2020版中國(guó)胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的處理策略專家共識(shí)(全文)

2020版：中國(guó)胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的處理策略專家共識(shí)(全文)摘要慢性萎縮性胃炎和上皮內(nèi)瘤變是胃癌篩查過程中常見胃黏膜病變，正確應(yīng)對(duì)和處理胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變，對(duì)降低我國(guó)胃癌發(fā)病率意義重大。本共識(shí)在前期關(guān)于早期胃癌篩查流程和防控建議的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)胃癌前狀態(tài)和癌前病變的發(fā)病現(xiàn)狀，從胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的定義、診斷和分期、治療、監(jiān)測(cè)和隨訪4個(gè)方面切入，提出針對(duì)胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的診治要點(diǎn)和隨訪策略，以期對(duì)該類疾病的防控發(fā)揮指導(dǎo)作用，從而實(shí)現(xiàn)早期阻斷和干預(yù)胃癌發(fā)生。胃癌是全球發(fā)病率第5位、病死率第3位的惡性腫瘤[\t"/CN311367202011/_blank"1]，也是我國(guó)最常見的消化道腫瘤，我國(guó)每年新發(fā)胃癌約41萬例[\t"/CN311367202011/_blank"2]，屬于影響國(guó)民健康的重大慢性非傳染性疾病，降低我國(guó)胃癌的發(fā)病率和病死率成為亟待解決的重大公共健康問題。近年來，由國(guó)家消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)牽頭，先后制定了適合中國(guó)國(guó)情的早期胃癌篩查流程和防控建議[\t"/CN311367202011/_blank"3,\t"/CN311367202011/_blank"4]，對(duì)推動(dòng)我國(guó)的消化道早癌篩查發(fā)揮了積極作用。在胃癌篩查流程的實(shí)際應(yīng)用中，通過胃鏡檢查和病理活組織檢查(以下簡(jiǎn)稱活檢)證實(shí)的慢性萎縮性胃炎(chronicatrophicgastritis，CAG)和上皮內(nèi)瘤變(intraepithelialneoplasia，IN)等病變狀態(tài)的比例高達(dá)30%[\t"/CN311367202011/_blank"5]。如何應(yīng)對(duì)胃的癌前狀態(tài)和病變成為胃癌篩查和預(yù)防工作中的重要環(huán)節(jié)，歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)近期推出了胃癌前狀態(tài)和病變的處理共識(shí)[\t"/CN311367202011/_blank"6]，我國(guó)也有針對(duì)胃低級(jí)別IN規(guī)范化診治的專家共識(shí)[\t"/CN311367202011/_blank"7]，表明國(guó)內(nèi)外專家對(duì)于該領(lǐng)域的重視，但目前我國(guó)尚缺乏完整的針對(duì)胃的癌前狀態(tài)和病變的系統(tǒng)性共識(shí)。2020年9月，由國(guó)家消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)牽頭，消化病、病理學(xué)、消化內(nèi)鏡、健康管理等領(lǐng)域?qū)＜夜餐懻?，在前期共識(shí)基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)胃黏膜癌前狀態(tài)(萎縮和腸化生)和癌前病變(IN)的發(fā)病現(xiàn)狀，提出針對(duì)胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的診治要點(diǎn)和隨訪策略，以期對(duì)該類疾病的防控發(fā)揮指導(dǎo)作用，從而實(shí)現(xiàn)早期阻斷和干預(yù)胃癌發(fā)生。本共識(shí)采用國(guó)際通行的Delphi方法達(dá)成相關(guān)陳述建議，包括臨床證據(jù)的評(píng)估和推薦等級(jí)建議。臨床證據(jù)質(zhì)量的評(píng)估采用建議評(píng)估、發(fā)展和評(píng)價(jià)的分級(jí)(gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation，GRADE)系統(tǒng)，分為低、中、高3個(gè)等級(jí)，推薦等級(jí)由共識(shí)制定專家討論決定。本共識(shí)內(nèi)容分為胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的定義、診斷和分期、治療、監(jiān)測(cè)和隨訪4個(gè)部分，共24條陳述建議。胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的定義【陳述1】胃黏膜萎縮和腸化生屬于癌前狀態(tài)，胃上皮內(nèi)瘤變(gastricintraepithelialneoplasia，GIN)屬于癌前病變，二者均有胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高胃黏膜萎縮是指胃腔固有腺體減少，胃黏膜變薄，胃小凹變淺。胃黏膜萎縮包括生理性萎縮和病理性萎縮，其中病理性萎縮又包括非化生性萎縮和化生性萎縮兩種類型。進(jìn)展為胃腺癌最常見的胃黏膜狀態(tài)是胃黏膜萎縮和腸化生，統(tǒng)稱為CAG[\t"/CN311367202011/_blank"8]。