甲狀腺功能亢進(jìn)病例分享

冠縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

甲功異常病例1例病史資料患者：姓名王某某年齡19歲地址冠縣主訴：心慌、胸痛1月。現(xiàn)病史：患者1月前無(wú)誘因出現(xiàn)心慌、胸痛，呈針扎樣疼痛，伴手抖，無(wú)食欲亢進(jìn)、低熱、盜汗，在當(dāng)?shù)卦\所治療，具體用藥不詳，癥狀稍緩解。7天前患者訴上述癥狀較前加重，伴多汗、易怒、咳痰，為求進(jìn)一步診治，遂來(lái)我院就診。自發(fā)病起，神志清，精神可，大小便正常，體重減輕約4Kg。既往史：“青霉素”過(guò)敏史。查體：生命體征：T：38度，P：146次/分，BP：130/75mmHg陽(yáng)性體征：甲狀腺未觸及腫大，雙手水平震顫（+）輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞：6.6*109/l，HGB：170g/l，,PLT:271*109/l，NE%：44%。甲狀腺功能：TSH：0.02mIU/l,FT4:64.51pmol/l,FT3:21.05pmol/l,TPOAB:120.8IU/ml.——（影像學(xué)資料甲狀腺彩超：雙側(cè)甲狀腺濾泡囊腫，考慮TI-RADS3類，雙側(cè)甲狀腺血流豐富。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速，不完全性右束支阻滯。入院診斷甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療思路1.忌碘飲食，注意休息，補(bǔ)充足夠熱量和營(yíng)養(yǎng)、糖、蛋白質(zhì)和B族維生素。2.心悸明顯者給β受體阻滯劑3.針對(duì)甲亢治療抗甲狀腺藥物131I手術(shù)治療經(jīng)過(guò)1.忌碘飲食2.復(fù)合vitb1天3次，1次1片

普萘洛爾1天3次，1次1片3.甲巰咪唑10mgtid4.維生素B4:1天3次，1次1片葡醛內(nèi)酯：1天3次，1次2片治療隨訪半月后患者再次入院。主訴：四肢間斷性無(wú)力10余天?，F(xiàn)病史：患者訴10余天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)肢體無(wú)力，起初行走稍有障礙，后無(wú)力癥狀緩解，后“食用2個(gè)漢堡”后起床突然摔倒在地，前往中心醫(yī)院就診，考慮“低鉀血癥”，給與氯化鉀口服液后癥狀緩解，今日“食用數(shù)塊巧克力”后出現(xiàn)不能站立、下肢為著，伴有輕微疼痛。為求進(jìn)一步診治，收住我科。治療評(píng)估體征:P;120次/分，神志清，精神可，甲狀腺無(wú)腫大，下肢肌力3+。血常規(guī):白細(xì)胞：3.7*109/l，HGB：162g/l，,PLT:243*109/l。肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶：80u/l,谷草轉(zhuǎn)氨酶：31u/l，肌酐：68umol/l，尿素：5.8mmol/l。甲狀腺功能：TSH：0.27mIU/l,FT4:45.15pmol/l,FT3:14.61pmol/l,TPOAB:225.6IU/ml.血鉀：2.81mmol/l。肌酶譜：未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺彩超：符合橋本氏甲狀腺炎。治療本次診斷：甲亢性周期性麻痹治療經(jīng)過(guò)：患者訴應(yīng)用“甲巰咪唑”后1周出現(xiàn)全身散在皮疹，伴皮膚瘙癢，加用“撲爾敏、氯雷他定”等藥物后癥狀稍緩解，且用藥后出現(xiàn)肝功能損害。治療調(diào)整：甲巰咪唑?yàn)?mgtid口服普萘洛爾20mgtid口服異甘草酸鎂150mgqd靜滴氯化鉀口服液10mltid口服轉(zhuǎn)歸：患者仍間斷皮膚瘙癢，建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院行碘131治療。治療體會(huì)甲亢藥物治療需要注意哪些問(wèn)題？

