2020年中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)

2020年中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)（完整版）1、前言隨著第二代測(cè)序（next-generationsequencing，NGS）技術(shù)在包括前列腺癌等腫瘤臨床診療中得到愈發(fā)廣泛的應(yīng)用，對(duì)NGS在前列腺癌臨床應(yīng)用過程中的檢測(cè)內(nèi)容、檢測(cè)技術(shù)、生物信息學(xué)分析、數(shù)據(jù)處理及解讀等環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理提出了更高的要求。國(guó)外已出臺(tái)了諸如《基因檢測(cè)對(duì)遺傳性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作用：2017年費(fèi)城前列腺癌會(huì)議共識(shí)》［1］（以下簡(jiǎn)稱《費(fèi)城共識(shí)》）等共識(shí)以規(guī)范該技術(shù)在前列腺癌患者診療及篩查中的應(yīng)用；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)也相繼出版了《中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)（2018年版）》［2］和《中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)（2019年版）》［3］。《中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)（2020年版）》（以下簡(jiǎn)稱《2020年版共識(shí)》）在綜合國(guó)內(nèi)外最新指南共識(shí)的基礎(chǔ)上，參考最新發(fā)表的前列腺癌精準(zhǔn)治療相關(guān)研究數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)前列腺癌基因檢測(cè)的對(duì)象、內(nèi)容、技術(shù)、數(shù)據(jù)處理和解讀。推薦有意愿進(jìn)行基因檢測(cè)的受檢者以指導(dǎo)治療決策或以遺傳咨詢?yōu)槟康倪M(jìn)行基因檢測(cè)。隨著中國(guó)前列腺癌患者基因突變特征及精準(zhǔn)治療數(shù)據(jù)的不斷產(chǎn)出，未來將繼續(xù)結(jié)合中國(guó)前列腺癌患者的精準(zhǔn)診療數(shù)據(jù)更新本共識(shí)；同時(shí)繼續(xù)呼吁建立醫(yī)院、基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室（公司）等相關(guān)機(jī)構(gòu)共同參與的協(xié)作數(shù)據(jù)共享平臺(tái)或數(shù)據(jù)庫(kù)，以明確中國(guó)前列腺癌患者的驅(qū)動(dòng)基因突變分子特征及其與轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、療效評(píng)估、藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性等信息。《2020年版共識(shí)》專家委員會(huì)也倡導(dǎo)各單位組建生殖泌尿腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家團(tuán)隊(duì)（genitourinarymoleculartumorboard，GU-MTB），為腫瘤治療提供更多選項(xiàng)，優(yōu)化患者的個(gè)體化診療方案，并建立生物標(biāo)志物引導(dǎo)的臨床治療路徑。2、適宜進(jìn)行基因檢測(cè)的對(duì)象不同病情和治療階段的前列腺癌患者的基因突變特征各異［4］，基于前列腺癌臨床實(shí)踐及藥物研發(fā)現(xiàn)狀，推薦基于“提供遺傳咨詢”和“制定治療決策”為目的的NGS基因突變檢測(cè)（表1）。提供遺傳咨詢：評(píng)估是否適宜進(jìn)行基因檢測(cè)需要結(jié)合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學(xué)特征。其中家族史需要考慮：①是否有兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；②是否在同系家屬中具有3名及以上包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50歲；③患者個(gè)人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；④是否已知家族攜帶相關(guān)胚系致病基因突變。《NCCN指南》顯示，BRCA1/2基因有害突變的攜帶者在65歲之前罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是BRCA2胚系突變患者有更高的早發(fā)前列腺癌和前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，《2020年版共識(shí)》推薦BRCA1/2胚系突變的攜帶者從40歲起每年行基于前列腺特異性抗原（prostate-specificantigen，PSA）的前列腺癌篩查。