Correa等[\t"/CN311367202011/_blank"9,\t"/CN311367202011/_blank"10]最早提出腸型胃癌(占胃癌80%以上)的發(fā)生模式為正常胃黏膜→慢性炎癥→萎縮性胃炎→腸化生→IN→胃癌(Correa模式)(\t"/CN311367202011/_blank"圖1)，并認(rèn)為IN是胃癌前病變。GIN既往被稱為不典型增生或異型增生，屬于癌前病變，包括胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low-gradeintraepithelialneoplasia，LGIN)和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-gradeintraepithelialneoplasia，HGIN)。圖1胃黏膜癌前狀態(tài)進(jìn)展為胃癌的Correa模式模擬圖胃黏膜萎縮和腸化生、胃LGIN是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為胃癌的發(fā)生提供了基礎(chǔ)條件[\t"/CN311367202011/_blank"6]，因此將胃黏膜萎縮和腸化生歸類為癌前狀態(tài)，將GIN歸類為癌前病變。部分HGIN因其生物學(xué)行為與早期胃癌近似，通常和早期胃癌歸為一類。荷蘭一項(xiàng)研究分析了22365例患者5年間的胃鏡隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果認(rèn)為胃黏膜萎縮患者的胃癌年發(fā)生率為0.1%，胃黏膜萎縮合并腸化生者年胃癌發(fā)生率為0.25%，胃LGIN者胃癌年發(fā)生率為0.6%[\t"/CN311367202011/_blank"11]。一項(xiàng)meta分析中的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，1985年至2016年的21項(xiàng)腸化生患者胃癌風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查研究中，累計(jì)檢測(cè)402636例，結(jié)果表明腸化生患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR＝3.58)[\t"/CN311367202011/_blank"12]。因此，胃黏膜萎縮、腸化生和GIN均有發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)?！娟愂?】病理學(xué)證實(shí)的化生性萎縮是判斷胃黏膜萎縮的可靠指標(biāo)。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：中胃黏膜萎縮在內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間，以白色為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)。胃黏膜出現(xiàn)腸腺上皮是胃黏膜的常見病變，胃黏膜腺體有腸化生者稱為化生性萎縮，即腸化生。腸化生程度輕者胃黏膜中僅出現(xiàn)少數(shù)腸上皮細(xì)胞，重者則可形成腸絨毛。胃黏膜萎縮的診斷包括內(nèi)鏡診斷和病理診斷，而普通白光內(nèi)鏡下的判斷與病理診斷的符合率較低，確診應(yīng)以病理診斷為依據(jù)[\t"/CN311367202011/_blank"13,\t"/CN311367202011/_blank"14]。一般認(rèn)為，腸化生是萎縮性胃炎的后期改變。因此，病理學(xué)證實(shí)的化生性萎縮是判斷胃黏膜萎縮的可靠指標(biāo)?！娟愂?】累及全胃的重度CAG(伴或不伴腸化生)具有較高的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，胃鏡檢查時(shí)需重視胃體黏膜的活檢。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：高胃黏膜萎縮的程度和范圍與疾病演變密切相關(guān)。胃黏膜萎縮范圍越廣，發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)越高。日本一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了1998年至2012年根除H.pylori的患者共748例，按照黏膜萎縮部位將其分為無黏膜萎縮組、胃竇局限性萎縮腸化生組和胃體彌漫性萎縮腸化生組。經(jīng)過平均6.2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，無黏膜萎縮組胃腺癌的5年累積發(fā)病率為1.5%，胃竇局限性萎縮腸化生組5年累積發(fā)病率為5.3%，胃體彌漫性萎縮腸化生組5年累積發(fā)病率為9.8%[\t"/CN311367202011/_blank"15]。與胃竇局灶萎縮腸化生患者相比，彌散型(胃竇和胃體)萎縮患者胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了12.2倍[\t"/CN311367202011/_blank"8]。另有研究表明，胃黏膜萎縮范圍>20%的患者胃癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[\t"/CN311367202011/_blank"16]。因此，胃黏膜萎縮范圍與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，提示病理檢查時(shí)需重視胃體黏膜的活檢。【陳述4】CAG和腸化生的防控目標(biāo)是避免其進(jìn)展為HGIN和早期胃癌。