新藥臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則

新藥臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 （二）嚴(yán)重不良事件的匯總分析 （二）安全性數(shù)據(jù)分析 3新藥臨床安全性評(píng)價(jià)是新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要基礎(chǔ),應(yīng)貫穿于研發(fā)和上市的全生命周期，包括臨床試驗(yàn)期間、申報(bào)上市申請(qǐng)時(shí)、以及上市后的安全性評(píng)價(jià)。本指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)期間的安全性評(píng)價(jià)的主要目的是通過對(duì)安全性數(shù)據(jù)的持續(xù)監(jiān)測(cè)、分析，評(píng)估藥物安全性特征，及時(shí)識(shí)別出可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)等重大的風(fēng)險(xiǎn)，并采取適申報(bào)上市申請(qǐng)時(shí)的安全性評(píng)價(jià)旨在基于上市前所有臨床試驗(yàn)總結(jié)新藥安全性的重要發(fā)現(xiàn)及相關(guān)證據(jù)、評(píng)估新藥的總體安全性特征，并確定藥品說明書中應(yīng)納入的安全性本指導(dǎo)原則針對(duì)新藥上市前兩個(gè)階段安全性評(píng)價(jià)的不同側(cè)重點(diǎn)，分別闡述相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容和分析評(píng)估方法。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則可能會(huì)更新。如有未能涵蓋的本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品和治療用生物制品新藥的4在應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還應(yīng)同時(shí)參考國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（TheInternationalCounci）），參考藥審中心發(fā)布的其它臨床試驗(yàn)安全性監(jiān)管相關(guān)指導(dǎo)原對(duì)不良事件使用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語表述，可對(duì)類似的不良事件進(jìn)行合理的歸類和合并。準(zhǔn)確地表述不良事件，并給予標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)編碼和恰當(dāng)?shù)臍w類，有利于檢測(cè)到潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，便于對(duì)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。因此，建議在臨床項(xiàng)目的所有試驗(yàn)/研究中使用統(tǒng)一的編碼字典（例如監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（Med））版本對(duì)不良事件進(jìn)行首選語的編碼。應(yīng)記錄對(duì)不良事件術(shù)藥物與不良事件因果關(guān)系的判定應(yīng)基于基礎(chǔ)疾病、藥物作用機(jī)制、試驗(yàn)藥物的不良事件匯總數(shù)據(jù)、同類藥物安全性信息、非臨床安全性數(shù)據(jù)等，進(jìn)行專業(yè)的醫(yī)學(xué)評(píng)估，評(píng)估不良事件與試驗(yàn)藥物是否存在因果關(guān)系，通常需5進(jìn)行不同組間不良事件發(fā)生率等的比較分析，以及不同試驗(yàn)之間的數(shù)據(jù)比較分析，以及進(jìn)行不同試驗(yàn)合并數(shù)據(jù)的分在評(píng)估不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系時(shí)需要考慮的相關(guān)因素包括：試驗(yàn)組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相比對(duì)照組增加的程度、試驗(yàn)藥物與不良事件的劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系證據(jù)、多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的一致性、不良事件與試驗(yàn)藥物給藥的時(shí)間關(guān)系（例如，初始給藥后發(fā)生的早期不良事件增加）、存在合理的作用機(jī)制、支持性的非臨床研究證據(jù)（毒理學(xué)或藥理學(xué)動(dòng)物研究如敲除或敲入小鼠模型、人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)）、藥理學(xué)研究（包括受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體及代謝酶等）、同類藥物的不良反應(yīng)信息。不良事件在整個(gè)研究人群中發(fā)生的模式（例如，該事件在容易受其影響的個(gè)體中觀察到的頻率更高：既往患有慢性腎臟疾病患者中發(fā)生急性腎損傷、老年患者或既往有冠心病的患者發(fā)生心肌梗死、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑患者導(dǎo)致高鉀血癥等）。其他可能相關(guān)的不良事件的發(fā)生情況（例如同時(shí)發(fā)生卒中和短暫性腦缺血、非預(yù)期肌酸激酶大幅增加和橫紋肌溶解事件）。在比較不同組之間的不良事件發(fā)生率時(shí)，也應(yīng)關(guān)注絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析判斷個(gè)例不良事件是否與試驗(yàn)藥物有因果關(guān)系，可考慮以下要點(diǎn)進(jìn)行分析和推斷1）時(shí)序性：開始用藥6的時(shí)間與不良事件的發(fā)生時(shí)間是否存在合理的時(shí)間關(guān)系。（2）合理性：不良事件是否符合試驗(yàn)藥物的藥理作用機(jī)制。（3）劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系：試驗(yàn)藥物的劑量、給藥時(shí)長(zhǎng)與不良事件發(fā)生之間是否存在劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系。