患者是否為以ATD作為一線治療的合適候選人？ATD作為甲亢的決定性治療指證：（1）青少年及兒童甲亢患者；（2）病情較輕，病程較短，甲狀腺腫大程度較輕者；（3）患甲亢的孕婦；（4）甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)，又不適于用放射性碘治療者；（5）甲亢伴嚴(yán)重突眼者，可先用抗甲狀腺藥物；（6）甲亢伴心臟病，出血性疾病，不適于放射性碘治療者。12決定藥物治療后醫(yī)師面臨的問(wèn)題應(yīng)采用哪種藥物？甲巰咪唑？PTU？治療多長(zhǎng)時(shí)間能達(dá)到緩解？藥物劑量對(duì)疾病緩解是否有影響？多大的初始劑量能使患者的病情得到控制？治療過(guò)程中是否同時(shí)，或在ATD治療后予以甲狀腺素可減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)？13抗甲狀腺藥物抗甲狀腺藥物的作用機(jī)制甲巰咪唑和PTU的特點(diǎn)比較抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)14抗甲狀腺藥物作用機(jī)理抑制甲狀腺激素合成--阻斷甲狀腺過(guò)氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白（Tg）上酪氨酸殘基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀自身抗體（TSAb）水平下降

PTU大劑量使用可阻斷血液中T4向T3轉(zhuǎn)變常用抗甲狀腺藥物卡比馬唑：甲亢平，進(jìn)入人體內(nèi)代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲巰咪唑：MMI（首選藥物，占97.3%）

丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&備孕婦女）后兩種為目前最常用抗甲狀腺藥物注：MMI與PTU轉(zhuǎn)換比例為1:10-20.甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶

作用特點(diǎn)的比較17甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶作用特性每日需要量投藥間期使甲狀腺功能恢復(fù)正常的時(shí)間

二者存在著差異18甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療屬性

甲巰咪唑丙基硫氧嘧啶血清峰濃度

1-2小時(shí)1－2小時(shí)24h抑制TPO

72.5%28.6%每日治療劑量開(kāi)始15-30mg150-300mg長(zhǎng)期2.5-10mg50-200mg每日給藥次數(shù)

開(kāi)始1-32-4長(zhǎng)期11-2甲功正常達(dá)到時(shí)間X±SD

6.7±4.6周16.8±13.7周血漿蛋白結(jié)合低高(80%-90%)通過(guò)胎盤、乳汁微量極微量抑制T4T3

無(wú)有19甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療比較甲巰咪唑的療效優(yōu)于PTU，每日給藥1-2次，較低劑量，可較快地取得治療上的滿意療效。PTU有其特殊的優(yōu)點(diǎn)：大劑量（600mg）可抑制T4向T3的轉(zhuǎn)變，用于甲亢危象的搶救PTU透過(guò)胎盤少，用于妊娠甲亢20甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶無(wú)論甲巰咪唑還是PTU，均在腸道快速吸收，血清峰濃度為1-2小時(shí)。藥物的血清水平與抗甲狀腺作用不相關(guān)，藥物可在甲狀腺內(nèi)蓄積，與同時(shí)測(cè)定的血漿濃度比較，甲狀腺內(nèi)的濃度顯著高于血漿中的濃度。甲巰咪唑作用時(shí)間長(zhǎng)，可每天一次給藥，PTU通常需要每天2-3次給藥。2122Graves甲亢的治療抗甲狀腺藥物——使用方法MMI10-15mgtidPTU100-150mgq8h減

MMI10mg每4-8周減MMI5-10mg4-6周甲功正常Graves甲亢的治療治療開(kāi)始治療劑量應(yīng)該多少？理論上：開(kāi)始劑量越大，抑制甲狀腺素合成的作用也越大，反應(yīng)更好證據(jù)：MMI治療3－6周，甲狀腺功能正常率