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高早期胃癌可防可治，CAG和腸化生等胃癌前狀態(tài)患者的防控目標(biāo)即是避免其進(jìn)展為HGIN和早期胃癌。目前的研究認(rèn)為HGIN有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為癌，2016年一篇來自韓國(guó)的關(guān)于HGIN診斷與管理的綜述認(rèn)為，HGIN患者于4～48個(gè)月中位期內(nèi)進(jìn)展為惡性腫瘤的比例為60%～85%，相較于LGIN進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[\t"/CN311367202011/_blank"17]。同時(shí)，在組織病理學(xué)上很難從小塊活檢樣本中區(qū)分HGIN和胃腺癌。因此，建議將HGIN與早期胃癌一同作為防控目標(biāo)，對(duì)CAG和腸化生的患者有計(jì)劃地進(jìn)行隨訪，防止病變進(jìn)一步向腫瘤方向發(fā)展。二、胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的診斷和分期【陳述5】高清染色內(nèi)鏡在診斷胃黏膜癌前病變和早期胃癌方面均優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高普通白光內(nèi)鏡可呈現(xiàn)出胃黏膜的自然色澤(\t"/CN311367202011/_blank"圖2A、\t"/CN311367202011/_blank"圖2B)，但對(duì)黏膜的微細(xì)形態(tài)呈現(xiàn)不明顯。相關(guān)研究表明，普通白光內(nèi)鏡檢查對(duì)胃黏膜癌前病變的診斷與組織學(xué)檢查結(jié)果之間的吻合率較低，僅為46.8%～67.0%[\t"/CN311367202011/_blank"18,\t"/CN311367202011/_blank"19,\t"/CN311367202011/_blank"20]。高清染色內(nèi)鏡在常規(guī)內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上，可將染料噴灑至需觀察的胃黏膜表面、進(jìn)行局部放大等，強(qiáng)化了病變組織與周圍正常組織的對(duì)比。高清染色內(nèi)鏡包括化學(xué)染色內(nèi)鏡(chromoendoscopy，CE)、電子染色內(nèi)鏡[窄帶成像技術(shù)(narrow-bandimaging，NBI)、內(nèi)鏡電子分光圖像處理(Fujiintelligentchromoendoscopy，F(xiàn)ICE)、放大內(nèi)鏡、藍(lán)光成像]等。胃黏膜轉(zhuǎn)化為惡性病變的過程中，黏膜上的腺管開口及其微血管形態(tài)會(huì)發(fā)生變化。一項(xiàng)關(guān)于胃癌前狀態(tài)的全球范圍的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高清內(nèi)鏡診斷腸化生的準(zhǔn)確率高達(dá)88%，靈敏度為75%，特異度為94%[\t"/CN311367202011/_blank"21]。近期一篇包含10項(xiàng)研究、699例患者的meta分析認(rèn)為，CE診斷胃癌前狀態(tài)和IN的靈敏度、特異度和AUC值分別為0.90(95%CI

0.87～0.92)、0.82(95%CI

0.79～0.86)和0.95，明顯優(yōu)于單獨(dú)使用普通白光內(nèi)鏡[\t"/CN311367202011/_blank"22]。NBI在診斷腸化生和早期胃癌方面均優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡。應(yīng)用高清染色內(nèi)鏡可觀察黏膜表面的微細(xì)形態(tài)變化，從而有助于辨認(rèn)病變，提高活檢陽(yáng)性率。圖2胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的內(nèi)鏡和病理圖A萎縮性胃炎的白光內(nèi)鏡圖像B胃黏膜萎縮病理學(xué)改變蘇木精-伊紅染色低倍放大C窄帶成像放大內(nèi)鏡顯示腸化生的"亮藍(lán)嵴"(黃色箭頭指示)D胃黏膜腸化生病理學(xué)改變蘇木精-伊紅染色中倍放大E藍(lán)光成像＋放大內(nèi)鏡顯示胃竇低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變腺管開口和血管形態(tài)部分異型F胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變病理學(xué)改變蘇木精-伊紅染色高倍放大【陳述6】高清染色內(nèi)鏡(無論有無放大功能)可用來診斷胃黏膜癌前狀態(tài)，指導(dǎo)精確活檢并進(jìn)行臨床分期。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：中研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用高清染色內(nèi)鏡檢測(cè)胃癌前狀態(tài)有較高的準(zhǔn)確率，且明顯優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡[\t"/CN311367202011/_blank"23,\t"/CN311367202011/_blank"24,\t"/CN311367202011/_blank"25,\t"/CN311367202011/_blank"26,\t"/CN311367202011/_blank"27]。目前的證據(jù)表明，高清染色內(nèi)鏡使病灶與周圍正常組織界限的對(duì)比性得到明顯改善，可清晰顯示黏膜微血管和黏膜線管開口形態(tài)，能夠發(fā)現(xiàn)普通內(nèi)鏡下難以發(fā)現(xiàn)的平坦型病變或微小病灶。