單個(gè)安全性問(wèn)題的活動(dòng)的全面藥物警戒計(jì)劃。盡管3.1.3節(jié)建議依據(jù)正在發(fā)生的安全性問(wèn)題提出活動(dòng)計(jì)劃，在本節(jié)中應(yīng)當(dāng)根據(jù)要采取的活動(dòng)和它們的重大事件組織對(duì)產(chǎn)品的藥物警戒計(jì)劃。其理由是，一個(gè)提議的活動(dòng)（如前瞻性的安全性隊(duì)列研究）能說(shuō)明不止一個(gè)已確定的問(wèn)題。建議在藥物警戒計(jì)劃中包括研究完成、其他評(píng)價(jià)以及提交安全性結(jié)果的重大事件。這些重大事件的確立應(yīng)當(dāng)考慮：暴露于產(chǎn)品達(dá)到一個(gè)水平，在該水平足以允許可能鑒別/表征所關(guān)注的AEs/ADRs，或解決一個(gè)特別的關(guān)注；和/或預(yù)期可以得到正在發(fā)生的或提議的安全性研究的結(jié)果。這些重大事件可以與管理部門(mén)的一些重大事件（如，PSURs，年度評(píng)價(jià)和許可證更新）結(jié)合，并用于修改藥物警戒計(jì)劃。3.2藥物警戒方法涉及一個(gè)特定狀況的最好方法會(huì)隨產(chǎn)品、適應(yīng)癥、所治療人群和要處理的問(wèn)題而變化。所選擇的方法還取決于一個(gè)已確定的風(fēng)險(xiǎn)，潛在的風(fēng)險(xiǎn)或缺失的資料是否成為問(wèn)題，以及信號(hào)檢測(cè)、評(píng)價(jià)或安全性證明是否是進(jìn)一步研究的主要目的。在選擇一個(gè)涉及安全性關(guān)注的方法時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)采用最恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)。附錄提供了藥物警戒中采用的主要方法摘要。提出這些方法是幫助申辦者考慮處理安全性規(guī)范已確定的具體問(wèn)題的可能方法。列出的并非包括了全部，申辦者應(yīng)當(dāng)采用相關(guān)并適用的最新方法。3.2.1觀察性研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施仔細(xì)設(shè)計(jì)和實(shí)施藥物流行病研究，特別是觀察性（非干預(yù)、非實(shí)驗(yàn)性）研究是藥物警戒的重要工具。在觀察性研究中，研究者“除了正常醫(yī)療實(shí)踐以外不‘控制’治療，觀察和評(píng)價(jià)正在進(jìn)行的醫(yī)療保健結(jié)果”。在作為藥物警戒計(jì)劃一部分的觀察性研究開(kāi)始前，試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)最后確定下來(lái)。應(yīng)當(dāng)咨詢(xún)來(lái)自相關(guān)專(zhuān)業(yè)的專(zhuān)家（如藥物警戒學(xué)專(zhuān)家，藥物流行病學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家）。建議在開(kāi)始研究前與管理部門(mén)討論試驗(yàn)方案。還建議與管理部門(mén)討論試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)被提前終止的情況，并事先記錄在案。試驗(yàn)完成后的研究報(bào)告，以及如果有中期報(bào)告，按照藥物警戒計(jì)劃中的里程碑應(yīng)提交給管理部門(mén)。研究方案至少應(yīng)當(dāng)包括研究目標(biāo)和目的，采用的方法，和分析計(jì)劃。最終研究報(bào)告應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確和完整地表達(dá)研究目的，方法，結(jié)果，和主要研究者對(duì)發(fā)現(xiàn)的解釋。建議申辦者遵循觀察性研究的流行病研究規(guī)范和國(guó)際公認(rèn)的指導(dǎo)原則，如國(guó)際藥物流行病學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)可的指導(dǎo)原則[2]4.參考文獻(xiàn)。在某些ICH地區(qū)，也應(yīng)當(dāng)服從適用于觀察性研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的地方法規(guī)和指導(dǎo)原則。