2021兒童自身免疫性腦炎的臨床診斷共識(shí)(全文)

2021兒童自身免疫性腦炎的臨床診斷共識(shí)（全文）??自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）是一類越來(lái)越常見的炎癥性腦部疾病。AE患兒表現(xiàn)為急性或亞急性起病的神經(jīng)精神癥狀，歸因于其潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常免疫反應(yīng)。許多AE與針對(duì)細(xì)胞表面抗原的抗體相關(guān)，如突觸受體和離子通道。與細(xì)胞表面抗原結(jié)合的自身抗體通常是具有致病性的，而與細(xì)胞內(nèi)抗原結(jié)合的自身抗體不一定具有致病性，而通常是自身免疫標(biāo)記物。??已有不少抗體在AE患兒中被發(fā)現(xiàn)。到目前為止，兒童最常見的自身抗體針對(duì)N－甲基－D－天門冬氨酸受體（N－methyl－D－aspartatereceptor，NMDAR）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）和谷氨酸脫羧酶65（glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）。并不是所有具有AE臨床表型的患兒都存在已知自身抗體。??AE的診斷具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)楦鞣N類型的AE、其它炎癥性腦部疾病、感染、代謝性疾病和精神障礙具有相似的臨床表現(xiàn)。在兒童中診斷尤為困難，因?yàn)閮和Ｐ袨樽兓^為復(fù)雜，而且幼兒無(wú)法準(zhǔn)確描述其癥狀。與成人AE患者相比，兒童可能會(huì)表現(xiàn)出非常不同的癥狀、檢查發(fā)現(xiàn)、并發(fā)癥、治療反應(yīng)和預(yù)后。延誤治療會(huì)使預(yù)后變差，增加永久性認(rèn)知功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)，因此，亟需早期識(shí)別AE患兒。??本文依據(jù)已經(jīng)制定的成人AE臨床診斷共識(shí)，并針對(duì)兒童進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。專家組提出了臨時(shí)的兒童AE分類標(biāo)準(zhǔn)和一種有助于早期診斷的流程。AE的診斷依靠于與疾病相符的臨床病史和支持性輔助檢查的結(jié)合，包括但不依賴于抗體檢測(cè)。專家組還討論了疑似AE患兒的鑒別診斷。目前AE診斷標(biāo)準(zhǔn)??國(guó)際腦炎協(xié)作組2013感染性/自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)指出，患者需要存在超過(guò)24小時(shí)的精神狀態(tài)改變，而不能其它病因來(lái)解釋。確診還需滿足以下至少3條標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱持續(xù)72小時(shí)，新發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損，腦脊液有核細(xì)胞增多，影像學(xué)提示腦炎樣新發(fā)病灶，符合腦炎改變的異常腦電圖。但該診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法區(qū)別自身免疫性或感染性腦炎。

??2016年，國(guó)際協(xié)作組提出了成人自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：（1）亞急性病起?。ㄐ∮?個(gè)月）的工作記憶下降、意識(shí)狀態(tài)改變或精神癥狀；（2）至少存在以下1條：新發(fā)局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；不能用既往病史解釋的癲癇發(fā)作；腦脊液有核細(xì)胞數(shù)增多；腦MRI提示腦炎樣改變；（3）排除其它診斷。特異性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征有各自標(biāo)準(zhǔn)，包括邊緣葉（邊緣性）腦炎、抗NMDAR抗體腦炎和自身抗體陰性AE。

??以上這些AE診斷標(biāo)準(zhǔn)在應(yīng)用于兒童時(shí)需要進(jìn)行修訂。例如，幼兒的工作記憶下降難以辨別?；純撼３２惶赡艹霈F(xiàn)明確的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，即使是抗NMDAR抗體腦炎，臨床癥狀演變也與成人不同。對(duì)于表現(xiàn)為顳葉癲癇和認(rèn)知功能下降的患兒，其鑒別診斷是非常廣泛的，而成人患者的鑒別診斷主要為邊緣葉腦炎和獲得性顳葉病變。成人和兒童AE的臨床表現(xiàn)??AE患兒一般既往體健，表現(xiàn)為快速進(jìn)展的神經(jīng)精神癥狀。超過(guò)50％的患者出現(xiàn)包括發(fā)熱在內(nèi)的前驅(qū)癥狀。在起病和開始治療之間，癥狀通常會(huì)持續(xù)一段時(shí)間。這將AE與兒童急性起病的神經(jīng)精神綜合征（pediatricacute－onsetneuropsychiatricsyndrome，PANS）區(qū)別開來(lái)，在PANS中，患者常經(jīng)歷復(fù)發(fā)－緩解病程，迅速發(fā)展為最嚴(yán)重的癥狀，并在數(shù)小時(shí)或數(shù)日之內(nèi)迅速恢復(fù)到病前狀態(tài)，有時(shí)甚至無(wú)需治療。AE的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括意識(shí)水平改變、意識(shí)內(nèi)容混亂、睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)障礙和癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作是AE最常見的臨床表現(xiàn)，也可能是主要癥狀。癲癇發(fā)作可為局灶性或全面性，通常是多灶性的。超過(guò)1/3的AE患者有運(yùn)動(dòng)異常，如共濟(jì)失調(diào)、舞蹈癥、肌張力障礙、肌陣攣或震顫。對(duì)于AE患兒，癲癇發(fā)作和運(yùn)動(dòng)障礙均可對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生高度抵抗性。在絕大多數(shù)AE患者中可見不同程度的認(rèn)知障礙，也被認(rèn)為是主要癥狀。因此，對(duì)于認(rèn)知功能評(píng)估正常的患者，AE的診斷需要高度懷疑，這又使AE與認(rèn)知多不受累的PANS區(qū)別開來(lái)。評(píng)估幼兒的記憶下降可能具有挑戰(zhàn)性，然而，發(fā)育倒退、語(yǔ)言喪失或言語(yǔ)障礙或許是兒童AE的特征。