因此，以高清染色內(nèi)鏡為輔助的活檢是檢測(cè)胃黏膜癌前狀態(tài)或癌前病變的最佳方法[\t"/CN311367202011/_blank"6]?！娟愂?】高清染色放大內(nèi)鏡下的"亮藍(lán)嵴"有助于判斷腸化生的存在和范圍。證據(jù)質(zhì)量：低推薦等級(jí)：中"亮藍(lán)嵴"是指胃鏡檢查過程中，采用白光內(nèi)鏡下亞甲藍(lán)染色，或采用電子染色窄帶成像放大內(nèi)鏡(narrow-bandimaging-magnifyingendoscopy，NBI-ME)檢查，可發(fā)現(xiàn)位于胃黏膜上皮細(xì)胞表面的腦回樣結(jié)構(gòu)嵴部的纖細(xì)淺藍(lán)色線狀結(jié)構(gòu)(\t"/CN311367202011/_blank"圖2C、\t"/CN311367202011/_blank"圖2D)，對(duì)內(nèi)鏡下診斷腸化生有一定提示意義。2006年Uedo等[\t"/CN311367202011/_blank"28]發(fā)現(xiàn)并首次報(bào)道了"亮藍(lán)嵴"，認(rèn)為其可能與腸化生相關(guān)。隨后研究發(fā)現(xiàn)"亮藍(lán)嵴"僅發(fā)生于未癌變部位，在癌變區(qū)域內(nèi)不存在，即"亮藍(lán)嵴"僅在腸化生區(qū)域發(fā)生。"亮藍(lán)嵴"的出現(xiàn)或有助于內(nèi)鏡下判斷腸化生的存在和范圍。在內(nèi)鏡檢查過程中發(fā)現(xiàn)"亮藍(lán)嵴"，可考慮此處存在腸化生，同時(shí)應(yīng)對(duì)全胃行更細(xì)致的檢查，并著重觀察"亮藍(lán)嵴"周邊區(qū)域，尤其是其環(huán)繞的中間區(qū)域。關(guān)注腸化生區(qū)域中"亮藍(lán)嵴"消失處可能有助于預(yù)防早癌的發(fā)生[\t"/CN311367202011/_blank"29]。【陳述8】高清染色放大內(nèi)鏡檢查若可見LGIN病變具有明確的邊界，且表面腺管開口形態(tài)和(或)微血管形態(tài)存在異常，即提示存在進(jìn)展為HGIN的可能。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：中LGIN與HGIN的區(qū)別主要是以浸潤(rùn)組織的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)異常是否超過胃黏膜層的一半為界。LGIN內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為"黑棘皮征"，HGIN病理學(xué)表現(xiàn)為腺體密集且結(jié)構(gòu)扭曲增多，細(xì)胞異型更明顯，導(dǎo)管形態(tài)不規(guī)則[\t"/CN311367202011/_blank"30]，分支和折疊常見，無細(xì)胞間質(zhì)的浸潤(rùn)，內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為表面腺管開口形態(tài)和(或)微血管形態(tài)異常(\t"/CN311367202011/_blank"圖2E、\t"/CN311367202011/_blank"圖2F)。隨著對(duì)IN認(rèn)識(shí)的加深，目前認(rèn)為僅憑活檢來區(qū)分LGIN與HGIN存在一定分級(jí)判定過低的風(fēng)險(xiǎn)。西方的一項(xiàng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)術(shù)后病理研究發(fā)現(xiàn)，有33%的病例術(shù)后病理等級(jí)提高[\t"/CN311367202011/_blank"31]。韓國(guó)的一項(xiàng)研究納入了1850例標(biāo)本，術(shù)后標(biāo)本與活檢結(jié)果的不一致率達(dá)32%[\t"/CN311367202011/_blank"32]。一項(xiàng)meta分析顯示ESD術(shù)后有25%的LGIN升級(jí)為HGIN，甚至7%升級(jí)為早期癌[\t"/CN311367202011/_blank"33]。因此，對(duì)于有明顯內(nèi)鏡下可視病變并且范圍清晰的LGIN，單純活檢的診斷是不足的，建議行診斷性ESD切除。【陳述9】為能精準(zhǔn)判斷萎縮性胃炎的范圍和程度，建議內(nèi)鏡檢查時(shí)至少于胃竇、胃體和胃角各取1塊胃黏膜組織，并分瓶標(biāo)注，有其他可疑病變時(shí)單獨(dú)活檢。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：高胃黏膜萎縮病灶多發(fā)生在胃竇或胃體處，于上述區(qū)域?qū)梢晌s病灶行定向活檢可提高檢出率，從而推動(dòng)內(nèi)鏡和病理對(duì)萎縮性胃炎的分期和分級(jí)?？紤]到不同醫(yī)院掌握高級(jí)內(nèi)鏡操作和圖像識(shí)別能力的不同，建議胃黏膜病變的分期需結(jié)合活檢病理，不能僅憑內(nèi)鏡圖像。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)8892例慢性胃炎的調(diào)查顯示，內(nèi)鏡診斷胃黏膜萎縮(以病理為金標(biāo)準(zhǔn))的特異度高達(dá)91%，但靈敏度僅為42%，即較多內(nèi)鏡診斷慢性非萎縮性胃炎的病理結(jié)果顯示存在胃萎縮，僅憑內(nèi)鏡判斷萎縮的效力不足[\t"/CN311367202011/_blank"13]。而活檢數(shù)量越多，越有利于病變的分期。放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI觀察病灶局部細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，可引導(dǎo)靶向活檢，有助于提高癌前病變的檢出率。