（4）去激發(fā)：減量或停藥后，不良事件是否減輕或消激發(fā)：再次用藥后，不良事件是否復(fù)現(xiàn)或加重。（6）不良事件能否用受試者的伴隨疾病，合并用藥或其它原因解釋。（7）類似情況是否已有文獻(xiàn)報(bào)道。臨床試驗(yàn)期間安全性評(píng)價(jià)的主要目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，應(yīng)通過對(duì)試驗(yàn)藥物和嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系進(jìn)行分析，并結(jié)合預(yù)期性判斷，以識(shí)別出可能與試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良非預(yù)期和相關(guān)性?？筛鶕?jù)研究者手冊(cè)中的安全性參考信息識(shí)別出預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而確定所發(fā)生的可疑嚴(yán)重不臨床試驗(yàn)期間安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容包括對(duì)不良事件的個(gè)例分析和安全性數(shù)據(jù)的匯總分析，個(gè)例分析是匯總分析的前提，匯總分析是對(duì)個(gè)例分析的重要補(bǔ)充，隨著藥物研發(fā)的進(jìn)展和安全性數(shù)據(jù)的積累，匯總分析可提供更多的7個(gè)例分析是對(duì)發(fā)現(xiàn)的個(gè)例（或少數(shù)幾例）不良事件進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)（包括因果關(guān)系分析）。安全性數(shù)據(jù)的匯總分析（aggregateanalysis）是對(duì)觀察到的具體特定的風(fēng)險(xiǎn)事件，例如嚴(yán)重不良事件或特別關(guān)注的不良事件等進(jìn)行監(jiān)測(cè)和記錄收集，并定期審查試驗(yàn)藥物所有已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)及其他重要相關(guān)安全性信息，基于積累的數(shù)據(jù)，針對(duì)該不良事件進(jìn)行匯總分析和系統(tǒng)性評(píng)估（包括組間比較和因果關(guān)系評(píng)價(jià)等）。匯總分析應(yīng)貫穿例如，針對(duì)臨床試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)單個(gè)病例罕見的特殊嚴(yán)重不良事件、發(fā)生一次或多次的嚴(yán)重不良事件、可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件或特別關(guān)注的不良事件、以及預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率發(fā)生具有臨床意義的升高等情況，需要進(jìn)行（一）嚴(yán)重不良事件的個(gè)例分析是指某些罕見的特殊嚴(yán)重不良事件，且已知其與藥物暴露密切相關(guān)，即使僅發(fā)生單個(gè)病例，經(jīng)個(gè)例分析亦可判定為“可疑嚴(yán)重不良反應(yīng)”（即藥物造成該不良事件具有合理可能性）。例如血管性水腫、史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-JohnsonSyndrome）、粒細(xì)胞缺乏癥、橫紋肌溶8是指通常與藥物暴露不相關(guān)、且不常見的嚴(yán)重不良事件，在某個(gè)藥物暴露人群發(fā)生了一次或多次，如果經(jīng)個(gè)例分析，存在強(qiáng)烈提示與藥物暴露因果關(guān)系的相關(guān)因素（例如強(qiáng)烈的時(shí)間相關(guān)性、再次給藥時(shí)事件重現(xiàn)等），符合可疑不良反應(yīng)的定義，即使僅發(fā)生一次，也有足夠證據(jù)判斷發(fā)生該嚴(yán)重不良事件與藥物可能相關(guān)。然而，通常在一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中多次（一次以上）發(fā)生此類嚴(yán)重不良事件之后，申請(qǐng)人才能評(píng)估和判斷藥物與該嚴(yán)重不良事件的發(fā)生是否可能具有因果關(guān)系。例如年輕成人的肌腱斷裂、當(dāng)獲知受試者接受的治療對(duì)于解讀和判斷上述單個(gè)病例罕見的特殊嚴(yán)重不良事件或發(fā)生一次或多次的不常見嚴(yán)重不良事件，并確定給予恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)、保護(hù)受試者安全是必需的情況下，通常需揭盲分析。對(duì)個(gè)別的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件進(jìn)行揭盲通常不會(huì)損害試驗(yàn)完整性。盡管預(yù)期很少有此類單個(gè)病例嚴(yán)重不良事件的揭盲，但申請(qǐng)人應(yīng)考慮通過對(duì)此類揭盲進(jìn)行嚴(yán)格控制，盡可能減少對(duì)試驗(yàn)完整性的潛在影響。揭盲信息可能對(duì)臨床試驗(yàn)的實(shí)施（例如監(jiān)查、知情同意等）造成影響。如果揭盲后發(fā)現(xiàn)，受試者接受的是安慰劑，則不需快速報(bào)告。如果揭盲后發(fā)現(xiàn)受試者9接受的是試驗(yàn)藥物，則該單個(gè)病例嚴(yán)重不良事件應(yīng)按監(jiān)管要求快速報(bào)告。如果申請(qǐng)人對(duì)快速報(bào)告中試驗(yàn)藥物與嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系判定與研究者不一致，應(yīng)提供這些差如果基于個(gè)例分析結(jié)果，判定某些嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)用藥可能相關(guān)，應(yīng)在臨床試驗(yàn)實(shí)施期間，盡快對(duì)研究者（二）嚴(yán)重不良事件的匯總分析匯總分析的數(shù)據(jù)來源可包括單個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和所有可獲得的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)。例如，以下情況需要針可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件是指可預(yù)見在研究人群中不依賴于試驗(yàn)藥物暴露、會(huì)以一定的頻率發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，通常與基礎(chǔ)疾病、研究疾病、或背景治療藥物有關(guān)。