2018中國癡呆與認知障礙診治指南(八)快速進展性癡呆的診斷(全文)

2018中國癡呆與認知障礙診治指南(八)：快速進展性癡呆的診斷（全文）快速進展性癡呆(rapidlyprogressivedementia,RPD)是一類進展快速的癡呆綜合征，是指癡呆癥狀出現(xiàn)后在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)快速進展。病因主要為非神經(jīng)變性類疾病，包括感染、自身免疫性、血管性、中毒、代謝性、腫瘤等。神經(jīng)變性疾病通常表現(xiàn)為慢性進展病程，極少數(shù)也可表現(xiàn)為急性、進展性或波動性病程，常在感染、內(nèi)環(huán)境紊亂等誘因下發(fā)生。RPD病因眾多，臨床表現(xiàn)復雜，不同的病因可對應(yīng)截然不同的療效和預后。少數(shù)病因可治且預后良好，多數(shù)病因為部分可治，某些罕見病因為高度致死性。如某些感染/自身免疫所致快速進展性癡呆為可逆的、可治的，而克雅病患者一旦發(fā)病則快速進展，病程通常半年左右。因此，認識這種癡呆綜合征，可以幫助我們明確病因、指導治療和預后。2017年2月，賈建平教授主持的專家組在Alzheimer&

Dementia上發(fā)表的關(guān)于管理阿爾茨海默病(Alzheimer′sdementia,AD)患者快速認知功能下降(rapidcognitivedecline，RCD)的專家共識提出以往研究對AD相關(guān)RCD的定義并不一致[\t"/CN112137201821/_blank"1]：若將6個月內(nèi)MMSE得分下降≥3分定義為RCD的標準，則AD患者中RCD占近1/3；若將每年MMSE得分下降≥3分定義為RCD的標準，則有33.9%的AD患者為RCD。一、克雅病克雅病(Creutzfeldt－Jakobdisease,CJD)是由朊病毒引起的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染性、可傳播性、退行性疾病，為RPD常見和重要的病因之一。散發(fā)型約85%，家族型15%，變異型<1%。CJD常見發(fā)病年齡在55～75歲之間，平均病程約5個月，85%的患者1年內(nèi)死亡。CJD在我國現(xiàn)階段多為臨床診斷，確診需病理。臨床上散發(fā)性克雅病(sporadicCreutzfeldt－Jakobdisease，sCJD)可根據(jù)國家疾控中心推薦的診斷標準進行臨床診斷：具有進行性癡呆，臨床病程短于2年；常規(guī)檢查未提示其他診斷；具備以下4種臨床表現(xiàn)中的至少2種：(1)肌陣攣；(2)視覺或小腦障礙；(3)錐體/錐體外系功能障礙；(4)無運動型緘默癥。并且以下輔助檢查至少一項陽性：(1)在病程中的任何時期出現(xiàn)的典型的周期性尖慢復合波腦電圖改變；(2)腦脊液檢查14－3－3蛋白陽性；(3)MRI－DWI像或FLAIR像上存在兩個以上皮質(zhì)異常高信號"緞帶征"和(或)尾狀核/殼核異常高信號。研究發(fā)現(xiàn)MRI－DWI/FLAIR序列上所見異常高信號對sCJD診斷的敏感性、特異性、準確度均高[\t"/CN112137201821/_blank"2,\t"/CN112137201821/_blank"3](均為Ⅱ級證據(jù))。皮質(zhì)3個非連續(xù)線樣高信號或紋狀體受累高度提示sCJD。變異型CJD可見對稱性丘腦枕高信號。這些異常信號在DWI序列更為明顯，一般無強化，表觀彌散系數(shù)(apparentdiffusioncoefficient，ADC)序列可為低信號，晚期廣泛皮質(zhì)萎縮。不同研究發(fā)現(xiàn)腦脊液14－3－3蛋白對于診斷sCJD的敏感性大致相同，而特異性差別較大。最近一項研究對1995—2011年間包含1849例sCJD患者的9項ClassⅡ研究進行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)14－3－3蛋白診斷sCJD敏感性為92%，特異性80%，陽性似然比4.7，陰性似然比0.1[\t"/CN112137201821/_blank"4](Ⅱ級證據(jù))。