慢性胃炎悉尼標(biāo)準(zhǔn)要求于胃竇、胃角、胃小彎、胃大彎等指定區(qū)域進(jìn)行隨機(jī)活檢，但隨機(jī)活檢會(huì)產(chǎn)生抽樣誤差，無法保證活檢的準(zhǔn)確性[\t"/CN311367202011/_blank"34]。因此，活檢應(yīng)至少分別于胃竇、胃體和胃角各取1塊胃黏膜組織，每個(gè)活檢樣本應(yīng)收集在單獨(dú)的標(biāo)本瓶中并進(jìn)行標(biāo)記，有助于提高病理診斷的準(zhǔn)確性?！娟愂?0】判斷CAG的嚴(yán)重程度建議采用胃炎評(píng)價(jià)(operativelinkongastrtisassessment,OLGA)系統(tǒng)或基于腸化生的胃炎評(píng)價(jià)系統(tǒng)(operativelinkongastritisassessmentbasedonintestinalmetaplasia，OLGIM)系統(tǒng)。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：高2007年，國(guó)際上首次提出針對(duì)胃黏膜萎縮程度和范圍的分期、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即OLGA系統(tǒng)(\t"/CN311367202011/_blank"表1)[\t"/CN311367202011/_blank"35]，該系統(tǒng)較傳統(tǒng)的慢性胃炎悉尼分類系統(tǒng)更為詳盡，包含胃竇和胃體的全胃范圍，依據(jù)萎縮范圍和程度的不同，可將胃黏膜萎縮分為0～Ⅳ期，其中Ⅲ和Ⅳ期具有更高的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2010年，國(guó)際上進(jìn)一步提出OLGIM系統(tǒng)(\t"/CN311367202011/_blank"表2)[\t"/CN311367202011/_blank"36]。已有多項(xiàng)研究表明，采用CAG的OLGA系統(tǒng)或OLGIM系統(tǒng)均能有效判斷胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度，并可對(duì)患者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行分層，有助于對(duì)萎縮的監(jiān)測(cè)和隨訪[\t"/CN311367202011/_blank"37,\t"/CN311367202011/_blank"38,\t"/CN311367202011/_blank"39]。表1慢性萎縮性胃炎嚴(yán)重程度的胃炎評(píng)價(jià)系統(tǒng)分期[\t"/CN311367202011/_blank"34]表2慢性萎縮性胃炎嚴(yán)重程度基于腸化生的胃炎評(píng)價(jià)系統(tǒng)分期[\t"/CN311367202011/_blank"35]【陳述11】血清胃蛋白酶原Ⅰ與胃蛋白酶原Ⅱ比值(pepsinogenⅠtopepsinogenⅡratio,PGR)和胃泌素17有助于判斷胃黏膜萎縮的范圍和程度。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)可分為兩種類型，PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ主要由胃底腺中的主細(xì)胞分泌，PGⅡ由胃和十二指腸細(xì)胞分泌，約有1%的PG存在于血清中。胃泌素17主要由胃竇的G細(xì)胞分泌，受到胃酸的反饋調(diào)節(jié)，通常胃體黏膜萎縮時(shí)胃泌素17升高。在胃黏膜出現(xiàn)炎癥時(shí)，血清PGⅠ和PGⅡ水平增加，而在胃黏膜萎縮時(shí)，隨著胃底腺黏膜的丟失和主細(xì)胞數(shù)量的減少，PGⅠ和PGⅡ水平下降，且PGⅠ下降更為明顯，因此血清PGR降低。PGR和胃泌素17聯(lián)合檢測(cè)已被證實(shí)可用于篩查胃黏膜萎縮，包括胃竇或胃體黏膜萎縮，被稱為"血清學(xué)活檢"[\t"/CN311367202011/_blank"40]。胃黏膜萎縮特別是胃體黏膜萎縮者，是胃癌的高危人群，非侵入性血清學(xué)篩查與內(nèi)鏡檢查結(jié)合有助于提高胃癌篩查效果[\t"/CN311367202011/_blank"41]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大規(guī)模研究表明，PGR<3.89和胃泌素17>5.70pmol/L的患者胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是健康者的2.02和2.84倍[\t"/CN311367202011/_blank"5]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，H.pylori陰性的OLGA系統(tǒng)分期為無萎縮、Ⅰ期和Ⅱ期萎縮、Ⅲ期和Ⅳ期萎縮的PGR平均值分別為7.3、7.9和4.5，表明血清學(xué)PGR檢測(cè)與病理OLGA系統(tǒng)分期相結(jié)合，對(duì)于判斷萎縮的嚴(yán)重程度更有價(jià)值[\t"/CN311367202011/_blank"42]?！娟愂?2】對(duì)于CAG、腸化生和IN，建議常規(guī)檢測(cè)H.pylori感染，可采用尿素呼氣試驗(yàn)、組織學(xué)或血清學(xué)檢測(cè)方法。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高H.pylori感染可引起慢性活動(dòng)性胃炎，在胃黏膜萎縮和腸化生的發(fā)生和發(fā)展中也起重要作用[\t"/CN311367202011/_blank"43]。