包括下面兩種情形1）特定的研究人群中常見的、但不依賴于藥物暴露的不良事件，例如：與基礎(chǔ)疾病或研究疾病相關(guān)的不良事件（例如：慢性阻塞性肺病受試者發(fā)生的感染多發(fā)性硬化癥試驗(yàn)中由于步態(tài)不穩(wěn)導(dǎo)致的住院治療）。在特定的研究人群中、與基礎(chǔ)疾病無關(guān)的常見的嚴(yán)重不良事件，例如老年人群中的心血管事件或髖部骨折。一些嚴(yán)重不良事件在某些特定研究人群的子集（如預(yù)定義的老年人群、來自于特定地域的受試者）中是可預(yù)見的。例如，在者）中發(fā)生的卒中，則不屬于可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件。（2）背景治療藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件：是指已知的背景治療藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件，例如：骨髓抑制化療藥物導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥、免疫抑制劑導(dǎo)致的巨細(xì)胞病毒性結(jié)腸上述可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件在特定的研究人群中會(huì)以一定頻率發(fā)生，其不依賴于試驗(yàn)藥物暴露，故不會(huì)被納入然而，僅根據(jù)單一或少數(shù)病例的可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件分析，通常不能得出試驗(yàn)藥物與該不良事件的發(fā)生存在合理申請(qǐng)人應(yīng)按適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔對(duì)具體特定的可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)和記錄。如有必要，可在試驗(yàn)方案中前瞻性制定可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件列表及信息。在制定列表時(shí)考慮的因素包括：研究人群特點(diǎn)、疾病自然進(jìn)展、可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件的背景發(fā)生率、背景治療藥物、合并在設(shè)盲試驗(yàn)中，申請(qǐng)人應(yīng)使用保護(hù)設(shè)盲完整性的安全性監(jiān)測(cè)程序?qū)Ψe累的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，比較試驗(yàn)藥組與對(duì)照組之間該嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，以評(píng)估暴露于試驗(yàn)藥物的人群中該嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率是否與類似的未暴露人群不同。并應(yīng)結(jié)合考慮所有可獲得的與安全性信息相關(guān)的單個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果匯總分析結(jié)果顯示治療組間存在不平衡，試驗(yàn)藥組該嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相比較有重要的增加（或達(dá)到報(bào)告的閾值），并結(jié)合所有相關(guān)安全性數(shù)據(jù)（不僅是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)），經(jīng)綜合評(píng)估后得出試驗(yàn)藥物與發(fā)生該嚴(yán)重不良事件可能具有因果關(guān)系（不能排除相關(guān)性）的結(jié)論，應(yīng)采取必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并按相關(guān)監(jiān)管的要求，將其作為“其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)”盡快提交匯總分析報(bào)告。如有必要，申請(qǐng)人可考慮在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定報(bào)告閾值。在解讀治療組間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率的不平衡時(shí)，需要結(jié)合臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)（如適用）分析，以及試驗(yàn)藥物所有相關(guān)安全性數(shù)據(jù)（不僅是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)），以確定試驗(yàn)藥物與發(fā)生該嚴(yán)重不良事件之間是否可能存在預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)是指在已完成和正在進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)中至少發(fā)生過一次或一次以上的嚴(yán)重不良事件，且經(jīng)充分評(píng)估有合理證據(jù)證實(shí)其與試驗(yàn)藥物存在因果關(guān)系。預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)為試驗(yàn)藥物已知的嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常研究者手冊(cè)中的安全性參考信息（ReferenceSafetyInformation,RSI）可提供正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)列表以及相關(guān)信息。預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率有時(shí)可能難以獲得，有時(shí)可獲得或可通過研究者手冊(cè)中的數(shù)據(jù)或分析（例如，通過表格）進(jìn)行估計(jì)。申請(qǐng)人可在試驗(yàn)方案中制定預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)列表及信息。臨床試驗(yàn)中觀察到的可疑嚴(yán)重不良反應(yīng)，其預(yù)期性應(yīng)根據(jù)RSI進(jìn)行評(píng)估。非預(yù)期是指可疑嚴(yán)重不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、頻率等同已有的試驗(yàn)藥物資料不符。