應(yīng)當(dāng)總是保持專(zhuān)業(yè)執(zhí)行的最高可能標(biāo)準(zhǔn)和保密性，遵循有關(guān)數(shù)據(jù)保護(hù)的相關(guān)國(guó)家法規(guī)。1.CIOMS,CurrentChallengesinPharmacovigilance:PragmaticApproaches.ReportofCIOMSWorkingGroupV.Geneva;WorldHealthOrganization(WHO),2001.2.GuidelinesforGoodPharmacoepidemiologyPractices(GPP),InternationalSocietyforPharmacoepidemiology,/doc/79347eaba0c7aa00b52acfc789eb172ded6399fe.html/resources/guidelines_08027.cfm,August2004.附錄—藥物警戒方法1．被動(dòng)監(jiān)測(cè)自發(fā)報(bào)告自發(fā)報(bào)告是一種由衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員或消費(fèi)者主動(dòng)向制藥公司、管理當(dāng)局或其他機(jī)構(gòu)（如，WHO，地區(qū)中心，毒物控制中心）提供的信息，這些信息描述一個(gè)病人在服用一個(gè)或多個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)品后出現(xiàn)的一個(gè)或多個(gè)藥物不良反應(yīng)，并非出自一個(gè)研究或任何有組織的數(shù)據(jù)收集計(jì)劃[1]。藥品一旦上市，自發(fā)報(bào)告在安全性信號(hào)鑒別中起主要作用。在許多情況下，公司可以留意較早期臨床試驗(yàn)或其他上市前研究中未檢測(cè)到的罕見(jiàn)不良事件。自發(fā)報(bào)告也可以提供有關(guān)處于危險(xiǎn)的人群，危險(xiǎn)因子和已知的藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床特征的重要資料。在評(píng)價(jià)自發(fā)性報(bào)告時(shí)，特別是比較藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。自發(fā)性報(bào)告附隨的數(shù)據(jù)經(jīng)常是不完整的，所報(bào)告的病例比率取決于許多因素，包括上市以來(lái)的時(shí)間，與藥物警戒相關(guān)的管理活動(dòng)，媒體關(guān)注，和藥物應(yīng)用的指征[2-5]。評(píng)價(jià)自發(fā)報(bào)告的系統(tǒng)方法近來(lái)，已經(jīng)采用從自發(fā)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)的系統(tǒng)方法。這些技術(shù)中，有許多仍在發(fā)展，正在對(duì)它們鑒別安全性信號(hào)的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些方法包括計(jì)算成比例的報(bào)告比率，以及使用貝葉斯（Bayesian）和其他信號(hào)監(jiān)測(cè)技術(shù)[6-8]。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)也已經(jīng)用于檢查藥物—藥物相互作用[9]?病例系列。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總是應(yīng)該用于關(guān)聯(lián)而不是代替分析單個(gè)病例報(bào)告。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)通過(guò)使用統(tǒng)計(jì)方法發(fā)現(xiàn)可能供進(jìn)一步評(píng)價(jià)的信號(hào)，推動(dòng)自發(fā)報(bào)告評(píng)價(jià)。這個(gè)工具并不量化風(fēng)險(xiǎn)的大小，在比較藥物時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。此外，在采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮確定檢測(cè)信號(hào)的閾值，因?yàn)檫@與方法的靈敏度和特異性有關(guān)（高閾值與高特異性和低靈敏度相關(guān)聯(lián)）。