免疫治療的研究及應(yīng)用課件第一講免疫治療應(yīng)用種類與不同策略介紹1

免疫治療的研究及應(yīng)用程宏第一講免疫治療應(yīng)用種類與不同策略介紹13免疫治療(immunotherapy)：免疫治療是指針對(duì)機(jī)體低下或亢進(jìn)的免疫狀態(tài)，人為地增強(qiáng)或抑制機(jī)體的免疫功能以達(dá)到治療各種疾病的一種臨床治療方法。目前應(yīng)用最廣泛的是腫瘤免疫細(xì)胞治療，已被國(guó)內(nèi)外專家公認(rèn)為未來腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的治療方法之一，且是繼手術(shù)療法、放射療法和化學(xué)療法之后治療癌癥的第四種方法。免疫治療概念Couzin-FrankelJ.Breakthrough

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2013.Cancerimmunotherapy.

Science,

2013，342

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1432.2013年美國(guó)《科學(xué)》雜志將“免疫療法”評(píng)選為當(dāng)年十大科技突破之首。2014年12月19日出版的《科學(xué)》雜志則再次將“腫瘤的聯(lián)合免疫治療”列為2015年值得關(guān)注的四大科學(xué)領(lǐng)域之一，并特別強(qiáng)調(diào)了免疫治療之間或免疫治療與其他治療方案的聯(lián)合應(yīng)用。本課程主要針對(duì)免疫治療概念的提出、免疫治療的應(yīng)用種類、相關(guān)的研究和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀展開討論，并對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)Zhang

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Cancer

2018,

Vol.9免疫治療理論基礎(chǔ)癌癥免疫循環(huán)：Chen

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gg(#'°**8°)一、免疫治療分類的基本情況治療性抗體免疫檢查點(diǎn)抑制劑癌癥疫苗溶瘤病毒細(xì)胞治療13免疫治療的種類Zhang

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Cancer

2018,Vol.

9免疫治療有多種分類方法，各類之間又有交叉。根據(jù)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，可分為免疫增強(qiáng)療法和免疫抑制療法。根據(jù)治療的特異性，可分為特異性免疫治療和非特異性免疫治療。根據(jù)免疫制劑的作用特點(diǎn)，可分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療。根據(jù)治療所用的制劑，可分為分子治療、細(xì)胞治療和免疫調(diào)節(jié)劑治療。腫瘤免疫治療概況二、治療性抗體治療性抗體是在實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)合成的能夠摧毀腫瘤等細(xì)胞的抗體。有一類治療性抗體稱為抗體藥物復(fù)合體(antibody-drug

conjugates,ADCs)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種ADC治療不同的癌癥。ADC是將抗體和細(xì)胞毒藥物或者有放射活性的藥物連接在一起的復(fù)合物，抗體使得ADC連接到腫瘤細(xì)胞表面的靶向分子，一旦連接，細(xì)胞毒藥物或者有放射活性的藥物將殺滅腫瘤細(xì)胞。FDA批準(zhǔn)的幾種ADC藥物有：Ado-trastuzumab

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(Adcetris)Ibritumomab

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(Zevalin)其他的治療性抗體不攜帶毒性藥物，有些抗體能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有些抗體連接到腫瘤細(xì)胞，這些抗體能夠被免疫系統(tǒng)識(shí)別，引起腫瘤細(xì)胞的死亡（通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用ADCC或者補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用CDC）。有時(shí)候這幾種機(jī)制同時(shí)存在。舉例1：ado曲妥珠單抗2013年2月22日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Kadcyla(ado-曲妥珠單抗emtansine)，為有HER2-陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一種新治療方法。HER2是一種涉及正常細(xì)胞生長(zhǎng)蛋白。發(fā)現(xiàn)在某些類型腫瘤細(xì)胞

