免疫治療的研究及應(yīng)用課件第二講免疫治療不同策略介紹2

免疫治療的研究及應(yīng)用程宏第二講免疫治療不同策略介紹2免疫治療分類的基本情況治療性抗體免疫檢查點抑制劑癌癥疫苗溶瘤病毒細(xì)胞治療一、細(xì)胞治療概況免疫細(xì)胞治療是指把病人的細(xì)胞從血里面分離出來，在體外用一些細(xì)胞因子，使它變成一種殺傷細(xì)胞，再回輸?shù)窖褐腥?，這種殺傷細(xì)胞可以識別腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異的殺傷。腫瘤免疫細(xì)胞治療已被國內(nèi)外專家公認(rèn)為未來腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的治療方法之一。在沒有外界干預(yù)的情況下，人體內(nèi)可以識別腫瘤細(xì)胞的

T細(xì)胞數(shù)目是非常非常少的，在多達(dá)1010數(shù)量級的T細(xì)胞中，能識別腫瘤細(xì)胞的也就幾千個，通過以往免疫調(diào)節(jié)的手段可能也只能達(dá)到105的數(shù)量級。所以正常情況下，盡管人體內(nèi)存在識別腫瘤的T細(xì)胞，但也沒有引起明顯的生物學(xué)效應(yīng)，原因是數(shù)目太少。細(xì)胞治療就是要解決這個問題。MHCClass

I@C1T?B?(

CTL)MHCClass?二、過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）細(xì)胞治療目前還是一種實驗性的治療技術(shù)，稱為過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移（adoptive

T-cell

transfer,ACT）。取自體淋巴細(xì)胞經(jīng)體外激活、增殖后回輸給患者，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)。在一些小型的臨床試驗中，一些患有晚期癌癥的患者（主要是血液腫瘤）通過

ACT療法之后腫瘤徹底消失了。某些患者的治療效果已經(jīng)持續(xù)了好幾年。最早成功應(yīng)用的癌癥過繼細(xì)胞療法1956年，E.Donnall

Thomas教授利用雙胞胎間的骨髓移植來治療白血病，避免了移植物抗宿主反應(yīng)，為此獲得1990年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1979年在西雅圖成功實現(xiàn)了不相關(guān)個體間的骨髓移植。直到今天，骨髓移植仍然是許多類型白血病的主要療法。但骨髓移植不僅價格高昂，而且仍然有很大風(fēng)險發(fā)生GVHD，很多時候甚至是致命的。ACT產(chǎn)生轟動效應(yīng)Michel

Sadelain

教授：紐約Memorial

SloanKettering癌癥中心細(xì)胞工程中心主任Sadelain在癌癥治療會議上談過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移

(ACT)：收集和基因改變病人的免疫細(xì)胞，培養(yǎng)他們攻擊自身的癌癥“曾經(jīng)在多少個幾乎空蕩蕩的房間談過這個技術(shù)”，今天已成為現(xiàn)實并且正在拯救患者生命。該技術(shù)通過獲取人體自身T細(xì)胞并充分激發(fā)免疫系統(tǒng)的力量，使免疫細(xì)胞能識別和指揮其對抗外來入侵者和攻擊病變細(xì)胞。T細(xì)胞通過受體來掃描外來細(xì)胞表面上的抗原、激活T細(xì)胞、產(chǎn)生攻擊效應(yīng)。從理論上講，惡性腫瘤細(xì)胞應(yīng)該是T細(xì)胞的理想目標(biāo)，但腫瘤細(xì)胞具有免疫逃逸能力。ACT使科學(xué)家們調(diào)整了T細(xì)胞，給T細(xì)胞一個戰(zhàn)斗的機(jī)會，