數(shù)據(jù)挖掘并不能除去影響不良事件自發(fā)報(bào)告的混淆因素。解釋數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果應(yīng)當(dāng)知道自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的弱點(diǎn)，以及更明確的，在不同藥物之間ADR報(bào)告率的巨大差異，和自發(fā)報(bào)告本身的許多潛在偏差。對(duì)所有信號(hào)進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的假陽(yáng)性。此外，沒(méi)有信號(hào)并不意味不存在問(wèn)題。系列病例報(bào)告可以提供藥物和一個(gè)不良事件之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)，但是與驗(yàn)證藥物暴露和結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)相比，通常它們?cè)诋a(chǎn)生假設(shè)方面更有用。存在某些明顯的已知經(jīng)常與藥物治療相關(guān)聯(lián)的不良事件，如過(guò)敏性反應(yīng)，再生障礙性貧血，中毒性表皮壞死溶離(toxicepideralnecrolysis)和Stevens-Johnson綜合癥10-11。因此，當(dāng)這些事件被自發(fā)報(bào)告時(shí)，申辦者對(duì)這些報(bào)告應(yīng)當(dāng)更注重詳細(xì)描述和迅速隨訪。2.激勵(lì)報(bào)告已經(jīng)采用幾種方法鼓勵(lì)和促使在特殊部門(mén)（如，住院部）的衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員對(duì)新產(chǎn)品或在限定時(shí)間段的報(bào)告[12]。這些方法包括不良事件的在線報(bào)告和在預(yù)設(shè)的方法基礎(chǔ)上系統(tǒng)激勵(lì)不良事件報(bào)告。盡管已經(jīng)證明這些方法能改善報(bào)告，它們并不是全無(wú)被動(dòng)監(jiān)測(cè)的局限性，特別是選擇性報(bào)告和資料不完整。在上市后早期階段，公司可能積極地向健康專(zhuān)業(yè)人員提供安全性資料，同時(shí)鼓勵(lì)謹(jǐn)慎使用新產(chǎn)品，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)不良事件時(shí)提交自發(fā)報(bào)告?？梢栽诋a(chǎn)品上市前建立一個(gè)計(jì)劃（如，通過(guò)公司代表的現(xiàn)場(chǎng)訪問(wèn)，直接郵寄或傳真，等）。在上市后早期階段激勵(lì)不良事件報(bào)告使得公司能通報(bào)新治療的健康專(zhuān)業(yè)人員，并在一般人群應(yīng)用的早期（如，在日本的上市后早期階段警戒，EPPV）提供安全性資料。這應(yīng)當(dāng)被當(dāng)作是自發(fā)事件報(bào)告的一種形式，這樣從激勵(lì)報(bào)告得到的數(shù)據(jù)不能用于產(chǎn)生準(zhǔn)確的發(fā)生率，但是可以估算報(bào)告率。3.主動(dòng)監(jiān)測(cè)與被動(dòng)監(jiān)測(cè)形成對(duì)照，主動(dòng)監(jiān)測(cè)通過(guò)一種持續(xù)的預(yù)先組織的程序?qū)で笫执_定的不良事件數(shù)。主動(dòng)監(jiān)測(cè)的一個(gè)例子是通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃隨訪接受特定藥物治療的病人?？赡芤蠓显撍幬锾幏綏l件的病人完成一個(gè)簡(jiǎn)單的調(diào)查表并同意以后進(jìn)行聯(lián)系[13]?守衛(wèi)現(xiàn)場(chǎng)（sentinelsite）。通常，與被動(dòng)報(bào)告系統(tǒng)相比，通過(guò)主動(dòng)調(diào)查系統(tǒng)得到個(gè)人不良事件報(bào)告的全面數(shù)據(jù)更加切實(shí)可行。