如果一個(gè)的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)更具特異性或嚴(yán)重程度更高就可視為“非預(yù)期”?；蛟谘芯空呤謨?cè)不可用的情況下，與當(dāng)前的研究方案或其它地方所描述的風(fēng)險(xiǎn)不一致，該可疑嚴(yán)重不申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)臨床試驗(yàn)中觀察到的具體特定的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和記錄。在設(shè)盲試驗(yàn)中使用保護(hù)設(shè)盲完整性的安全性監(jiān)測(cè)程序，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)積累的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，對(duì)臨床試驗(yàn)中的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與研究者手冊(cè)或試驗(yàn)方案所列出的發(fā)生率進(jìn)行比較。如果匯總分析結(jié)果顯示，該預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯超出研究者手冊(cè)或試驗(yàn)方案中所列的發(fā)生率時(shí)，需結(jié)合臨床判斷進(jìn)行綜合評(píng)估，以確定該發(fā)生率的增加是否有臨床意義（臨床重要性）。在判斷預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的增加是否具有臨床意義時(shí)，同時(shí)應(yīng)考慮隨著時(shí)間的推移以及在多項(xiàng)試驗(yàn)中其發(fā)生率增加的一致性（如適用）。如果經(jīng)評(píng)估判斷其升高具有臨床意義，應(yīng)采取必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并按相關(guān)監(jiān)管的要求，將其作為“其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)”盡快提交匯總分析報(bào)告。匯總分析是一個(gè)復(fù)雜的判斷過程，應(yīng)關(guān)注流程的穩(wěn)健性以及做出判斷的依據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)定期審查試驗(yàn)藥物所有已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)及其他相關(guān)安全性信息，針對(duì)具體特定的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行匯總分析。在設(shè)盲試驗(yàn)中，申請(qǐng)人應(yīng)使用保護(hù)設(shè)盲完整性的安全性監(jiān)測(cè)程序?qū)Ψe累的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，以盡可能保持試驗(yàn)的完整性。如果對(duì)盲態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析后提示可能存在嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn)，在適用的情況下，申請(qǐng)人可委托特定人員或組織進(jìn)行獨(dú)立的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)審查和匯總分析，比較分析各治療組之間事件的發(fā)生率，對(duì)試驗(yàn)藥物引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性作出判斷。申請(qǐng)人應(yīng)在匯總分析報(bào)告中提供判定試驗(yàn)藥物與嚴(yán)重不良事件因果關(guān)系的相關(guān)詳細(xì)記隨著藥物研發(fā)的進(jìn)展和安全性數(shù)據(jù)的累積，對(duì)匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以評(píng)估上述特定嚴(yán)重不良事件的組間不平衡會(huì)更有參考價(jià)值。通常，需要大規(guī)模的安全性數(shù)據(jù)才能檢測(cè)出具有臨床意義的組間不良事件發(fā)生率的差異，除非差異很大。無論臨床試驗(yàn)規(guī)模大小，臨床判斷都很重要。對(duì)于事件數(shù)量較少的小型試驗(yàn)，解釋組間差異特別具有挑戰(zhàn)性。有時(shí)候，即使是不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的組間差異也可能是與試驗(yàn)藥物相關(guān)的。對(duì)組間差異的解讀分析需要更全面的考慮，包括詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估（如至不良事件發(fā)生時(shí)間）、詳細(xì)的病例分析、以及對(duì)其他相關(guān)信息（如試驗(yàn)藥物的藥理學(xué)信息、同類藥物已知不良反應(yīng)、非臨床研究結(jié)果等）的綜合評(píng)價(jià)。如果有其他證據(jù)表明試驗(yàn)藥物與特定的嚴(yán)重不良事件之間可能存在因果關(guān)系，如果再等待組間的事件發(fā)生率是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的評(píng)估結(jié)果，有可能會(huì)如果基于匯總分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)上述在研究人群中不依賴于藥物暴露會(huì)發(fā)生的可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件或試驗(yàn)藥物已知的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)具有臨床重要性的增加，應(yīng)在臨床試驗(yàn)實(shí)施期間，盡快對(duì)研究者手冊(cè)、試驗(yàn)方4.作為研究終點(diǎn)的嚴(yán)重不良事件對(duì)于旨在評(píng)價(jià)藥物對(duì)疾病相關(guān)死亡或發(fā)病率影響的臨床試驗(yàn)，通常在試驗(yàn)期間由數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)收集、監(jiān)測(cè)研研究終點(diǎn)事件(包括非盲化研究終點(diǎn))通常不需要以個(gè)例形式進(jìn)行快速報(bào)告，除非有證據(jù)表明試驗(yàn)藥物和該事件之間存在因果關(guān)系。