一項(xiàng)2018年的隨機(jī)對(duì)照研究納入了795例H.pylori陽(yáng)性(＋)的胃黏膜癌前病變患者，隨機(jī)接受H.pylori根除治療，共456例完成長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪。結(jié)果顯示H.pylori連續(xù)感染16年患者比接受H.pylori根除治療的患者有更高的胃癌前狀態(tài)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且萎縮性胃炎患者受到H.pylori累積感染時(shí)間的影響顯著長(zhǎng)于腸化生患者[\t"/CN311367202011/_blank"44]。H.pylori感染是目前預(yù)防胃癌最重要的可控危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于胃癌前病變患者常規(guī)行H.pylori感染檢測(cè)非常必要。H.pylori檢測(cè)方法多樣，包括尿素呼氣試驗(yàn)、組織學(xué)或血清學(xué)H.pylori抗體檢測(cè)等。血清學(xué)檢測(cè)方法主要適用于胃癌篩查等流行病學(xué)調(diào)查，可與PG和胃泌素17檢測(cè)同時(shí)進(jìn)行，其優(yōu)點(diǎn)為可避免出現(xiàn)胃黏膜重度萎縮導(dǎo)致的H.pylori呼氣試驗(yàn)或病理的假陰性結(jié)果。尿素呼氣試驗(yàn)是臨床最常用的非侵入性試驗(yàn)，具有檢測(cè)準(zhǔn)確性較高、操作方便等優(yōu)點(diǎn)，是對(duì)血清學(xué)檢測(cè)有效的補(bǔ)充檢測(cè)方法。其他檢測(cè)方法包括唾液或糞便H.pylori抗原檢測(cè)，適用于體檢人群或社區(qū)篩查。三、胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的治療【陳述13】根除H.pylori是治療CAG的首要措施，可部分逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，從而降低胃癌前狀態(tài)進(jìn)展為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高早在1994年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)和WHO就將H.pylori定義為Ⅰ類致癌原[\t"/CN311367202011/_blank"45]。H.pylori感染是胃癌發(fā)生的環(huán)境因素中最重要且可控的因素，并且是慢性胃炎、消化道潰瘍發(fā)生的主要病因。根除H.pylori可改善胃黏膜炎癥反應(yīng)，延緩或部分逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮。大量研究表明，檢測(cè)和根除H.pylori可降低萎縮性胃炎等無癥狀感染者的胃腺癌發(fā)病率，且根除H.pylori的收益與該地區(qū)的胃腺癌發(fā)生率相關(guān)[\t"/CN311367202011/_blank"8]。2018年日本一項(xiàng)橫斷面研究對(duì)232份胃黏膜活檢標(biāo)本進(jìn)行分析，標(biāo)本來源包括H.pylori根除3年后的萎縮性胃炎患者和同期未根除H.pylori的萎縮性胃炎患者，發(fā)現(xiàn)H.pylori根除有助于減少萎縮黏膜部分基因位點(diǎn)的甲基化，從而逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，阻斷"Correa腸型胃癌演變"進(jìn)程[\t"/CN311367202011/_blank"46]。【陳述14】根除H.pylori盡管很難短期逆轉(zhuǎn)腸化生，但是對(duì)于并存腸化生的萎縮有干預(yù)作用。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：中盡管大量證據(jù)表明根除H.pylori有助于逆轉(zhuǎn)胃的癌前狀態(tài)，阻斷Correa腸型胃癌演變進(jìn)程，但部分研究認(rèn)為H.pylori根除對(duì)Correa進(jìn)程的阻斷可能存在"不可逆點(diǎn)"，即H.pylori根除僅對(duì)某階段病變有逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，超過該階段則失去逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。2017年一篇包括52363例受試者的meta分析認(rèn)為，根除H.pylori患者患胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組(RR＝0.56，95%CI0.48～0.66，P<0.01)，萎縮性胃炎患者可從根除H.pylori中受益，從而降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而腸化生或IN患者則獲益不明顯[\t"/CN311367202011/_blank"47]。然而，韓國(guó)近期一項(xiàng)對(duì)598例受試者進(jìn)行為期10年隨訪的隊(duì)列研究，認(rèn)為H.pylori根除對(duì)萎縮和腸化生均有逆轉(zhuǎn)作用，H.pylori根除后3～5年胃竇和胃體的腸化生可消失[\t"/CN311367202011/_blank"48]。盡管對(duì)腸化生患者行H.pylori根除的獲益仍存在爭(zhēng)議，但目前認(rèn)為其對(duì)延緩并存腸化生的萎縮和減輕胃部炎癥均有積極作用?！娟愂?5】根除H．pylori有助于阻斷LGIN進(jìn)展為HGIN或胃癌。