在一個(gè)守衛(wèi)現(xiàn)場(chǎng)，主動(dòng)調(diào)查可通過(guò)審閱醫(yī)療記錄或約見(jiàn)病人和/或醫(yī)生來(lái)保證從這些現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告的不良事件數(shù)據(jù)是完整和準(zhǔn)確的。所選擇的現(xiàn)場(chǎng)可以提供信息，例如從特殊病人亞組得到的數(shù)據(jù)，這在被動(dòng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)中是不可能得到的。此外，使用藥物的信息，如濫用，可以針對(duì)選擇的守衛(wèi)現(xiàn)場(chǎng)[14]。守衛(wèi)現(xiàn)場(chǎng)的一些主要弱點(diǎn)是選擇偏差，病人數(shù)目小，費(fèi)用增加。守衛(wèi)現(xiàn)場(chǎng)的主動(dòng)調(diào)查對(duì)主要用于社會(huì)公共機(jī)構(gòu)，如醫(yī)院、療養(yǎng)院、血液透析中心等的藥物最有效。社會(huì)公共機(jī)構(gòu)有較大的頻率使用某些藥品，可以提供專(zhuān)門(mén)報(bào)告的基礎(chǔ)。此外，某些臨床單位計(jì)算機(jī)化實(shí)驗(yàn)室報(bào)告中實(shí)驗(yàn)室異常值的自動(dòng)監(jiān)測(cè)可以提供有效的主動(dòng)調(diào)查系統(tǒng)。守衛(wèi)現(xiàn)場(chǎng)的強(qiáng)化監(jiān)測(cè)也有助于鑒別使用孤兒藥（orphandrug）病人的風(fēng)險(xiǎn)。藥物事件監(jiān)測(cè)藥物事件監(jiān)測(cè)是主動(dòng)藥物警戒調(diào)查的一種方法。在藥物事件監(jiān)測(cè)中，從電子處方數(shù)據(jù)或自動(dòng)健康保險(xiǎn)索賠中鑒別病人。然后，將一份隨訪調(diào)查表送達(dá)每位處方醫(yī)生或病人，在預(yù)先指定的時(shí)間內(nèi)得到結(jié)果資料。調(diào)查表內(nèi)容可包括病人的人口學(xué)、治療指征、療程（包括開(kāi)始日期）、劑量、臨床事件和中止理由12，15-17?登記。藥物事件監(jiān)測(cè)的局限性包括醫(yī)生和病人響應(yīng)率低和不注意數(shù)據(jù)收集的本質(zhì)，這會(huì)使重要信號(hào)模糊。另一方面，從大量醫(yī)生和/或病人中可以收集比較詳細(xì)的不良事件資料。登記是呈現(xiàn)同樣特征的病人列表。特征可以是一種疾病（疾病登記）或一個(gè)具體的暴露（藥物登記）。這兩類(lèi)登記，區(qū)別僅僅是要研究的病人數(shù)據(jù)的類(lèi)型，可以用標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查表以預(yù)期方式收集一套資料。疾病登記，如血液異常，嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，或先天性畸形有助于收集與臨床病癥關(guān)聯(lián)的藥物暴露數(shù)據(jù)和其他因子。疾病登記也可以用作病例-對(duì)照研究的基礎(chǔ)；病例對(duì)照研究比較登記表中確定的病例和登記表中患其他疾病的病人或不在登記表內(nèi)的病人中選擇的對(duì)照的藥物暴露。（藥物）暴露登記針對(duì)暴露于所研究藥物（如，暴露于生物學(xué)治療的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的登記）的人群，以決定藥物是否對(duì)這個(gè)病人組有特別的影響。有些暴露登記注重在特殊人群，如妊娠婦女中的藥物暴露。對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪并將他們包含在一個(gè)隊(duì)列研究中，用標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查表收集不良事件數(shù)據(jù)。單一隊(duì)列研究可以測(cè)量發(fā)生率，可是沒(méi)有對(duì)照組就不能提供關(guān)聯(lián)性的證明。但是，它們對(duì)于信號(hào)放大有用，特別是罕見(jiàn)結(jié)果。當(dāng)檢查一種用于特殊癥狀的孤兒藥的安全性時(shí)，這類(lèi)登記非常有價(jià)值。4.比較觀察研究在不良事件評(píng)價(jià)中，傳統(tǒng)的流行病學(xué)方法是基礎(chǔ)組分。