Sadelain教授稱他們?yōu)椤盎钏幬铩?。ACT療法面對的挑戰(zhàn)ACT療法仍然面對科學(xué)和法律挑戰(zhàn)。研究人員仍在學(xué)習(xí)如何控制這些細(xì)胞，以確保他們能夠戰(zhàn)勝癌癥而不損傷正常組織，因為許多癌癥抗原也存在于正常細(xì)胞。另一個問題是，目前還不清楚如何把ACT成為一個盈利性商業(yè)模式，收獲和培養(yǎng)活細(xì)胞需要比處方藥更多的時間和技能。ACT的幾種方式從腫瘤中提取腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞CAR-T細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑干細(xì)胞移植等三、從腫瘤中提取腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞ACT的一種方式，就是從腫瘤中提取腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltratinglymphocytes,TILs)，通過實驗室檢測挑選出最能識別患者腫瘤細(xì)胞的TIL進(jìn)行擴(kuò)增，然后用免疫系統(tǒng)信號蛋白（即細(xì)胞因子）將其激活以后回輸入患者體內(nèi)。這種方法的一個前提條件是TILs已經(jīng)有識別腫瘤細(xì)胞的能力，只不過在腫瘤微環(huán)境中，TIL的數(shù)量及識別能力還不夠，不足以消滅腫瘤細(xì)胞，或者戰(zhàn)勝微環(huán)境中的免疫抑制信號。而通過體外擴(kuò)增并激活的方式可以跨越這些障礙進(jìn)而達(dá)到消除腫瘤的目的。Tumor

MicroenvironmentEliminationEscape舉例：臨床應(yīng)用美國國立癌癥研究所的Steven

Rosenberg教授1940

年出生的Rosenberg

醫(yī)生現(xiàn)年78

歲，是奮斗在細(xì)胞治療領(lǐng)域最年長的一線先鋒。Rosenberg

醫(yī)生的一生可以說就是一部鮮活的腫瘤免疫史，他見證和親手譜寫了細(xì)胞免疫治療癌癥的歷史篇章。TILs基本情況1986年，StevenRosenberg研究組首先報道了TIL細(xì)胞。TIL細(xì)胞表型具有異質(zhì)性。一般來說，在TIL中，絕大多數(shù)細(xì)胞是CD3陽性的。在不同腫瘤來源的TIL細(xì)胞中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的比例有差異，但大多數(shù)情況下以CD8+T細(xì)胞為主。不同患者不同腫瘤類型對免疫療法的反應(yīng)不可預(yù)測，是因為免疫成分的異質(zhì)性以及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）在單個腫瘤內(nèi)和患者之間的多樣化表型。并不是所有的腫瘤浸潤T細(xì)胞都是針對腫瘤抗原的，并且發(fā)現(xiàn)檢測CD39的表達(dá)可以簡單的量化或分離Bystander

即“旁觀者”T細(xì)胞。TILs操作流程?

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TiLTILs技術(shù)應(yīng)用思路12014年，Steven

Rosenberg團(tuán)隊，Science論文晚期膽管癌女患者的肺轉(zhuǎn)移腫瘤病灶，全基因組外顯子測序。26個非同義突變，每一個突變構(gòu)建了一段短基因，將這些短基因幾個一組地串聯(lián)成短基因串(TandemMinigene,TMG)，然后將這些TMG轉(zhuǎn)入抗原提呈細(xì)胞并與TILs共同培養(yǎng)，以查看患者的TIL中是否存在可以特異性識別腫瘤突變的T細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)患者的TIL可以識別腫瘤的一個突變。體外大量擴(kuò)增此有識別功能的T細(xì)胞，回輸給患者，患者肝部的轉(zhuǎn)移灶長期穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)1年以上。本研究證明了晚期癌癥患者的腫瘤組織中確實存在可以對抗腫瘤突變的淋巴細(xì)胞，即便是在晚期膽管癌這樣兇險又難治的瘤種。但是從實體瘤中收集浸潤性T細(xì)胞確實比較有挑戰(zhàn)性，而與之相比，抽取患者的外周血則容易得多，所以2016年Steve

Rosenberg小組發(fā)表在《Nature-Medicine》雜志上的文章《Prospective

identification

of

neoantigen-specific

lymphocytes

in

theperipheral

blood

of

melanomapatients》即是從晚期惡性黑色素瘤患者的外周免疫細(xì)胞中可根據(jù)PD-1受體表達(dá)找到針對腫瘤變異新抗原的活性殺傷T細(xì)胞。這樣找到的T細(xì)胞在體外增殖后和TILs一樣可以識別患者自身腫瘤。但是惡性黑色素瘤是一種突變比較多的腫瘤，盡管外周血抗腫瘤細(xì)胞比例低，但是仍然能夠分離出來；而其他突變較少的腫瘤在外周血中是否同樣存在這樣的T細(xì)胞仍待研究。TILs技術(shù)應(yīng)用思路2舉例：最新研究進(jìn)展見證奇跡《NatureMedicine》：一名罹患晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，在經(jīng)過自身免疫細(xì)胞的治療后，全身的腫瘤竟消失得無影無蹤！朱迪·珀金斯（JudyPerkins）治療流程FBF12TIL

fragmentklutarrt

pepúdes

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hagmercMutant

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mg/m2Fludarabine25

mg/m2+10Pembrolizumab

2mgMg{7

doses)Pre-treatmentZZ

monthspost-treatment舉例：實驗室研究Jespersen

H,Lindberg

MF,Donia

M,

et

al.