證據(jù)質(zhì)量：低推薦等級(jí)：中最新歐洲指南建議，對(duì)于合并H.pylori感染的LGIN應(yīng)于內(nèi)鏡下診療后進(jìn)行根除[\t"/CN311367202011/_blank"6]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，根除H.pylori可降低HGIN或胃癌切除后復(fù)發(fā)的概率，且根除H.pylori可在一定程度上改變IN進(jìn)展為胃癌的過程[\t"/CN311367202011/_blank"49,\t"/CN311367202011/_blank"50]。然而近期幾項(xiàng)meta分析并不支持H.pylori根除降低LGIN黏膜的胃癌發(fā)生率的結(jié)論，僅支持H.pylori根除對(duì)萎縮性胃炎和腸化生的積極作用[\t"/CN311367202011/_blank"47,\t"/CN311367202011/_blank"51]。因此，H.pylori根除對(duì)LGIN的阻斷作用仍有待進(jìn)一步研究?！娟愂?6】胃黏膜HGIN和早期胃癌建議首選ESD治療。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高治療早期胃癌傳統(tǒng)的方法是外科根治切除術(shù)，手術(shù)切除病變以后5年生存率可達(dá)90%以上，但外科手術(shù)破壞了胃的正常解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致患者的遠(yuǎn)期生理功能受到很大影響，手術(shù)后殘胃亦屬于癌前病變。ESD具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、費(fèi)用低和并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，是治療消化道早期腫瘤安全、有效的方式。與內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopicmucosaldissection,EMR)相比，ESD治療表淺型癌的整塊切除率和治愈性切除率均更高。Chiu等[\t"/CN311367202011/_blank"52]比較了74例經(jīng)ESD治療和40例外科切除早期胃癌的資料，結(jié)果表明外科治療組平均手術(shù)時(shí)間和平均住院日均顯著長(zhǎng)于ESD治療組，并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于ESD治療組，而術(shù)后3年存活率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ESD治療早期胃癌可以達(dá)到與外科手術(shù)相同的療效，但ESD治療組術(shù)后出血的發(fā)生率顯著低于外科手術(shù)組，平均手術(shù)時(shí)間和平均住院日均顯著短于外科手術(shù)組。因此，HGIN和早期胃癌首選ESD治療?！娟愂?7】對(duì)于內(nèi)鏡下有清晰邊界的胃黏膜LGIN，可考慮內(nèi)鏡微創(chuàng)治療。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：中既往研究表明，38%～75%的LGIN會(huì)自然消退，19%～50%會(huì)持續(xù)存在。未消退的LGIN病例中，有23%會(huì)在10～48個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為惡性[\t"/CN311367202011/_blank"8]，另有報(bào)道LGIN人群中胃腺癌的年發(fā)生率為0.6%[\t"/CN311367202011/_blank"11]。第1版歐洲癌前病變指南中僅推薦對(duì)內(nèi)鏡下邊界清晰的HGIN和早期胃癌行內(nèi)鏡微創(chuàng)治療。在2019年的新版指南中將界限清晰的LGIN也列入推薦治療行列，原因在于LGIN有相當(dāng)高的惡變風(fēng)險(xiǎn)，且活檢中有清晰邊界的LGIN在局部非活檢區(qū)域可能已進(jìn)展為HGIN或早期胃癌。因此，對(duì)內(nèi)鏡下有清晰邊界的胃黏膜LGIN，可考慮內(nèi)鏡微創(chuàng)治療。【陳述18】癌前病變和早期胃癌行內(nèi)鏡治療后，根除H.pylori有助于防止胃癌復(fù)發(fā)和異時(shí)性胃癌的發(fā)生。證據(jù)質(zhì)量：高推薦等級(jí)：高癌前病變和早期胃癌多采用EMR或ESD進(jìn)行治療。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)早期胃癌行ESD治療后，仍有部分患者在胃內(nèi)其他部位發(fā)生新的胃癌(異時(shí)性胃癌)，其原因可能為胃癌患者的周邊胃黏膜存在癌前病變。此外，早期胃癌內(nèi)鏡治療后原發(fā)部位仍有可能復(fù)發(fā)。其中，H.pylori感染與病變復(fù)發(fā)存在密切的相關(guān)性。2018年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究納入了470例內(nèi)鏡下切除的早期胃癌或HGIN患者，分為H.pylori根除組和安慰劑組，經(jīng)過平均5.9年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除組194例患者中有14例發(fā)生了異時(shí)性胃癌(7.2%)，顯著低于安慰劑組的13.4%，風(fēng)險(xiǎn)比為0.50(95%CI0.26～0.94)[\t"/CN311367202011/_blank"50]。因此，推薦早期胃癌行ESD術(shù)后伴H.pylori感染者行H.pylori根除治療，防止胃癌復(fù)發(fā)和異時(shí)性胃癌的發(fā)生?！娟愂?9】胃黏膜保護(hù)劑、葉酸、中藥制劑對(duì)包括CAG在內(nèi)的胃癌前狀態(tài)有一定治療作用。