有許多觀察研究設(shè)計(jì)可用于確認(rèn)來(lái)自自發(fā)性報(bào)告或病例系列的信號(hào)。這些設(shè)計(jì)的主要類(lèi)型是截面研究，病例-對(duì)照研究和隊(duì)列研究（回顧性的和前瞻性的）12,15?截面研究（調(diào)查）。不管暴露或疾病狀態(tài)，在單一時(shí)間點(diǎn)（或時(shí)間段）收集病人人群的數(shù)據(jù)就構(gòu)成截面研究。這類(lèi)研究主要用于聚集調(diào)查數(shù)據(jù)或生態(tài)學(xué)分析數(shù)據(jù)。截面研究的主要缺點(diǎn)是不能直接說(shuō)明暴露和結(jié)果之間的時(shí)間關(guān)系。這些研究最好用于檢查一個(gè)疾病在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的流行，或在可以取得連續(xù)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)時(shí)，檢查疾病隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。這些研究也可以用于檢查生態(tài)學(xué)分析中暴露和結(jié)果之間的天然關(guān)聯(lián)（crudeassociation）。暴露并不隨時(shí)間而改變時(shí)，截面研究是最有用的。病例-對(duì)照研究在病例-對(duì)照研究中，疾?。ɑ蚴录┑牟±谴_定的。然后，從產(chǎn)生病例的源人群中選擇對(duì)照，或沒(méi)有所關(guān)注疾病或事件的病人。對(duì)照的選擇方式應(yīng)當(dāng)是，在對(duì)照中受影響（暴露）的流行能代表在源人群中受影響的流行。因而，采用估算兩組中疾病的相對(duì)危險(xiǎn)的比率比，兩個(gè)組的受影響狀態(tài)是可比的。病人可以從現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中確定，或采用專(zhuān)門(mén)為此研究目的而收集的數(shù)據(jù)。如果尋求特殊人群的安全性資料，病例和對(duì)照可以根據(jù)所關(guān)注的人群分層（老年人，兒童，妊娠婦女，等）。對(duì)于罕見(jiàn)不良事件，現(xiàn)有的大人群數(shù)據(jù)庫(kù)是有用的和有效率的手段，可在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)提供必要的藥物暴露和醫(yī)療結(jié)果數(shù)據(jù)。當(dāng)目標(biāo)是研究在一個(gè)藥物（或幾個(gè)藥物）和一個(gè)特別罕見(jiàn)的不良事件之間是否有關(guān)聯(lián)，以及鑒別不良事件的危險(xiǎn)因子時(shí)，病例-對(duì)照研究特別有用。危險(xiǎn)因子可包括那些可能改變藥物暴露與不良事件之間關(guān)系的病癥，如腎肝功能不良。在特殊狀況下，一個(gè)病例-對(duì)照研究可以提供事件的絕對(duì)發(fā)生率。如果收集到一個(gè)區(qū)域（catchmentarea）的所有病例（或一個(gè)明確定義的病例部分），并且已知該源人群的對(duì)照部分，就可以計(jì)算發(fā)生率。隊(duì)列研究在隊(duì)列研究中，全程隨訪處于疾?。ɑ蚴录┪ｋU(xiǎn)的人群，檢查疾病（或事件）的發(fā)生。通過(guò)每個(gè)病人的隨訪周期獲知暴露情況的資料。病人可能在隨訪期的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)暴露于一種藥物，但在另一個(gè)時(shí)間點(diǎn)并不暴露。因?yàn)樵陔S訪期間的群體暴露已知，可以計(jì)算發(fā)生率。在許多涉及藥物暴露的隊(duì)列研究中，根據(jù)用藥和不斷隨訪選擇比較要研究的隊(duì)列。除了不良事件的相對(duì)危險(xiǎn)外，有必要知道不良事件發(fā)生率時(shí)，可采用隊(duì)列研究。用一個(gè)隊(duì)列研究中的同樣數(shù)據(jù)源，也可以研究多個(gè)不良事件。但是，招募足夠數(shù)量暴露于所要研究藥物（如一個(gè)孤兒藥）的病人或研究非常罕見(jiàn)的結(jié)果會(huì)有一定難度。與病例-對(duì)照研究一樣，也可以從大的自動(dòng)化數(shù)據(jù)庫(kù)或從手頭專(zhuān)門(mén)為該研究收集的數(shù)據(jù)中鑒別隊(duì)列研究的病人。