對(duì)于初診未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、極低風(fēng)險(xiǎn)至中風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者，其家族史的獲得及遺傳咨詢是檢測(cè)前的必要步驟：對(duì)于具有明確相關(guān)家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，推薦進(jìn)行DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測(cè)；對(duì)于家族史不詳?shù)纳鲜鲲L(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，需要結(jié)合臨床特征進(jìn)行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、極高風(fēng)險(xiǎn)、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，推薦進(jìn)行DNA修復(fù)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測(cè)。另外，IDC-P和DAP是前列腺癌中具有獨(dú)特病理學(xué)特征的亞型。DAP發(fā)生率較低，僅占全部前列腺癌患者的1%；而IDC-P在不同的樣本類型、風(fēng)險(xiǎn)及臨床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)前列腺癌中，IDC-P的比例分別為2.1%、23.1%、36.7%及56.0%［5］。與腺癌患者相比，IDC-P和DAP患者基因組不穩(wěn)定性、錯(cuò)配修復(fù)基因及同源重組修復(fù)（homologousrecombinationrepair，HRR）基因（特別是BRCA2基因突變）比例更高［6-8］。IDC-P和DAP患者預(yù)后較差，對(duì)具有該病理學(xué)特征的前列腺癌患者，不論是否存在明確的腫瘤家族史均推薦進(jìn)行胚系基因檢測(cè)。制定治療決策：對(duì)于所有mCRPC患者，推薦進(jìn)行至少包含HRR基因胚系及體系變異的檢測(cè)，并可以考慮行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）和DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（DNAmismatchrepairdeficiency，dMMR）檢測(cè)。如腫瘤組織檢測(cè)已發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因突變而缺乏胚系變異驗(yàn)證的前列腺癌患者，建議遺傳咨詢后再考慮是否進(jìn)行檢測(cè)。3、檢測(cè)內(nèi)容雖然通過NGS技術(shù)發(fā)現(xiàn)多數(shù)mCRPC患者存在具有臨床價(jià)值的基因突變［9］，但是由于藥物研發(fā)及相關(guān)藥物在前列腺癌患者臨床研究中的證據(jù)有限，針對(duì)前列腺癌患者的NGS基因檢測(cè)應(yīng)在增加受檢者獲益及避免過度檢測(cè)中求得平衡。《二代測(cè)序技術(shù)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用專家共識(shí)》［10］建議檢測(cè)應(yīng)包含國(guó)際、國(guó)內(nèi)指南中明確指定、美國(guó)食品藥品管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）/中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批準(zhǔn)的適應(yīng)證相關(guān)的臨床分型基因突變，還應(yīng)納入正在開展的任何期別（Ⅰ~Ⅲ期）臨床試驗(yàn)中的藥物相關(guān)靶點(diǎn)、已完成或即將開展的臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)中藥物相關(guān)靶點(diǎn)及其他癌種指南中推薦的藥物相關(guān)靶點(diǎn)。有限基因數(shù)量的組合則可能導(dǎo)致治療、遺傳相關(guān)基因突變信息遺漏并增加受試者后續(xù)檢測(cè)費(fèi)用及樣本損耗。因此《2020年版共識(shí)》建議針對(duì)不同遺傳背景及檢測(cè)目的的受檢者，應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行檢測(cè)組合的篩選，檢測(cè)組合和檢測(cè)流程應(yīng)在臨床應(yīng)用前進(jìn)行充分的性能分析評(píng)估。其中，國(guó)際指南、共識(shí)及大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)HRR基因突變前列腺癌患者對(duì)奧拉帕利（olaparib）等多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑敏感；《NCCN指南》推薦HRR基因突變的CRPC患者接受olaparib治療（1類推薦），推薦盧卡帕尼（rucaparib）作為BRCA突變的CRPC的治療方案（2A類推薦）；同時(shí)美國(guó)FDA已批準(zhǔn)olaparib用于治療經(jīng)新型內(nèi)分泌治療后進(jìn)展且攜帶HRR突變的mCRPC患者（ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L），批準(zhǔn)rucaparib治療經(jīng)新型內(nèi)分泌治療和多西他賽化療后進(jìn)展且攜帶BRCA突變的mCRPC患者。