證據(jù)質(zhì)量：低推薦等級(jí)：中既往研究認(rèn)為葉酸治療胃癌前狀態(tài)能使抑癌基因p53表達(dá)明顯升高，Bcl-2癌基因蛋白的表達(dá)下降，即葉酸通過增強(qiáng)癌前病變上皮細(xì)胞的凋亡而預(yù)防胃癌發(fā)生[\t"/CN311367202011/_blank"53]。我國(guó)慢性胃炎共識(shí)中指出，某些維生素和微量元素硒可能降低胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，對(duì)于部分體內(nèi)低葉酸水平者，適量補(bǔ)充葉酸可改善CAG的組織學(xué)改變；胃黏膜保護(hù)劑可改善胃黏膜屏障，促進(jìn)胃黏膜糜爛愈合，但對(duì)萎縮的改善作用尚有爭(zhēng)議[\t"/CN311367202011/_blank"54]。CAG的中醫(yī)診療共識(shí)意見中，將CAG分為肝胃氣滯證、肝胃郁熱證、脾胃虛弱證、脾胃濕熱證、胃陰不足證、胃絡(luò)瘀血證六型，分別采用柴胡疏肝散、化肝煎合左金丸、黃芪建中湯、連樸飲、一貫煎合芍藥甘草湯、失笑散合丹參飲加減治療[\t"/CN311367202011/_blank"55]。中成藥如胃復(fù)春、摩羅丹等主治萎縮性胃炎。然而，目前缺乏關(guān)于胃黏膜保護(hù)劑、葉酸、中藥對(duì)胃癌前狀態(tài)治療作用的高質(zhì)量研究，值得引起關(guān)注。盡管環(huán)氧合酶抑制劑可能具有一定減緩癌前狀態(tài)發(fā)展的作用，但尚無證據(jù)支持人群的大規(guī)模使用。一項(xiàng)包括52161例胃癌高?；颊叩幕仡櫺匝芯勘砻?，長(zhǎng)期使用NSAID(包括阿司匹林)可降低相關(guān)胃癌發(fā)生率，推測(cè)環(huán)氧合酶抑制劑可通過抑制與癌癥相關(guān)的前列腺素、細(xì)胞因子和血管生成因子，從而降低癌變發(fā)生率[\t"/CN311367202011/_blank"56]。目前尚無高質(zhì)量的前瞻性試驗(yàn)確定環(huán)氧合酶抑制劑對(duì)癌前狀態(tài)有抑制作用。環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑預(yù)防胃癌發(fā)生的作用也未得到證實(shí)，仍需進(jìn)一步研究確定環(huán)氧合酶-2抑制劑(如塞來昔布)在藥物干預(yù)癌前狀態(tài)中的作用。四、胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的監(jiān)測(cè)和隨訪【陳述20】累及全胃的重度CAG(OLGA系統(tǒng)和OLGIM系統(tǒng)分期為Ⅲ和Ⅳ期)建議每1～2年復(fù)查高清內(nèi)鏡，輕中度、局限于胃竇的CAG建議每3年復(fù)查胃鏡。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：高萎縮和腸化生的嚴(yán)重程度與胃癌發(fā)生存在相關(guān)性，OLGA系統(tǒng)和OLGIM系統(tǒng)分期為Ⅲ和Ⅳ期患者的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，胃竇和胃體黏膜廣泛萎縮也是胃癌的危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為腸型胃癌的發(fā)生包括從H.pylori相關(guān)性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生到IN的多步過程，對(duì)處于癌前階段的胃癌高危人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)隨訪有助于早期胃癌的診斷與治療。盡管全球各地區(qū)H.pylori感染率有較大差異，但胃癌前狀態(tài)在各地區(qū)的普通人群中均較常見。據(jù)報(bào)道，CAG患者的胃癌年發(fā)生率為0.1%～0.25%，腸化生患者的胃癌年發(fā)生率為0.25%。一項(xiàng)日本研究認(rèn)為，廣泛黏膜萎縮患者的胃癌5年累積發(fā)病率更高，達(dá)1.9%～10%，腸化生患者達(dá)5.3%～9.8%[\t"/CN311367202011/_blank"6]。癌前狀態(tài)的進(jìn)展程度同胃癌家族史一樣，被認(rèn)為是胃癌的危險(xiǎn)因素之一。對(duì)于局限于胃竇的生理性輕中度萎縮性胃炎患者，無需復(fù)查胃鏡；局限于胃竇的病理性輕中度萎縮性胃炎患者，建議每3年復(fù)查胃鏡；對(duì)于單一黏膜部位腸化生伴胃癌家族史、或存在頑固H.pylori相關(guān)胃炎的患者，可考慮3年內(nèi)復(fù)查胃鏡；對(duì)于伴有腸化生的輕中度萎縮性胃炎患者，可每2～3年復(fù)查胃鏡；對(duì)于累及全胃的重度CAG伴腸化生患者，則建議每1～2年復(fù)查高清胃鏡?！娟愂?1】腸化生的隨訪策略取決于胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度，伴有腸化生的輕中度萎縮性胃炎可每2～3年復(fù)查胃鏡。證據(jù)質(zhì)量：中推薦等級(jí)：中萎縮和腸化生的嚴(yán)重程度與胃癌發(fā)生存在相關(guān)性，OLGA系統(tǒng)和OLGIM系統(tǒng)分期為Ⅲ和Ⅳ期患者的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，胃竇和胃體黏膜廣泛萎縮也是胃癌的危險(xiǎn)因素。盡管胃黏膜單一部位的腸化生患者也存在胃癌風(fēng)險(xiǎn)，但多數(shù)情況下該類患者無需進(jìn)行監(jiān)測(cè)，特別是內(nèi)鏡檢查已排除嚴(yán)重萎縮性胃炎者。對(duì)于單一黏膜部位腸化生伴胃癌家族史或持續(xù)存在H.pylori相關(guān)胃炎