此外，如果存在足夠數(shù)量的病人，隊(duì)列研究可通過(guò)大量取樣或?qū)㈥?duì)列分層來(lái)檢查特殊人群（老年人，兒童，有伴發(fā)疾病的病人，妊娠婦女）中的安全性問(wèn)題。藥物流行病學(xué)研究有幾個(gè)自動(dòng)化數(shù)據(jù)庫(kù)12,15,185.目標(biāo)臨床研究。它們是包括自動(dòng)醫(yī)療記錄或自動(dòng)會(huì)計(jì)/帳單系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)。從會(huì)計(jì)/帳單系統(tǒng)創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫(kù)可以與藥房請(qǐng)付（claims）和醫(yī)療請(qǐng)付數(shù)據(jù)庫(kù)連接。這些數(shù)據(jù)庫(kù)有數(shù)百萬(wàn)病人。因?yàn)樗鼈兪菫榱斯芾砘驇味鴦?chuàng)建，不可能有某些研究需要的詳細(xì)和準(zhǔn)確的資料，如有效的診斷資料或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)。盡管醫(yī)療記錄可用于確定和證實(shí)試驗(yàn)結(jié)果與醫(yī)療診斷，人們應(yīng)當(dāng)了解適用于病人醫(yī)療記錄的隱私和保密性規(guī)則。從批準(zhǔn)前臨床研究中識(shí)別出重要危險(xiǎn)時(shí)，需要進(jìn)一步的臨床研究評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的作用機(jī)制。在某些情況下，可能進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究來(lái)確定是否一種特定的劑量用法會(huì)使病人的不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。遺傳測(cè)試也可以提供線索，哪些病人組可能處于增加的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。而且，根據(jù)藥理學(xué)特性和藥物在一般實(shí)踐中的預(yù)期使用，可能需要進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的研究調(diào)查可能的藥物-藥物相互作用和食物-藥物相互作用。這些研究包括群體藥代動(dòng)力學(xué)研究以及在病人和正常志愿者中的藥物濃度監(jiān)測(cè)。在批準(zhǔn)前臨床研究中，有時(shí)候可能發(fā)現(xiàn)在特殊人群中的潛在風(fēng)險(xiǎn)或無(wú)法預(yù)料的效益，但是由于樣本量小或者從臨床研究中排除了這些病人亞組而不能充分量化。這些人群可能包括老人，兒童，腎或肝功能異常的病人。兒童，老人，有伴發(fā)疾病的病人，他們代謝藥物不同于臨床試驗(yàn)中招募的病人。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)可能用于確定這種人群中危險(xiǎn)（或效益）的大小。要在正式/傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)場(chǎng)所以外說(shuō)明一個(gè)藥物的效益-風(fēng)險(xiǎn)特征和/或充分量化一個(gè)危急但相對(duì)罕見(jiàn)的不良事件，可以實(shí)施一個(gè)大規(guī)模的簡(jiǎn)化試驗(yàn)。在一個(gè)大規(guī)模簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)中招募的病人一般需要隨機(jī)化以比較選擇偏差?？墒窃谶@一類(lèi)試驗(yàn)中，將集中于所關(guān)注的事件以保證一個(gè)方便和實(shí)用的研究。這個(gè)方法的一個(gè)局限是，結(jié)果測(cè)量太過(guò)簡(jiǎn)化從而影響試驗(yàn)的質(zhì)量和最終有效性。大規(guī)模、簡(jiǎn)化試驗(yàn)同樣是資源密集型的。6.描述性研究描述性研究雖然不是為了發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證與藥物暴露關(guān)聯(lián)的不良事件，它是藥物警戒的重要組分。這些研究主要用于獲得結(jié)果事件的本底率和/或確定藥物在特殊人群中使用的普遍性。