??行為改變，如重復(fù)或刻板行為，易怒，多動(dòng)，性欲亢進(jìn)，失眠和憤怒爆發(fā)在兒童AE中很常見。精神癥狀可能從情緒波動(dòng)和輕度人格變化到暴發(fā)性精神病，見于超過(guò)50％的AE患者。13歲以下兒童的新發(fā)精神病并不常見，被認(rèn)為是潛在疾病而非原發(fā)性精神病的警示信號(hào)。對(duì)于患有急性精神癥狀的兒童，評(píng)估其認(rèn)知功能改變、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)異?；蚱渌窠?jīng)系統(tǒng)癥狀是非常重要的，因?yàn)檫@些癥狀可能提示AE。

??由于正常發(fā)育中神經(jīng)元環(huán)路、神經(jīng)感受器密度和髓鞘形成的演變，AE患兒可能在臨床表現(xiàn)上與成人不同。AE患兒更有可能表現(xiàn)為多灶性神經(jīng)精神癥狀，而不是孤立的臨床綜合征。例如，GAD65抗體腦炎患兒可能不會(huì)表現(xiàn)出成人典型的僵人綜合征或小腦變性?？筃MDAR抗體腦炎患兒更容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)異常、易激惹、失眠、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、共濟(jì)失調(diào)和/或偏癱，而記憶力下降、精神癥狀和中樞性低通氣在成人中更為常見。與成人相比，兒童AE與腫瘤的相關(guān)性較低。兒童和青少年疑診AE的診斷評(píng)估??盡管沒(méi)有一項(xiàng)單獨(dú)的檢查可以診斷兒童AE，但存在提示性的臨床表現(xiàn)和支持性輔助檢查對(duì)于診斷潛在炎癥性病變和排除其它診斷至關(guān)重要。表1列舉了疑似AE患兒應(yīng)考慮的初步檢查，但具體方案應(yīng)該個(gè)體化。??血化驗(yàn)有助于評(píng)估全身性炎癥反應(yīng)，與系統(tǒng)性自身免疫性疾病相關(guān)的自身抗體，維生素B12缺乏，感染指標(biāo)，代謝產(chǎn)生的乳酸升高，以及成癮藥物的使用。AE患兒的紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)可能是正常的。

??在診斷當(dāng)時(shí)或病程中可能會(huì)有腦脊液有核細(xì)胞數(shù)增多和/或蛋白水平升高，但并非全部存在。推薦的用于評(píng)估感染性腦炎的檢測(cè)是基于加利福尼亞和英格蘭的人群研究（表1）。但是，根據(jù)患者居住或旅行的季節(jié)和地區(qū)，感染性疾病的病因?qū)W篩查會(huì)有所不同。最近一項(xiàng)研究表明，抗NMDAR腦炎在兒童中可能比任何特定的感染性腦炎更常見，進(jìn)一步突顯在評(píng)估感染性腦炎時(shí)鑒別AE的重要性。腦脊液新蝶呤是一種有用但不能快速檢測(cè)的生物標(biāo)志物，在抗NMDAR腦炎和其它腦炎中經(jīng)常升高，但在PANS中正常。有證據(jù)表明，單純皰疹病毒性腦炎和日本腦炎可能會(huì)誘發(fā)AE（尤其是抗NMDAR腦炎）。

??所有患者都應(yīng)該進(jìn)行腦MRI檢查（平掃或增強(qiáng)）。超過(guò)一半的AE患者在診斷時(shí)腦和脊髓MRI正常。炎癥性病變（T2和FLAIR序列上的高信號(hào)）會(huì)隨著時(shí)間進(jìn)展，數(shù)月后可能會(huì)出現(xiàn)腦萎縮。MOG或γ－氨基丁酸－A受體（GABAAR）抗體陽(yáng)性的患者腦MRI最有可能出現(xiàn)病灶。神經(jīng)影像學(xué)改變不僅僅局限于顳葉或皮質(zhì)。正常的MRI可疾病不考慮CNS血管炎、脫髓鞘疾病、感染和惡性腫瘤。如出現(xiàn)彌散受限則兒童AE的可能性降低，并應(yīng)考慮其它病因，如感染相關(guān)性腦病和血管炎。小型回顧性成人AE研究表明，功能性PET和SPECT檢查或能發(fā)現(xiàn)腦功能障礙，但在兒童AE中的經(jīng)驗(yàn)有限。