例如，對(duì)于旨在比較試驗(yàn)藥物組與安慰劑組全因死亡率的試驗(yàn)，死亡事件通常不作為個(gè)例進(jìn)行快速報(bào)告。但是，如果死亡是由于與試驗(yàn)藥物初次暴露同時(shí)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（比如過敏反應(yīng)或致死性肝壞死）導(dǎo)致，則必須將造成該死亡結(jié)局的事件作為個(gè)例進(jìn)行快速報(bào)告。此外，一些試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)預(yù)先確定的特定不良事件（通常稱為安全性終點(diǎn)）的影響，應(yīng)在方案中確定此類安全性終點(diǎn)，并按照方案中的規(guī)定進(jìn)行監(jiān)測(cè)和報(bào)告?；趯?duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)的結(jié)果，在適用的情況下，：（例如發(fā)致研究者的函，同時(shí)通知監(jiān)管機(jī)構(gòu)等。并應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，制定不同溝通時(shí)限。（2）更新臨床試驗(yàn)方案，例如修訂入選標(biāo)準(zhǔn)或篩選程序，加強(qiáng)受試者監(jiān)測(cè)、管理、安全性隨訪措施等。（3）更新研究者手冊(cè)、知情同意書、公司核心數(shù)據(jù)表、上市后說明書等，并及時(shí)通知到研究者、醫(yī)生、患者。（4）臨床試驗(yàn)整體實(shí)施的其他方面發(fā)生安全性相關(guān)變更。例如進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和分析：考慮在臨床試驗(yàn)中持續(xù)監(jiān)測(cè)并收集信息，以了解風(fēng)險(xiǎn)的特征等。（5申報(bào)上市申請(qǐng)時(shí)的安全性評(píng)價(jià)的主要目的是綜合分析試驗(yàn)藥物安全性的重要發(fā)現(xiàn)及相關(guān)證據(jù)；評(píng)估試驗(yàn)藥物的總體安全性特征、確定不良反應(yīng)譜和藥品說明書中應(yīng)納入的安全性相關(guān)信息。闡述不確定的安全性風(fēng)險(xiǎn)，說明是否需要特殊風(fēng)險(xiǎn)管理措施、上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、或上市后新藥上市申請(qǐng)時(shí)的安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容、數(shù)據(jù)分析、以及呈現(xiàn)方式應(yīng)參考并遵循已公布的ICH《M4E（R2）：人用告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容》中關(guān)于臨床安全性評(píng)價(jià)和總結(jié)的一般原則和具體要求。本指導(dǎo)原則側(cè)重于闡述上市申請(qǐng)時(shí)安全性評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)分析中特別需要關(guān)注的問題以及分析方法，而建議從以下幾個(gè)方面對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。1.評(píng)估試驗(yàn)藥物總體暴露程度（給藥劑量、給藥時(shí)長(zhǎng)、患者人數(shù)、患者類型），確定能夠基于數(shù)據(jù)庫進(jìn)行何種程度的安全性評(píng)價(jià)。2.試驗(yàn)藥物的總體安全性特征評(píng)估，包括常見不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果改變等。3.對(duì)提示藥物重要安全性風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重不良事件、其他重要醫(yī)學(xué)事件、特別關(guān)注的不（一）試驗(yàn)藥物暴露情況安全性數(shù)據(jù)主要來自申請(qǐng)人已完成的針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥開展的全部臨床試驗(yàn)和正在進(jìn)行的試驗(yàn)、用于其他適應(yīng)癥藥物安全性分析人群通常應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接可按試驗(yàn)類型、藥物劑量或給藥劑量的范圍、暴露持續(xù)時(shí)間評(píng)估受試者例數(shù)和安全性。例如，對(duì)最大給藥劑量、暴露時(shí)間最長(zhǎng)的給藥劑量、平均日劑量、暴露達(dá)到6個(gè)月度數(shù)據(jù)（例如發(fā)生不良事件時(shí)的血藥濃度、血漿峰濃度、曲線下面積）可能有助于分析藥物暴露與不良事件發(fā)生或臨床試驗(yàn)期間探索的暴露劑量有時(shí)會(huì)高于最終批準(zhǔn)的推薦劑量，雖然可能因劑量相關(guān)毒性而未被推薦使用，但評(píng)估新藥批準(zhǔn)上市前適當(dāng)?shù)目傮w暴露程度需考慮的因素包括：藥物創(chuàng)新程度、疾病特征、目標(biāo)治療人群、試驗(yàn)數(shù)量和設(shè)計(jì)（陽性對(duì)照、安慰劑對(duì)照、無對(duì)照）、暴露持續(xù)時(shí)間、預(yù)期使用時(shí)間、是否有可用的替代療法、新藥與替代療法相比的安全性、擬推薦給藥方案和劑量的相關(guān)亞組患者例數(shù)、臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐的適用性（試驗(yàn)人群與目標(biāo)治療人群間是否存在重要的臨床差異）等。上市前安全性數(shù)據(jù)應(yīng)包括足夠多樣化的人群，以代表預(yù)期的目標(biāo)人群。評(píng)估安全性數(shù)據(jù)的人群多樣性時(shí)應(yīng)考慮基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（年齡、性別、種族）、地域、疾病的嚴(yán)重程度、合并癥、合并用藥、潛在的藥物相互作用、BMI/體重、腎功能和肝功能等。試驗(yàn)中被排除的患者是否會(huì)影響安全性的評(píng)價(jià)，尤其是預(yù)期藥物會(huì)更廣泛的人群中即使藥物在獲得批準(zhǔn)之前經(jīng)過了嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，有些風(fēng)險(xiǎn)只有在獲得批準(zhǔn)、在數(shù)萬甚至數(shù)百萬患者人群中使用后才會(huì)顯現(xiàn)。批準(zhǔn)前的總體暴露程度越大越全面，發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的可能性就更大。