疾病的自然史流行病學(xué)學(xué)科最初集中于疾病的自然史，包括患病病人的特征，疾病在所選擇人群中的分布，以及估算所要研究的可能結(jié)果的發(fā)病率和流行。這些所要研究的結(jié)果包括描述疾病治療類(lèi)型和不良事件。檢查不良事件特殊方面的研究，如研究本底發(fā)病率或要研究的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因子，可用于幫助將自發(fā)性報(bào)告放入整體觀點(diǎn)中[15]?藥物應(yīng)用研究。例如，可以利用疾病登記進(jìn)行一個(gè)流行病學(xué)研究，了解在特殊亞組，如有并發(fā)疾病的病人中可能發(fā)生的感興趣事件的頻率。藥物應(yīng)用研究（DUS）記述一個(gè)藥物如何上市、處方和用于人群，以及這些因素如何影響結(jié)果，包括臨床的、社會(huì)的和經(jīng)濟(jì)的結(jié)果[12]1.ICHGuideline.E2D:Post-approvalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting;3.1.1SpontaneousReports.。這些研究提供關(guān)于特殊人群的數(shù)據(jù)，如老年人，兒童，或肝、腎損傷的病人，經(jīng)常用年齡、性別、伴隨用藥以及其他特征分層。DUS可用于確定一個(gè)產(chǎn)品是否被用于這些人群。這些研究的分母數(shù)據(jù)可以用于確定藥物不良反應(yīng)率。DUS已經(jīng)被用于描述管理活動(dòng)和媒體關(guān)注對(duì)藥物使用的影響，以及逐步開(kāi)展估算藥物成本的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DUS可用于檢查所推薦的和實(shí)際的臨床實(shí)踐之間的關(guān)系。這些研究通過(guò)檢查病人是否在使用遞增劑量方案或是否有不恰當(dāng)?shù)闹貜?fù)處方證據(jù)，有助于確定一個(gè)藥物是否有可能濫用。這些研究的主要局限包括缺少臨床結(jié)果數(shù)據(jù)或產(chǎn)品使用指征的資料。參考文獻(xiàn)2.PinkstonV,SwainEJ.Managementofadversedrugreactionsandadverseeventdatathroughcollection,storage,andretrieval.In:StephensMDB,TalbotJCC,RoutledgePA,eds.DetectionofNewAdverseDrugReactions.4thed.1998.MacMillanReferenceLtd,London;282.3.FaichGA.U.S.AdverseDrugReactionSurveillance1989–1994.PharmacoepidemiologyDrugSafety1996;p.393-398.4.GoldmanSA.LimitationsandStrengthsofSpontaneousReportsData.ClinicalTherapeutics1998;20(SupplC):C40-C44.5.HartmannK,DoserAK,KuhnM.PostmarketingSafetyInformation:HowUsefulareSpontaneousReports.PharmacoepidemiologyandDrugSafety1999;8:S65-S71.6.WallerPC,ArlettPA.RespondingtoSignals.In:Pharmacovigilance,EditorMannRD,JohnWileyandSonsLtd;2002.7.DuMouchelW.BayesianDataMininginLargeFrequencyTables,withanApplicationtotheFDASpontaneousReportingSystem.AmStat1999;53:177-190.8.BateA,LindquistM,EdwardsIR.ABayesianNeuralNetworkMethodforAdverseDrugReactionSignalGeneration.EurJClinPharmacology1998;54:315-321.9.VanPuijenbroekE,EgbertsACG,HeerdinkER,LeufkensHGM.DetectingDrug-DrugInteractionsusingaDatabaseforSpontaneousAdve