其他神經(jīng)變性病(如阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進行性核上性麻痹)通常表現(xiàn)為慢性病程，但有時可出現(xiàn)亞急性或快速進展，容易被誤診為CJD，結(jié)合影像特點可予鑒別。二、自身免疫相關(guān)的快速進展性癡呆自身免疫介導的癡呆種類較多，多數(shù)為副腫瘤性，少數(shù)為非副腫瘤性。自身免疫介導腦病發(fā)病主要針對兩大類抗原：神經(jīng)元抗原(Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、CRMP5、amphiphysin、GAD等)和細胞表面抗原(NMDA受體、電壓門控鉀離子通道、VGKC、GABA受體、LGl蛋白等)。血清和(或)腦脊液中檢測到上述相關(guān)抗體有助于診斷自身免疫性腦炎。副腫瘤綜合征(paraneoplasticsyndromes，PNS)是抗神經(jīng)元抗體引起的自身免疫性綜合征。引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制很多，但通常認為是由腫瘤細胞與神經(jīng)元細胞共同抗原介導[\t"/CN112137201821/_blank"5]。常見抗體有抗Hu、抗CV2、抗Ri、抗Ma2、抗Yo、抗NMDAR及抗AMPAR抗體。不同的抗體可提示相應(yīng)的潛在腫瘤，如抗Hu、抗CV2抗體與小細胞肺癌相關(guān)，抗Ma2與睪丸癌相關(guān)，抗NMDA抗體與畸胎瘤相關(guān)[\t"/CN112137201821/_blank"6,\t"/CN112137201821/_blank"7]。如果患者表現(xiàn)為癡呆、錐體外系、小腦癥狀或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亞急性起病或快速進展，腦脊液炎性指標陽性，存在腫瘤危險因素或腫瘤家族史，應(yīng)考慮副腫瘤綜合征[\t"/CN112137201821/_blank"8](Ⅲ級證據(jù))。如果血清或腦脊液中發(fā)現(xiàn)副腫瘤抗體則可證實這個綜合征。與副腫瘤綜合征相關(guān)的疾病最常見的是邊緣葉腦炎(limbicencephalitis，LE)[\t"/CN112137201821/_blank"9]，又稱為副腫瘤性邊緣葉腦炎。病變主要累及內(nèi)側(cè)顳葉、海馬、杏仁核，也可累及下丘腦和島葉皮質(zhì)。表現(xiàn)為記憶力下降及行為改變，抑郁、人格改變、焦慮、沖動等癥狀常出現(xiàn)在認知障礙和癲癇前[\t"/CN112137201821/_blank"10]。與邊緣葉腦炎相關(guān)的抗體有抗Hu、抗CV2、抗Ma2、抗Ri、抗Yo抗體，但有報道40%的邊緣葉腦炎患者沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗體[\t"/CN112137201821/_blank"11](Ⅱ級證據(jù))。橋本腦病(Hashimoto′sencephalopathy，HE)是與橋本甲狀腺炎相關(guān)的自身免疫性疾病，是常見的非副腫瘤自身免疫性腦病。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括認知障礙、一過性失語、震顫、肌陣攣、共濟失調(diào)、癲癇、睡眠障礙和頭痛等，大約95%的患者都會出現(xiàn)癥狀波動。精神癥狀常見，一般先出現(xiàn)抑郁、人格改變后發(fā)展成認知下降。診斷的一個重要指標為血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO－Ab)升高。影像學檢測無特異性，可伴腦脊液蛋白輕度升高，腦電圖表現(xiàn)為彌漫慢波。鉀離子電壓門控通道相關(guān)性腦病(VGKC－E)[\t"/CN112137201821/_blank"12]是另一種非副腫瘤自身免疫性腦病，由抗細胞膜表面鉀離子通道抗體介導，可導致神經(jīng)性肌強直、莫旺綜合征、癲癇和邊緣葉腦炎。