3周6周

15mg/d：68%85%40mg/d：83%92%注：15mg/d為口服MMI達(dá)到最大甲狀腺濃度所需的最低口服劑量。

起始劑量根據(jù)甲亢程度（輕者劑量小）WBC高低（偏低者劑量?。┦欠駪岩蓸虮炯卓海☉岩烧邉┝啃。┩谎鄢潭龋ㄖ卣邉┝啃。└喂p害程度（有則劑量小）來(lái)定。如何減量甲功下降速度與劑量相關(guān)治療一個(gè)月左右，若T3、T4明顯下降，接近正?；蛘?但TSH仍低)，則可適當(dāng)減量如甲巰咪唑30mg/日→20mg(15mg)/日一個(gè)月左右再查甲功，用最小治療量，直至TSH正常。不管原來(lái)多大劑量，只要TSH正常，就直接減甲巰咪唑至10mg/日，以免引起甲減。甲巰咪唑10mg/日1個(gè)月后，若甲功仍正常則再過(guò)1月，同時(shí)查甲功及TRAb。若TRAb正常，TSH有上升趨勢(shì)，則減甲巰咪唑至5mg/日，維持1年左右，總療程1.5~2年，停藥前可再減半量2.5mg/日3個(gè)月→2.5mgqod3個(gè)月，優(yōu)甲樂(lè)做相應(yīng)調(diào)整療程越長(zhǎng)，緩解率越高，復(fù)發(fā)率越低。浸潤(rùn)性突眼者長(zhǎng)期小劑量維持何時(shí)加L-T4(優(yōu)甲樂(lè))

有浸潤(rùn)性突眼者T3T4(FT3FT4)正常即可加25ug/日。若甲巰咪唑10mg/日，1~2月后，TRAb仍高(或尚未出結(jié)果)，而TSH有升高趨勢(shì)(最好維持在1~2uIu/ml)，則加優(yōu)甲樂(lè)（或優(yōu)甲樂(lè)加量）以保持足以抑制TRAb的甲巰咪唑10mg/日。甲巰咪唑5mg/日維持階段，若TSH有上升趨勢(shì)，則加優(yōu)甲樂(lè)（或優(yōu)甲樂(lè)加量）以保證足夠時(shí)間的維持量。藥物性甲減時(shí)如何處理若TSH輕度升高，減甲巰咪唑至10mg/日(不管原來(lái)多大劑量)，加優(yōu)甲樂(lè)25μg/日若TSH50uIu/ml左右，停甲巰咪唑1周，同時(shí)服優(yōu)甲樂(lè)50μg/日，1周后甲巰咪唑10mg/日，優(yōu)甲樂(lè)25μg/日若TSH100uIu/ml左右或更高，停甲巰咪唑2周左右，同時(shí)服優(yōu)甲樂(lè)50μg/日，2周后甲巰咪唑10mg/日，優(yōu)甲樂(lè)25μg/日以上情況均在一個(gè)月后查甲功及TRAb，以調(diào)整劑量停藥后1年內(nèi)易復(fù)發(fā)，年輕人約80%，老年人約20%，平均約50%停藥1月后復(fù)查，若甲功正常，則以后每2~3個(gè)月復(fù)查一次，直至一年。若患者療程不夠，又停藥一段時(shí)間，則：1.停藥1月以上，若甲功正常，TRAb陰性，繼續(xù)停藥觀察；若甲功升高和/或TRAb陽(yáng)性，則相應(yīng)抗甲亢治療。2.停藥不足1月，則繼續(xù)用停藥前劑量，約1月后復(fù)查甲功，繼續(xù)這個(gè)療程。ATD治療期間應(yīng)密切觀察指標(biāo)每周一次白細(xì)胞總數(shù)及分類計(jì)數(shù)WBC+DC(咽痛、發(fā)熱隨時(shí)查)