??疾病活動(dòng)期AE患兒腦電圖正常是不常見的，盡管可能需要長(zhǎng)時(shí)程腦電圖提高敏感性。因此，局灶性或全面性癲癇發(fā)作、癇樣放電和腦病樣變化（如彌漫性或局灶性慢波）可能有助于鑒別AE和原發(fā)性精神病或PANS。成人AE的腦電圖異常主要位于顳葉，而兒童腦電圖異?？赡芨鼜V泛。特異性腦電圖表現(xiàn)，例如“極度δ刷”，與抗NMDAR腦炎有關(guān)，但敏感性較低。

??認(rèn)知功能檢查可發(fā)現(xiàn)記憶力、注意力、問(wèn)題解決能力、語(yǔ)言和處理速度的障礙，尤其是在年幼的兒童中。認(rèn)知功能改變支持兒童AE的診斷，并有助于鑒別原發(fā)性精神病患者。然而，診斷時(shí)對(duì)認(rèn)知功能檢查的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，因?yàn)橥ǔ](méi)有病前檢查用于比較。

??其它輔助檢查也可考慮。大多數(shù)AE患兒不需要進(jìn)行腦活檢。但是，當(dāng)初步檢查后診斷仍不能確定時(shí)，可能需要對(duì)MRI異常病灶進(jìn)行針對(duì)性腦活檢。兒童患者的腦活檢診斷率高于成人患者。兒童和青少年疑似AE的抗體檢測(cè)與解讀??兒童AE相關(guān)抗體見表2和表3。每個(gè)抗體都與特異性癥狀、癲癇類型和其它臨床表現(xiàn)相關(guān)。但是，不同疾病之間存在明顯的重疊，因此建議對(duì)任何疑似AE的兒童進(jìn)行神經(jīng)自身抗體組套檢測(cè)。兒童中最常見的自身抗體為抗NMDAR、MOG、GAD65和GABAAR抗體。鑒于其它自身抗體的罕見性，只有在上述抗體均為陰性且仍懷疑AE的情況下，才考慮進(jìn)一步檢測(cè)。??需要腦脊液和血清中同時(shí)進(jìn)行抗體檢測(cè)，以避免假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果。例如，NMDAR抗體在腦脊液中敏感性通常比血清高，多達(dá)15％的患者血清結(jié)果陰性。相反，MOG自身抗體血清的敏感性更高。

??抗體檢測(cè)結(jié)果的解讀應(yīng)仔細(xì)結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)，尤其是鑒定出一種以上抗體時(shí)。例如，GAD65抗體往往與個(gè)人或家族自身免疫性相關(guān)，而抗體滴度低（如在1型糖尿病中見到的抗體）常與神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)關(guān)。在一些AE患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種以上的抗體存在，并且可能與重疊綜合征相關(guān)。解讀抗體檢測(cè)結(jié)果時(shí)，抗體特異性也很重要。例如，只有針對(duì)NMDAR的GluN1亞基的IgG同型抗體（基于細(xì)胞的檢測(cè)）才與AE存在特定相關(guān)性。

??在成人AE患者中，大多數(shù)電壓門控鉀離子通道復(fù)合物（voltage－gatedpotassiumchannelcomplex，VGKCC）抗體不與該通道結(jié)合，而是與該復(fù)合物中的蛋白結(jié)合，主要是富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine－richglioma－inactivatedprotein1，LGI1）和接觸蛋白相關(guān)蛋白－2（contactinassociatedprotein－like2，Caspr2）。而在兒童中，VGKCC抗體很少靶向LGI1或Caspr2。有學(xué)者認(rèn)為，沒(méi)有特異性結(jié)合LGl1或Caspr2的VGKCC抗體的臨床意義有限。兒童AE分類標(biāo)準(zhǔn)和診斷流程??專家組對(duì)成人AE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改，并提出可能的兒童AE、很可能的抗體陰性的兒童AE以及確診的抗體陽(yáng)性的兒童AE的臨時(shí)分類標(biāo)準(zhǔn)，見表4。并提供了診斷流程圖。該項(xiàng)臨時(shí)分類標(biāo)準(zhǔn)和診斷流程應(yīng)在以后的研究進(jìn)行評(píng)估驗(yàn)證。??對(duì)于表現(xiàn)為急性或亞急性（＜3個(gè)月）起病的新發(fā)局灶性或彌漫性神經(jīng)功能缺損、認(rèn)知障礙、發(fā)育倒退、運(yùn)動(dòng)異常、精神癥狀和/或癲癇發(fā)作的既往體健的兒童，應(yīng)考慮診斷兒童AE。盡管既往發(fā)育倒退或慢性行為/精神異常的兒童也可能會(huì)罹患AE，但在這些患兒中應(yīng)首先考慮其它診斷，例如遺傳性、代謝性或神經(jīng)退行性疾病。

??臨床表現(xiàn)提示AE的患兒應(yīng)檢測(cè)血清和腦脊液的神經(jīng)抗體，接受針對(duì)腦炎的相關(guān)