(HER2-陽性)量增加，包括某些乳腺癌。在這些HER2-陽性乳腺癌中，HER2蛋白量增加影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存。適應(yīng)癥：用于治療HER-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌劑型規(guī)格：本品為凍干粉，100mg/瓶或160mg/瓶，推薦劑量3.6mg/Kg/3周（詳見藥品說明書）?；钚猿煞郑篴do-trastuzumabemtansine。本品為曲妥珠單抗-Emtansine偶聯(lián)物，曲妥珠單抗（抗HER-2IgG1）與DM1（一種美坦辛衍生物，微管抑制劑）通過一硫醚連接子(MCC)連接，emtansine代表DM1-MCC。本品為白色至灰白色無菌凍干粉。ado曲妥珠單抗作用機(jī)理ado曲妥珠單抗是一種新型抗體藥物，由曲妥珠單抗和小分子微管抑制劑DM1偶聯(lián)而成，產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)，曲妥珠單抗是一種重組

DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER-2的胞外部位。DM1是一種美坦辛(maytansine)衍生物，發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)70年代初期，通過與長(zhǎng)春花位點(diǎn)結(jié)合，抑制微管蛋白聚集，這是美坦辛首次批準(zhǔn)用于臨床。舉例2：本妥昔單抗本妥昔單抗(Brentuximabvedotin)是一種抗體藥物偶聯(lián)物，本妥昔單抗通過單克隆抗體的靶向作用特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，然后利用細(xì)胞本身具備的內(nèi)吞作用使化學(xué)小分子藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞體內(nèi)發(fā)生藥力，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。本妥昔單抗適用人群未曾治療過的III或IV期的典型霍奇金淋巴瘤(cHL)鞏固治療典型霍奇金淋巴瘤(cHL)復(fù)發(fā)的典型霍奇金淋巴瘤(cHL)復(fù)發(fā)的系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(sALCL)復(fù)發(fā)的皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤(pcALCL)或CD-30表達(dá)陽性的蕈樣肉芽腫(MF)舉例3：替伊莫單抗本品(Ibritumomabtiuxetan)適用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度、濾泡性以及轉(zhuǎn)移性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括利妥昔單抗治療效果不佳的濾泡性非霍奇金淋巴瘤。作用機(jī)理ibritumomab的互補(bǔ)-決定區(qū)域與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合。與利妥昔單抗類似，體外ibritumomab

能誘導(dǎo)CD20陽性的B細(xì)胞凋亡。與In或Yb結(jié)合的螯合物tiuxetan可與抗體內(nèi)所含的裸露賴氨酸和精氨酸共價(jià)結(jié)合。Yb的b射線可在靶細(xì)胞及其相鄰細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生自由基，從而殺傷細(xì)胞。三、免疫檢查點(diǎn)抑制劑腫瘤細(xì)胞包含大量的體突變，這些突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)的改變，可能會(huì)被免疫系統(tǒng)認(rèn)為是外來抗原進(jìn)而啟動(dòng)免疫反應(yīng)。盡管在動(dòng)物模型和患者身上可以觀察到內(nèi)源性的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但這種免疫反應(yīng)并不足以對(duì)抗腫瘤，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以引發(fā)腫瘤特異T細(xì)胞的免疫耐受。免疫檢查點(diǎn)抑制劑即基于此而設(shè)計(jì)，阻斷由腫瘤細(xì)胞發(fā)出的免疫抑制信號(hào)。目前FDA批準(zhǔn)了三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab(Yervoy)針對(duì)CTLA-4，Nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)針對(duì)PD1。CTLA-4和PD1同為免疫哨卡，但在不同地方站崗。Dendrltk

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AntibodyNivdurilBbPembrolizumab.CTLA4CTLA4的崗位設(shè)在淋巴結(jié)，即癌癥-免疫循環(huán)的第三步驟，類似情報(bào)人員存在的樹突細(xì)胞將捕獲的情報(bào)（癌癥抗原）交給T細(xì)胞，以激活T細(xì)胞使其成為有殺傷力的軍方即效應(yīng)T細(xì)胞。而CTLA4就是抑制這個(gè)情報(bào)傳遞過程的敵情甄別人員，