初發(fā)病人用藥后2~3月、復(fù)發(fā)病人用藥后2~3周易WBC減少(粒細(xì)胞減少)以后可酌減次數(shù)（2~4周）每1~2周查一次肝功約3周時(shí)轉(zhuǎn)氨酶易升高以后可酌減次數(shù)（2~4周）每1個(gè)月查一次甲功（必要時(shí)2周查一次）抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)輕微不良反應(yīng)粒細(xì)胞減少肝損害ANCA相關(guān)小血管炎36輕微不良反應(yīng)約5％的病人發(fā)生輕微不良反應(yīng)，包括皮膚反應(yīng)(通常為蕁麻疹或斑疹)、關(guān)節(jié)痛和胃腸道不適，兩藥的發(fā)生率相同。處理方法：1、在繼續(xù)用藥的同時(shí)增加抗組胺藥物，可取得緩解。2、換另一種ATD，但高達(dá)50%的病人可能存在兩種藥物的交叉反應(yīng)。出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時(shí)，應(yīng)立即停止藥物治療。該癥狀可能是嚴(yán)重的游走性多關(guān)節(jié)炎的前兆。3、放棄抗甲狀腺藥物治療，采用放射性碘治療。37粒細(xì)胞減少或缺乏白細(xì)胞減少

<4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少

<2.0×109/L

粒細(xì)胞缺乏癥

重度<0.5×109/L

38發(fā)生率據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告的發(fā)生率大約為0.3-0.6%。MMI和PTU均可誘發(fā)本癥。至今為止尚無(wú)特殊的檢查預(yù)測(cè)該并發(fā)癥的發(fā)生。粒細(xì)胞缺乏通常出現(xiàn)在藥物治療最初的3個(gè)月內(nèi)，在此期間定期白細(xì)胞監(jiān)測(cè)仍為主要的觀察和檢測(cè)手段。39粒細(xì)胞減少或缺乏粒缺必須與暫時(shí)性輕度粒細(xì)胞減少癥(低于1500／mm3)進(jìn)行鑒別，后者見(jiàn)于GD患者。在開(kāi)始治療之前，必須進(jìn)行基線白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。大多數(shù)粒缺發(fā)生在治療最初90天內(nèi)，但在治療后1年或數(shù)年也可發(fā)生。研究顯示，老年病人發(fā)生粒缺的危險(xiǎn)較高，死亡率也較高告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。必須注意：既往藥物治療無(wú)不良事件者仍可發(fā)生粒缺，尤其在病情復(fù)發(fā)再次接受ATD治療時(shí)。40粒細(xì)胞減少或缺乏的治療白細(xì)胞減少通常不需停藥，減少M(fèi)MI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。因GD本身可以引起粒細(xì)胞減少，治療前粒細(xì)胞減少者使用ATD后，粒細(xì)胞可逐漸升高。為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的前3個(gè)月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。WBC<4000加用升白藥；WBC<3000或中性粒細(xì)胞<1500需停藥觀察。41ATD致肝功能受損的臨床表現(xiàn)

藥物性肝損可見(jiàn)于任何年齡段，根據(jù)損害程度可表現(xiàn)為：亞臨床肝損害病人無(wú)相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，ALT升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi)，持續(xù)時(shí)間較短。其發(fā)生率高達(dá)30%。顯著肝損害病人常有相應(yīng)癥狀．如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無(wú)特異性，但與肝損害有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常。多為進(jìn)行性加重。發(fā)生率約為1%。42藥物性肝損