此外，目前受到廣泛關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡［蛋白］-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）抗體在未經(jīng)篩選的前列腺癌患者中受益較為有限；《NCCN指南》建議通過檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)及MSI篩選出的dMMR及高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）型前列腺癌患者再考慮帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療（表2~3）。3.1?NGS檢測(cè)的樣本類型根據(jù)檢測(cè)目的需要區(qū)分胚系（germline，來源于父母生殖細(xì)胞的變異，可通過生殖細(xì)胞繼續(xù)遺傳給子代）或體系（somatic，機(jī)體細(xì)胞后天產(chǎn)生的基因變異）變異檢測(cè)。其中使用受試者的血液（優(yōu)先考慮）、唾液、口腔拭子等樣本可進(jìn)行胚系變異檢測(cè)；而受試者腫瘤組織（如新鮮腫瘤組織、石蠟包埋組織切片等）或循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）則可進(jìn)行胚系+體系變異檢測(cè)，在腫瘤組織或ctDNA檢測(cè)的基礎(chǔ)上，必要時(shí)需要進(jìn)行胚系基因變異驗(yàn)證（或同時(shí)進(jìn)行胚系基因變異檢測(cè)）。由于前列腺癌中體系突變的存在（尤其是HRR基因），單純的胚系突變檢測(cè)不足以反映腫瘤實(shí)際的基因突變狀態(tài)。ctDNA來自于腫瘤細(xì)胞剝落的片段DNA釋放入血液中，通過無創(chuàng)獲取血液樣本可以實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤變化，因此也越來越廣泛地應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。ctDNA檢測(cè)靈敏度和特異度受限于血漿中的ctDNA的基因突變豐度，一項(xiàng)納入45例mCRPC患者的研究［11］顯示，ctDNA的基因突變豐度<2%不能準(zhǔn)確地進(jìn)行突變檢測(cè)，基因突變豐度<35%不能計(jì)算基因拷貝數(shù)變異，基因突變豐度≥35%時(shí)與組織樣本檢測(cè)一致性可達(dá)到90%以上。局限期前列腺癌腫瘤負(fù)荷較小，血漿中ctDNA的基因突變豐度較低，低于檢測(cè)閾值，液體活檢不能發(fā)現(xiàn)臨床有意義的突變［12］。在一項(xiàng)納入53例新診斷轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者的研究［13］中，在平均測(cè)序深度927×的條件下，血漿ctDNA的基因突變豐度均值為11%，液體活檢與組織檢測(cè)一致性為80%；在短期（22d）雄激素剝奪治療（androgendeprivationtherapy，ADT）后，ctDNA的基因突變豐度下降至1%左右。在mCRPC患者中，70%以上患者ctDNA的基因突變豐度>2%，與組織檢測(cè)一致性達(dá)到90%［14］。目前組織檢測(cè)仍是基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，在組織檢測(cè)失敗或組織不可及的情況下，可以考慮使用ctDNA的檢測(cè)方式，兩者之間的一致性還需要進(jìn)一步的研究探索和數(shù)據(jù)支持。3.2?NGS檢測(cè)的基因3.2.1?BRCA2、BRCA1及ATM一項(xiàng)對(duì)2019例受試者的研究［15］發(fā)現(xiàn)，攜帶胚系BRCA1/2基因突變與更具侵襲性、更高概率的淋巴結(jié)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生及更短的生存時(shí)間相關(guān)。TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多項(xiàng)大型Ⅱ期臨床研究［16-18］均發(fā)現(xiàn)，具有DNA修復(fù)（特別是BRCA1/2）基因體細(xì)胞或胚系變異型mCRPC患者可能對(duì)PARP抑制劑敏感。Ⅲ期臨床研究PROfound［19］明確證實(shí)具有HRR基因突變的患者（特別是BRCA1/2和ATM），能夠從olaparib單藥治療中獲益，其中BRCA1/2和ATM突變患者能夠降低66%的影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（表4）。同時(shí)有限的證據(jù)顯示，攜帶該分子特征的前列腺癌患者可能對(duì)鉑類藥物化療敏感。最近的研究［19］對(duì)2792例mCPRC患者行腫瘤組織NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，27.9%的患者存在HRR基因突變，其中攜帶BRCA2基因突變的患者比例為8.7%，攜帶ATM基因突變的患者比例為5.9%，攜帶BRCA1基因突變的患者比例為1.0%；中國(guó)前列腺癌患者攜帶BRCA1/2及ATM基因突變比例的研究數(shù)據(jù)較為匱乏，2019年發(fā)表的一項(xiàng)納入316例中國(guó)前列腺癌患者的研究［22］顯示，通過胚系基因檢測(cè)，6.33%的受試者攜帶BRCA2，0.63%的受試者攜帶BRCA1，0.63%的受試者攜帶ATM基因致病變異。而在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌階段，一項(xiàng)納入139例患者的研究［23］顯示，28例患者（20.1%）攜帶胚系DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因突變，突變患者會(huì)在更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展至mCRPC（8.3個(gè)月