CTLA4的內(nèi)源性配體表達(dá)于樹突細(xì)胞表面，一旦與CTLA4結(jié)合，就阻止了T細(xì)胞的激活。Ipilimumab作為抗CTLA4抗體，攔住了敵情甄別人員喊停免疫反應(yīng)，使T細(xì)胞正常地激活。T

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)PD1PD1的崗位設(shè)在腫瘤組織，即癌癥-免疫循環(huán)的第七步驟，這里是免疫系統(tǒng)和癌癥對(duì)抗的戰(zhàn)場(chǎng)，研究提示癌癥-免疫循環(huán)在進(jìn)行到這一步之前往往都是順利的，但卻可能會(huì)被

PDL1和PD1的結(jié)合阻止，抗PD1或者抗PDL1的抗體能夠阻止PD1與PDL1結(jié)合，通過這種抑制，使得T細(xì)胞可以順利殺傷癌癥細(xì)胞。PD-Lt.”PD-L2Pg-iTCREI1noi

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ceii舉例：易普利姆瑪易普利姆瑪(Ipilimumab)是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。易普利姆瑪?shù)淖饔脵C(jī)制可能是幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞。美國(guó)FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)ipilimumab（商品名為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤，給藥方式是靜脈注射。四、腫瘤疫苗治療性疫苗通常是從患者的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞合成的物質(zhì)出發(fā)進(jìn)行設(shè)計(jì)，使得樹突細(xì)胞負(fù)載上腫瘤特異的抗原遞呈給宿主T細(xì)胞，進(jìn)而將T細(xì)胞激活，引發(fā)免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞可以通過創(chuàng)造一個(gè)抑制免疫反應(yīng)的微環(huán)境來引發(fā)免疫耐受，要打破免疫耐受，就要尋找高質(zhì)量的抗原即給情報(bào)人員提供準(zhǔn)確的情報(bào)，再用上合適的聯(lián)合用藥，使得這些抗原順利地誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊攜帶同樣抗原的腫瘤細(xì)胞。然而目前為止不論是使用單一抗原（例如

MAGE-A3用于非小細(xì)胞肺癌），還是腫瘤細(xì)胞裂解物（例如GVAX），都沒有取得成功。舉例：Sipuleucel-T樹突細(xì)胞(DC)是最主要的抗原遞呈細(xì)胞，腫瘤疫苗的另一個(gè)研發(fā)思路就是DC疫苗。目前全球唯一批準(zhǔn)上市的治療性疫苗Sipuleucel-T(Provenge)就是DC疫苗。從患者的外周血單核細(xì)胞中提取樹突細(xì)胞，負(fù)載上前列腺癌特異的抗原，回輸至患者體內(nèi)?；颊叩闹形簧嫫谘娱L(zhǎng)了4個(gè)月。但是臨床試驗(yàn)并沒有顯示出腫瘤縮小或疾病反應(yīng)率的提升。并且鑒于方法較復(fù)雜也并沒有被廣為使用。五、溶瘤病毒溶瘤病毒并不是一種新型治療方法，對(duì)病毒治療腫瘤的研究已經(jīng)有上百年的歷史，卻長(zhǎng)久以來都沒實(shí)現(xiàn)以毒攻毒的效果，直至人們可以使用基因工程對(duì)病毒進(jìn)行改造，溶瘤病毒療法才有了新的希望。目前FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒只有一種，即在

2015年10月27日批準(zhǔn)上市的lmlygic(Talimogenelaherparepvec)，也稱為T-VEC。舉例：T-VECT-VEC是一種經(jīng)過基因改造的單純皰疹病毒，用于皮膚及淋巴結(jié)黑色素瘤的治療。T-VEC是由皰疹病毒herpessimplex1通過基因工程改造制備的一種溶瘤病毒。T-Vec直接注射到腫瘤組織，可在腫瘤細(xì)胞中大量復(fù)制并釋放粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。同時(shí)釋放的腫瘤特異性抗原可以激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)行第二次打擊。T-Vec的主要數(shù)據(jù)來自一個(gè)叫OPTiM的3期臨床實(shí)驗(yàn)。DOl

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