PTU肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷?；顧z顯示以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主?；顧z顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎癥。主要表現(xiàn)為膽紅素升高。ATD引起的肝損害多見(jiàn)于用藥后3個(gè)月內(nèi)．有文獻(xiàn)報(bào)道,最早服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長(zhǎng)可在1年后發(fā)生。43ATD致肝功能受損的診斷藥物性肝損害的診斷需滿足以下條件：臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查肝損害的證據(jù)用藥與肝損害的時(shí)序性;用藥前肝功能正常，用藥后異常；或用藥前異常用藥后進(jìn)行性加重?zé)o肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎不存在導(dǎo)致急性肝損害的全身因素，如休克，敗血癥、中毒等無(wú)慢性肝損的證據(jù)未同時(shí)使用其他已知肝毒性的藥物停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)44ATD致肝功能受損的治療亞臨床肝損害時(shí)不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，密切觀察肝功能情況，若其進(jìn)行性惡化則立即停藥。停藥后多數(shù)病人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人由于停藥太晚或肝損害過(guò)重．病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。Williams等總結(jié)了1966年至1996年發(fā)表的文獻(xiàn)：顯著性肝損害死亡比率PTU28例7例25％MMI21例3例14%45ATD致肝功能受損的治療顯著肝損停藥后治療包括兩方面：肝損害的治療：全身支持療法及保肝治療；短期應(yīng)用激素，其依據(jù)是可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)；急性肝衰竭有肝移植成功者的報(bào)道。甲亢的治療：β受體阻制劑改善甲亢癥狀；因抗甲狀腺藥物間可能存在交叉過(guò)敏反應(yīng)，不主張換用另一種藥物；手術(shù)或放射性碘，以放射性碘治療為首選。46ATD致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)血管炎是抗甲狀腺藥物治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，PTU治療比MMI治療更常見(jiàn)。年齡：各年齡段均有服藥時(shí)間：PTU后數(shù)天-數(shù)年(9天-9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥大多數(shù)病人都有核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過(guò)氧化酶ANCA。47ATD致ANCA相關(guān)小血管炎的診斷服用PTU的病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降有全身性表現(xiàn)：多臟器受累；腎、肺、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚、血液組織活檢：腎有腎小球毛細(xì)血管炎和腎小球毛細(xì)血管襻節(jié)段性纖維素樣壞死；肺有肺泡毛細(xì)血管炎；皮膚有白細(xì)胞碎裂性血管炎，毛細(xì)血管破壞出現(xiàn)皮疹可以發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識(shí)別多種靶抗原的ANCA，也可同時(shí)產(chǎn)生ANA48ATD致ANCA相關(guān)小血管炎的治療

臨床懷疑有ANCA相關(guān)血管炎，立即停用PTU。根據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體滴度和臟器受累程度，決定是否應(yīng)用免疫抑制劑和血液凈化治療。據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)，29/33（87.9%）的患者停藥后臨床癥狀很快緩解；13/29（44.9％）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其中8例還應(yīng)用了環(huán)磷酰胺；1/29（3.4%）進(jìn)行血漿置換。有4/33（12.1%）發(fā)展為慢性腎衰，需血液透析維持。49內(nèi)容概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案50

與抗甲狀腺藥物療效有關(guān)因素ATD治療的期限ATD劑量對(duì)甲亢緩解率的影響碘攝入的影響ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用51抗甲狀腺藥物治療的期限52緩解抗甲狀腺藥物用作Graves病的基本治療，病人可取得“緩解”緩解通常定義為：停止藥物治療后，甲狀腺功能的生化指標(biāo)保持正常1年以上53抗甲狀腺藥物的治療期限一般需要1.5－2年ATD治療甲亢是通過(guò)抑制甲狀腺素的合成，而并非針對(duì)甲亢發(fā)病機(jī)制的治療方法。甲狀腺內(nèi)有局灶性、多灶性或彌漫性自主性區(qū)域存在，ATD能夠消除甲亢的高代謝狀態(tài)，然而，甲狀腺內(nèi)功能自主性區(qū)域?qū)⒊掷m(xù)存在，因此伴有高復(fù)發(fā)率。54治療期限對(duì)病情緩解率的影響回顧性研究顯示，治療時(shí)間延長(zhǎng)，緩解率高，如治療2年，緩解率高于1年。55治療期限對(duì)病情緩解率的影響在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情復(fù)發(fā)的可能性升高復(fù)發(fā)通常發(fā)生在停藥后的最初3-6個(gè)月內(nèi)此后復(fù)發(fā)率下降，在1-2年后達(dá)到平臺(tái)狀態(tài)，總復(fù)發(fā)率大約為50％-60%在緩解后發(fā)生妊娠的婦女中，大約75％在產(chǎn)后Graves病將復(fù)發(fā)或發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎56抗甲狀腺藥物劑量對(duì)甲亢

緩解率的影響57藥物