vs

13.2個(gè)月，HR=2.73，P＜0.001），特別是BRCA2突變患者中位至mCRPC時(shí)間僅為6.3個(gè)月。3.2.2?其他HRR相關(guān)基因在轉(zhuǎn)移性、高風(fēng)險(xiǎn)和中低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者中攜帶胚系DNA修復(fù)基因突變的比例為11.8%、6.0%和2.0%［24］；除上述的BRCA1/2及ATM基因外，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中還檢出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修復(fù)基因胚系變異［24］。中國(guó)316例前列腺癌患者中除BRCA1/2、ATM外，還檢出2例GEN1（0.63%）、1例CHEK2（0.32%）及1例FANCA（0.32%）基因胚系致病變異，提示中國(guó)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者胚系基因突變譜與國(guó)外人群存在差異［22］。導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷的相關(guān)基因的胚系變異和體細(xì)胞變異，均是鉑類藥物和PARP抑制劑的增敏性潛在生物標(biāo)志物，但由于攜帶該基因突變前列腺癌患者比例較低且臨床入組人數(shù)有限，因此上述基因及具體變異與鉑類藥物和PARP抑制劑療效的相關(guān)性有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證［16］。約12.9%的東亞mCRPC患者和4.2%的非東亞mCRPC患者可能攜帶CDK12基因突變/缺失，CDK12缺失與基因組不穩(wěn)定性及免疫原性相關(guān)，攜帶該分子特征的患者可能對(duì)PARP抑制劑［17-19］及免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感［25］。一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究［19］顯示，在mCRPC的腫瘤組織中，BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L等HRR基因的突變比例總和約為12.3%，并且攜帶這些基因突變的患者對(duì)PARP抑制劑的治療敏感。3.2.3?錯(cuò)配修復(fù)基因回顧性研究［26］發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)基因突變型前列腺癌患者的臨床和病理學(xué)特征更具侵襲性。國(guó)外研究［9，27］報(bào)道，前列腺癌患者中dMMR及MSI-H患者比例為2%~5%。另有研究［4］報(bào)道，約3%的前列腺癌患者攜帶MSH2（2%）、MLH1（1%）、MSH6（1%）及PMS2（＜1%）基因體細(xì)胞變異，攜帶上述基因突變的患者往往具有最高的總體基因突變數(shù)量。在中國(guó)316例前列腺癌患者中，攜帶MSH6、MSH2基因胚系致病變異的患者比例均為0.63%，未發(fā)現(xiàn)攜帶MLH1、PMS2基因胚系致病變異的患者［22］。既往研究［28-29］認(rèn)為，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在前列腺癌或mCRPC患者中療效不佳。PD-1抗體pembrolizumab已于2017年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR或MSI-H型實(shí)體瘤治療。多項(xiàng)研究［26-27，30］納入的有限數(shù)量的dMMR/MSI-H型前列腺癌患者均顯示對(duì)pembrolizumab有較高的敏感性（表5）。《NCCN指南》推薦局部進(jìn)展、轉(zhuǎn)移性及mCRPC患者進(jìn)行MSI-H及dMMR檢測(cè)，如確診為MSI-H或dMMR型，mCRPC患者可在特定治療階段考慮pembrolizumab治療（2B類），同時(shí)需要進(jìn)行遺傳咨詢及考慮林奇綜合征（Lynchsyndrome）的相關(guān)基因檢測(cè)，進(jìn)一步的MMR基因胚系變異檢測(cè)可以明確其遺傳性改變規(guī)律?？紤]到先行免疫組織化學(xué)或MSI再根據(jù)結(jié)果決定行胚系變異檢測(cè)的時(shí)間比較久，對(duì)于符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)人林奇綜合征家系標(biāo)準(zhǔn)（詳見《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國(guó)專家共識(shí)》［31］）、且有意愿將胚系變異的檢測(cè)前置的前列腺癌患者可以考慮直接進(jìn)行胚系變異檢測(cè)。