因而，難以確定多大的總體暴露程度才能在批準(zhǔn)前發(fā)現(xiàn)藥物所有潛在的安全性問題。對(duì)于預(yù)期短期或急性使用的藥物（持續(xù)或累積給藥少于6個(gè)月的治療），或治療適應(yīng)癥和疾病的范圍太大（例如治療的適應(yīng)癥包括從急性卒中到輕度頭痛）的藥物，很難確定總體暴露程度的合理目標(biāo)?？膳c監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論此類情況下總體暴露程度的合理大小。如果藥物能夠給某種患者人群帶來特有的重要臨床獲益，批準(zhǔn)前風(fēng)險(xiǎn)特征的確定性較低也可能被接受。對(duì)于治療危及生命的疾病的新藥，特別是尚無滿意的治療方法的情況下，即使不良反應(yīng)的不確定性相對(duì)增加，對(duì)總體暴露程度的要求通常小于治療既對(duì)于長(zhǎng)期治療非危及生命疾病的藥物，如適用，評(píng)估如果臨床前研究或人體臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了安全性信號(hào)，提示需要更多的臨床數(shù)據(jù)才能確定風(fēng)險(xiǎn)特征，則可能需要增加對(duì)總體暴露程度的要求。應(yīng)基于藥物的預(yù)期用途、患者人群特點(diǎn)、臨床前和早期臨床的安全性評(píng)估等，考慮是否需要開展評(píng)價(jià)特定安全性問題的臨床試驗(yàn)?？偨Y(jié)臨床試驗(yàn)中暴露于試驗(yàn)藥物的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（年齡、性別、人種），以及其他特征包括：疾病的嚴(yán)重程度、住院、腎功能損害、肝功能損害、并發(fā)癥、合并用藥、地域等。闡述這些特征在每個(gè)臨床試驗(yàn)中的分布是否有所不同。如果試驗(yàn)藥物與安慰劑、對(duì)照藥物之間在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征方面存在不均衡，特別是在該不均衡有可能導(dǎo)致安全性評(píng)價(jià)結(jié)果出現(xiàn)差異時(shí)，應(yīng)加以說明。如果某些受試者被排除在研究之外（伴隨疾病、疾病嚴(yán)重程度、合并用藥總結(jié)所有不良事件的發(fā)生頻率，包括所有在治療開始后新發(fā)生或加重的不良事件。按試驗(yàn)藥物組、陽性對(duì)照藥物或安慰劑組分別對(duì)不良事件的種類及相應(yīng)受試者人數(shù)、發(fā)生率進(jìn)行總結(jié)。也可按不同劑量、嚴(yán)重程度、治療開始后發(fā)生時(shí)間、或按因果關(guān)系評(píng)估結(jié)果總結(jié)不良事件發(fā)生率。如果安全性數(shù)據(jù)來源于少數(shù)試驗(yàn)、例如一項(xiàng)或兩項(xiàng)試驗(yàn)，或不同試驗(yàn)的受試者特征差別很大，或結(jié)果明顯存在對(duì)于認(rèn)為與試驗(yàn)藥物有關(guān)、比較常見的不良事件（顯示有劑量效應(yīng)的不良事件和/或試驗(yàn)藥物與安慰劑之間發(fā)生率有明顯差異的不良事件），探討其與下列相關(guān)因素的關(guān)系并進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)通常是有用的。相關(guān)因素包括：給藥劑量、給藥方案、給藥時(shí)間、總劑量、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（年齡、性別、人種等）、合并用藥、腎功能等基線特征、有效性結(jié)果、藥物濃度等。對(duì)藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間的分析結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，也可能有用。對(duì)每個(gè)不良事件與上述相關(guān)因素間的相關(guān)性，通常不需要逐一進(jìn)行嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。如果根據(jù)對(duì)數(shù)據(jù)的初步描述和審核，顯示不良事件與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或其他基線特征明顯不存在相關(guān)性，就不需要做進(jìn)一步分析如果各臨床試驗(yàn)的不良事件發(fā)生率有明顯差異，應(yīng)說明這些差異，并討論可能的原因（研究人群、給藥方法或當(dāng)安全性暴露數(shù)據(jù)不是集中在少數(shù)試驗(yàn)，可考慮對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行分組和合并，以提高評(píng)估的精確度和檢測(cè)差異的靈不良事件的分析程度取決于不良事件的嚴(yán)重程度及其與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系的證據(jù)強(qiáng)度。必要時(shí)，對(duì)給藥劑量、暴露時(shí)間與不良事件之間的潛在關(guān)系進(jìn)行分析。對(duì)于與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件、嚴(yán)重不良事件、或?qū)е峦Ｋ幓騽┝空{(diào)整的不良事件的發(fā)生率存在明顯差異，必須進(jìn)行詳細(xì)如果受試者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果出現(xiàn)極端異常值，可能不良事件應(yīng)按系統(tǒng)器官進(jìn)行分組，并按發(fā)生率的降序關(guān)于對(duì)常見不良事件、嚴(yán)重不良事件和其他嚴(yán)重醫(yī)學(xué)事件、實(shí)驗(yàn)室檢查的變化以及生命體征、體檢結(jié)果和其他安全性相關(guān)數(shù)據(jù)的具體評(píng)價(jià)建議參考ICH《M4E（R2試驗(yàn)藥物暴露與不良事件之間的時(shí)間關(guān)系是評(píng)估潛在相關(guān)性的關(guān)鍵因素。時(shí)間關(guān)系分析包括不良事件的時(shí)間進(jìn)程，即發(fā)生和緩解的時(shí)間、事件發(fā)生率是否在用藥之初時(shí)最高而隨后降低或隨時(shí)間進(jìn)展相對(duì)恒定或隨暴露累積而增加等在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)兩個(gè)（或更多）治療組之間的不良事件發(fā)生率的簡(jiǎn)單比較，通常沒有考慮不良事件的時(shí)間依賴性。時(shí)間關(guān)系分析可深入了解治療組之間不良事件發(fā)生率差異的相對(duì)重要性、有助于評(píng)估潛在因果關(guān)系、適應(yīng)性和耐受性。藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，以及研究人群生理、代謝和免疫應(yīng)答方面的特點(diǎn)，對(duì)于理解藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生時(shí)間很重要。如果既往經(jīng)驗(yàn)（例如同類藥物的經(jīng)驗(yàn)）表明藥物暴露與不良事件之間可能存在時(shí)間通過藥物暴露持續(xù)時(shí)間或首次暴露后時(shí)間分析不良事件與藥物的相關(guān)性，可更好地評(píng)估藥物的安全性特征。可通過觀察期內(nèi)不同時(shí)間段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（風(fēng)險(xiǎn)比曲線）來闡述風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間的變化（例如干擾素引起的流感樣癥狀在開始治療時(shí)容易發(fā)生，但隨時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)逐漸消失）。當(dāng)受試者的暴露時(shí)間或身處風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間存在差異時(shí)，可考慮用暴露時(shí)間來調(diào)整試驗(yàn)之間不良事件發(fā)生率的表面差異，即計(jì)算對(duì)于發(fā)生率在時(shí)間上不穩(wěn)定的重要醫(yī)學(xué)事件以及有風(fēng)險(xiǎn)人群數(shù)量（分母）隨時(shí)間變化的試驗(yàn)，可采用生命表或件，即使是發(fā)生病例數(shù)不多的不良事件，例如冠狀血管成時(shí)間關(guān)系分析應(yīng)考慮的重要因素：試驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如單藥治療、短療程、連續(xù)給藥、間斷給藥、劑量調(diào)整、或基于癥狀的治療）、聯(lián)合治療、開始或停止治療、受試者基礎(chǔ)4.不良事件的劑量-效應(yīng)關(guān)系對(duì)于可能與藥物相關(guān)的臨床重要不良事件，以及基于藥理學(xué)類別或臨床前數(shù)據(jù)預(yù)期可能發(fā)生的事件，應(yīng)按劑量分對(duì)于評(píng)估劑量范圍的試驗(yàn)，按給藥劑量分析不良事件的發(fā)生率來評(píng)估劑量-效應(yīng)關(guān)系是最常用方法。應(yīng)分析不良事件與劑量之間的正相關(guān)性，以及亞組分析中出現(xiàn)的信號(hào)。可按體重調(diào)整或體表面積調(diào)整的劑量來分析不良事件發(fā)生率，特別是大多數(shù)受試者沒有考慮體重或體型的情況下接受了相同的劑量。根據(jù)受試者的體重或體表面積調(diào)整劑量時(shí)，女性在調(diào)整劑量范圍的上限所占比例通常會(huì)增加，男性在該范圍的下限所占比例通常會(huì)增加。對(duì)于給藥時(shí)間跨度較長(zhǎng)的藥物，可根據(jù)累積劑量分析不良事件的發(fā)生率。此外，如果特定人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或基線疾病相關(guān)亞組發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)特別高，應(yīng)按亞組探索劑量-效應(yīng)關(guān)系。亞組分析有可能為目標(biāo)人群的重要亞組提供相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，但多重性問題可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果。觀察到假陽性信號(hào)的來自固定劑量設(shè)計(jì)的試驗(yàn)通?？商峁┹^為可靠的劑量效應(yīng)數(shù)據(jù)。此外，對(duì)于劑量調(diào)整或可變劑量設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，可評(píng)估不良事件發(fā)生率與受試者在發(fā)生不良事件前接受的實(shí)際劑量或受試者在發(fā)生事件時(shí)接受的累積劑量之間的關(guān)系。合并分析（poolingdataanalysis）是對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，以獲得更大的樣本量和數(shù)據(jù)集進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。對(duì)多個(gè)試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析有其價(jià)值，在給藥劑量、給藥持續(xù)時(shí)間、不良事件的評(píng)價(jià)方法可用于安全性數(shù)據(jù)合并分析的試驗(yàn)包括1）所有對(duì)照試驗(yàn)或?qū)φ赵囼?yàn)的亞組，如所有的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、使用某種陽性藥物對(duì)照的試驗(yàn)、使用特定陽性藥物對(duì)照的試驗(yàn)、研究特定適應(yīng)癥的試驗(yàn)（即在不同人群中開展試驗(yàn)）。一般認(rèn)為將這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)合并分析，是關(guān)于較常見不良事件的最重要的信息來源，并可將試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件區(qū)分開來。應(yīng)比較試驗(yàn)藥物組和對(duì)照組的發(fā)生率。（2）除健康受試者短期試驗(yàn)外的所有試驗(yàn)。這種合并分析適合評(píng)價(jià)較罕見的不良事件。（3）使用特定給藥途徑、合并多項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)說明合并方法的選擇依據(jù)。通常是以合并后試驗(yàn)中的病例數(shù)為分母，以不良事件數(shù)為分子。此外，也可以根據(jù)試驗(yàn)的規(guī)模或與變化值大小成反當(dāng)某特定不良事件的發(fā)生率在合并的各項(xiàng)試驗(yàn)中差異很大時(shí)，從合并分析中獲得的估計(jì)值難以說明問題。結(jié)果明顯存在差異時(shí)，更適合按各個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行描述和分析。