中年人群多發(fā)，急性亞急性病程(<6個月)，也可更長病程。最常見癥狀有認知損害、癲癇、低鈉血癥、肌陣攣和睡眠障礙，其中認知損害快速進展，容易被誤診為CJD，大部分患者與腫瘤無相關(guān)性[\t"/CN112137201821/_blank"13](Ⅱ級證據(jù))。三、非朊蛋白變性病常見的神經(jīng)變性病通常表現(xiàn)為慢性病程，但有時可出現(xiàn)亞急性或快速進展，容易被誤診為克雅病[\t"/CN112137201821/_blank"14]。腦淀粉樣血管病[\t"/CN112137201821/_blank"15]相關(guān)的阿爾茨海默病可亞急性發(fā)展。其他的神經(jīng)變性病，如路易體癡呆、額顳葉癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進行性核上性麻痹更容易表現(xiàn)為波動性癥狀。皮質(zhì)基底節(jié)變性是最容易被誤診為克雅病的變性病，其典型表現(xiàn)為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、癡呆、帕金森綜合征、肌痙攣、異己肢，如果病程進展過快，就應(yīng)該考慮克雅病的診斷[\t"/CN112137201821/_blank"16]。額顳葉癡呆患者常表現(xiàn)為額葉綜合征，包括行為、人格和認知改變，晚期發(fā)展為癡呆。路易體癡呆患者具有明顯的波動性認知障礙、生動的視幻覺和帕金森綜合征，偶爾會有腦電圖周期性尖波，容易與克雅病混淆[\t"/CN112137201821/_blank"17]。進行性核上性麻痹可表現(xiàn)為癡呆、帕金森肌強直、姿勢異常、吞咽困難和言語障礙，也可出現(xiàn)動眼異常，尤其是掃視速度下降，可進展為核上性凝視麻痹。四、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導致快速進展性癡呆的感染疾病包括病毒、細菌、真菌、寄生蟲等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常合并其他感染。表現(xiàn)為發(fā)熱、白細胞升高、腦脊液細胞或蛋白增高，有上述癥狀的快速進展性癡呆患者應(yīng)該考慮感染病因。病毒性腦炎有時起病隱匿，單純皰疹病毒1和2型、巨細胞病毒、EB病毒、腸道病毒通常表現(xiàn)為急性腦炎，表現(xiàn)為行為和精神狀態(tài)的改變[\t"/CN112137201821/_blank"18,\t"/CN112137201821/_blank"19]。細菌感染常導致化膿性腦膜炎，真菌感染容易出現(xiàn)在免疫力低下的人群中，其中隱球菌感染常表現(xiàn)為進展性腦膜炎，導致快速進展的神經(jīng)癥狀和精神狀態(tài)改變。其他如梅毒螺旋體感染的患者在病程晚期出現(xiàn)以認知障礙為主的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但一些免疫力差的患者可快速進展[\t"/CN112137201821/_blank"20]。五、其他病因血管性疾病如大面積梗死、關(guān)鍵部位梗死或多發(fā)梗死等可導致RPD。中毒、代謝性腦病的種類很多，輔助檢查一般包括電解質(zhì)、血糖、血鈣、血鎂、血磷、維生素B12、同型半胱氨酸、血氨、肝腎功能。砷、汞、鋁、鋰等重金屬中毒可導致急性認知障礙。Wernicke腦病為維生素B1缺乏所致，典型患者可出現(xiàn)臨床三聯(lián)征及特異性MRI改變。原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤可導致RPD。常見原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、血管內(nèi)淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病等。這些可通過神經(jīng)影像學、實驗室檢查進行鑒別。綜上所述，快速進展性癡呆病因多樣，臨床表現(xiàn)復雜，臨