3.2.4?其他基因有研究［32］報(bào)道，在家族性前列腺癌患者中發(fā)現(xiàn)HOXB13基因突變（主要為G84E）；但是基于中國(guó)前列腺癌遺傳學(xué)聯(lián)合會(huì)前列腺癌的研究數(shù)據(jù)，在671例受檢者中僅有3例攜帶HOXB13基因突變（P=0.027），且突變?yōu)镚135E而非高加索人中的G84E熱點(diǎn)［33］。HOXB13基因的檢測(cè)并無明確的治療指導(dǎo)作用，但對(duì)直系家屬具有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估價(jià)值。《費(fèi)城共識(shí)》提出需要對(duì)與遺傳性前列腺癌相關(guān)的HOXB13基因進(jìn)行檢測(cè)（共識(shí)率95%），但鑒于其在中國(guó)患者中的發(fā)生率及靶向治療相關(guān)性，《2020年版共識(shí)》建議綜合受檢者前列腺癌家族史考慮HOXB13基因突變的檢測(cè)意義。除HRR基因及DNA錯(cuò)配修復(fù)通路相關(guān)基因外，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者中還會(huì)出現(xiàn)包括AR、TP53、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（PTEN、PIK3CA、PIK3R1、AKT1、AKT3等）、WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（APC、CTNNB1、RNF43等）、細(xì)胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B、CDK4等）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（BRAF、HRAS、KRAS等）以及染色體重塑（KMT2A、KMT2C、KMT2D、KDM6A等）等基因突變。針對(duì)以上通路的靶向藥物如AKT抑制劑，顯示出在晚期前列腺癌的抗腫瘤活性，Ⅰb期研究［34］顯示能夠降低25%的影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。但目前臨床應(yīng)用證據(jù)仍比較有限，對(duì)上述基因突變檢測(cè)的意義仍有待進(jìn)一步確認(rèn)，同時(shí)鼓勵(lì)具有相關(guān)基因突變的前列腺癌患者積極參與藥物臨床研究。近期多項(xiàng)研究［35-36］發(fā)現(xiàn)，RB1基因突變或缺失對(duì)mCRPC患者具有重要的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，在mCRPC中，RB1基因突變或缺失與更差的生存期及阿比特龍或恩雜魯胺更短的治療時(shí)間有關(guān),。另外，AR基因擴(kuò)增/配體結(jié)構(gòu)域變異及TP53基因突變也與前列腺癌阿比特龍及恩雜魯胺敏感性降低相關(guān)［35］。FOXA1是與AR受體通路相關(guān)的重要基因，F(xiàn)OXA1高表達(dá)與前列腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。最近的一項(xiàng)對(duì)208例局限期前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，41%的中國(guó)患者攜帶FOXA1突變，遠(yuǎn)高于既往西方發(fā)達(dá)國(guó)家患者的比例。并且中國(guó)患者FOXA1突變絕大部分為熱點(diǎn)突變，可能通過調(diào)節(jié)AR通路促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展［37］。4NGS檢測(cè)流程的規(guī)范基于NGS技術(shù)的基因檢測(cè)流程可以分為6個(gè)環(huán)節(jié)，即樣本獲取及處理、核酸抽提、文庫(kù)構(gòu)建、上機(jī)測(cè)序、數(shù)據(jù)分析、變異解讀及臨床檢測(cè)報(bào)告出具。每個(gè)環(huán)節(jié)都包括相應(yīng)的質(zhì)控步驟，以下結(jié)合前列腺癌特點(diǎn)簡(jiǎn)要介紹各環(huán)節(jié)重點(diǎn)，詳情請(qǐng)參照《臨床分子病理實(shí)驗(yàn)室二代基因測(cè)序檢測(cè)專家共識(shí)》［38］、《二代測(cè)序技術(shù)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用專家共識(shí)》［10］、《基于下一代測(cè)序技術(shù)的BRCA基因檢測(cè)流程中國(guó)專家共識(shí)》［39］等共識(shí)要求。①樣本獲取及處理：胚系突變檢測(cè)一般使用血液、唾液、口腔拭子等樣本，目前以血液為主。腫瘤檢測(cè)一般使用手術(shù)或穿刺獲得的腫瘤樣本。由于前列腺癌病程較長(zhǎng)，手術(shù)存檔標(biāo)本保存年限長(zhǎng)、質(zhì)量差導(dǎo)致NGS檢測(cè)失敗，二次穿刺獲取新鮮腫瘤組織難度大，患者接受度低，在mCRPC階段可以抽取血漿ctDNA進(jìn)行檢測(cè)。②核酸抽提：針對(duì)不同的樣本類型，需要使用不同的DNA提取方法和試劑，優(yōu)先采