對(duì)于與其他試驗(yàn)相比，不良事件類型不同的試驗(yàn)，應(yīng)按單個(gè)應(yīng)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供嚴(yán)重不良事件和其他重要醫(yī)學(xué)事件（例如死亡、其他嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致停藥的事件）的詳細(xì)敘述性分析，以充分了解受試者發(fā)生的不良事件性質(zhì)。敘述性摘要應(yīng)對(duì)所有可用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的整合，不良事件的嚴(yán)重程度、患者年齡和性別；不良事件相關(guān)的體征和癥狀；藥物暴露持續(xù)時(shí)間；藥物與不良事件之間的相關(guān)性判定；相關(guān)病史；相關(guān)聯(lián)合用藥情況；相關(guān)體格檢查結(jié)果；相關(guān)檢查結(jié)果（例如實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、ECG數(shù)據(jù)、活檢數(shù)據(jù)、成像結(jié)果、心導(dǎo)管插入術(shù)、超聲心動(dòng)圖等）；討論現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)支持的診斷；建議對(duì)未明確診斷的事件，脫落的常見原因包括失訪、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件、受試者自覺療效不佳等。受試者主動(dòng)要求退出臨床試驗(yàn)的常見原因包括受試者認(rèn)為療效不佳、不能耐受不良反應(yīng)、希望采取其他治療方法，或無任何理由主動(dòng)退出試驗(yàn)。脫落的原因可能與重要安全性問題沒有關(guān)系（例如由于移居而終止研究），亦可能提示潛在的重要安全性問題（例如卒中）。申請(qǐng)人應(yīng)盡可能在臨床試驗(yàn)報(bào)告中詳細(xì)解釋所有應(yīng)盡量確定導(dǎo)致受試者退出試驗(yàn)的原因，特別是退出試驗(yàn)的原因可能包括潛在的安全性問題。不應(yīng)僅記錄“撤回同意”、“未返回研究中心”、“管理性撤藥”或“失訪”等簡(jiǎn)單解釋。盡可能對(duì)退出試驗(yàn)的受試者（除外未發(fā)生不良事件情況下撤回知情同意）進(jìn)行隨訪獲取信息。如果無法獲取隨訪信息，建議記錄為獲取隨訪信息而采取的措施，并對(duì)導(dǎo)致無法獲取信息的情況進(jìn)行探討。鼓勵(lì)撤回知情同意的受試者提供原因和相關(guān)信息，說明撤回知情同意的原因是否為嚴(yán)重或重要安全性問題。對(duì)因嚴(yán)重或重要安全性問題而退出試驗(yàn)的受試者進(jìn)行密切隨訪，直至不良事件完全消退或穩(wěn)定（如果預(yù)期不會(huì)完全消退），并將隨訪數(shù)據(jù)記錄（并未描述為不良事件）而退出試驗(yàn)。應(yīng)記錄此類退出試基于臨床前和臨床研究的所有信息的總結(jié)，應(yīng)闡述關(guān)于特殊人群（例如兒科、老年患者或肝、腎損傷患者等）總結(jié)臨床開發(fā)期間獲得的或其他來源的妊娠期或哺乳期用藥安全性相關(guān)信息。包括哺乳期女性的藥物暴露和結(jié)如果在兒童患者中針對(duì)某一產(chǎn)品開展研究，應(yīng)考慮特殊安全性問題。例如，如果用于幼兒/嬰兒，需要關(guān)注對(duì)生長(zhǎng)和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的影響，還要注意輔料的安全性等。藥物對(duì)于兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響是在長(zhǎng)期的過程中發(fā)生的。在臨床試驗(yàn)中收集到的信息（例如身高、體重）并不能充分反應(yīng)未來的結(jié)果。然而，對(duì)于這些參數(shù)的分析（身高、體評(píng)估試驗(yàn)藥物是否為相互作用的底物或其他藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)劑或抑制劑。必要時(shí)，參照相關(guān)指導(dǎo)原則的要求開展適當(dāng)?shù)乃幬锵嗷プ饔醚芯?。根?jù)藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或臨床試驗(yàn)結(jié)果分析潛在藥物相互作用對(duì)安全性的影響。并評(píng)價(jià)分析臨床試驗(yàn)中聯(lián)合用藥中獲得的安全性相藥物的免疫原性是指藥物和/或其代謝物誘發(fā)對(duì)自身或相關(guān)蛋白的免疫應(yīng)答或免疫相關(guān)不良事件的特性。對(duì)于治療性蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物等藥物，應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則，評(píng)估免疫原性及其對(duì)安全性的可能影響。通常，應(yīng)檢測(cè)抗藥抗體的發(fā)生率以及相關(guān)數(shù)據(jù)，并分析其與藥代/藥效動(dòng)力學(xué)、療效、以及安全性之間的相關(guān)性。如果觀察到臨床相關(guān)的免疫反應(yīng)，應(yīng)對(duì)其潛在機(jī)制進(jìn)行研究，并確定關(guān)評(píng)估與人體致癌性或腫瘤發(fā)生有關(guān)的潛在問題。評(píng)估藥物在人體中致癌作用的正式臨床試驗(yàn)不常見。對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中報(bào)告的人體腫瘤發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)估，特別是持續(xù)在某些情況下，建議對(duì)所有受試者隨訪至研究結(jié)束或甚至在研究正式結(jié)束后，例如：藥物半衰期很長(zhǎng)，沉積在骨骼或大腦等器官中，或有可能引起不可逆的作用（如癌癥）。在長(zhǎng)期治療和臨床結(jié)局研究中，為確定相關(guān)重要安全性事件，建議對(duì)后期安全性事件進(jìn)行隨訪，也應(yīng)對(duì)停止治療的受試者進(jìn)行隨訪，這些受試者包括脫落或因達(dá)到關(guān)注的主要結(jié)局而提前完成研究的受試者。隨訪的持續(xù)時(shí)間總結(jié)所有人體藥物過量經(jīng)驗(yàn)，描述并評(píng)價(jià)與藥物過量相關(guān)的臨床信息，包括體征、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、解毒劑或治療、臨床結(jié)局。如果有具體解毒劑和透析的有效性信對(duì)動(dòng)物和人體中藥物依賴性的所有相關(guān)研究和信息進(jìn)行總結(jié)，并與非臨床總結(jié)交叉引用。同時(shí)，應(yīng)確定易感人總結(jié)與反跳有關(guān)的任何信息或研究結(jié)果。對(duì)在中斷藥物治療或中斷參加臨床試驗(yàn)