NatCommun.2017;8(1):707.研究思路和框架為了研究過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ACT)和免疫治療在人源化的模型中的作用，作者開發(fā)了PDXv2.0——一種黑色素瘤PDX模型，來自同一患者的腫瘤細(xì)胞和浸潤T細(xì)胞被先后移植到NOG/NSG敲除小鼠。這些T細(xì)胞存活就可以持續(xù)釋放白細(xì)胞介素-2(IL-2)。在PDXv2.0模型中，從同一個患者來源的自體腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞對ACT有反應(yīng)則會把腫瘤根除，否則在PDXv2.0中，對ACT無應(yīng)答者不能殺死腫瘤細(xì)胞。由此可見，PDXv2.0提供了非常有價值的模型以評估ACT療法或聯(lián)合療法的療效。舉例：實驗室研究MM33IF-Ny

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etion

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mL)ActivityIFN-y200015001000500E

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Veh.TILsFACS

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20Days

after

transplantation30P=

D.D148sys

ale’

t?awparIaiioa-ILs'.'.

:.'

fü

Bo

].{)3agaMe?vaxpWra0on四、CAR-T細(xì)胞治療從患者血液中提取T細(xì)胞，將其進(jìn)行修飾，使其表達(dá)一種稱為嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）的蛋白，擴(kuò)增之后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。CAR是一種修飾后的T細(xì)胞受體，表達(dá)于T細(xì)胞表面。這些受體能夠?qū)細(xì)胞連接到癌癥細(xì)胞表面，一旦連接，這些T細(xì)胞就會被激活進(jìn)而攻擊癌癥細(xì)胞。四、CAR-T細(xì)胞治療Chimeric

Antigen

Receptor

T

cell(CAR-T)，中文翻譯嵌合抗原受體T

細(xì)胞，是一門將B

細(xì)胞與T

細(xì)胞技術(shù)結(jié)合的技術(shù)。隨著

2017

年兩個CAR-T

藥物(Novartis

的Kymriah

和Kite

的Yescarta)的上市，這種目前在血液腫瘤治療相當(dāng)高效的療法再次受到大家的關(guān)注，讓人們對它的前景充滿期待。CAR-T發(fā)展歷史CAR-T的誕生依賴于當(dāng)時兩個重大免疫技術(shù)的成熟，單克隆抗體和T

細(xì)胞受體(TCR)信號通路。1975年，Kohler

和Milstein在Science發(fā)表名為“永續(xù)培養(yǎng)可以分泌特異抗體的融合細(xì)胞”的文章，揭開了單克隆抗體技術(shù)的輝煌歷史，他們也在1984

年因此獲得諾貝爾獎。1980

年代還是一個TCR

鑒定和分析突飛猛進(jìn)的年代，殺傷性T

細(xì)胞激活的關(guān)鍵節(jié)點在于它表面的TCR

去識別其特異的抗原。Zelig

Eshhar

教授Zelig

Eshhar

教授：以色列Weizmann

研究所，同時研究單克隆抗體和TCR1989年，在PNAS發(fā)表“表達(dá)具有抗體樣特異性的免疫球TCR

嵌合受體”。在這篇文章中，他們首次將抗體的可變輕鏈與重鏈分別替換在TCR

的α和β

鏈的可變區(qū)域。雖然這樣的CAR結(jié)構(gòu)與現(xiàn)在我們所熟知的CAR還大相徑庭，但這卻是CAR

的根本邏輯與原理，ZeligEshhar

教授也因而被譽(yù)為“CAR-T之父”。;.+ti?.'*

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1fm28’Denmb?er

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T?etiI

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AND

METHODS兩個關(guān)鍵性的歷史節(jié)點一個發(fā)生在CAR

的頭部：單鏈可變抗體(single

chain

variableFragment,scFv)被證明可以特異的結(jié)合到與原抗體相同的抗原上

(1988,

Huston:PNAS;1988,

Bird:Science)一個發(fā)生在CAR

的尾部：只要一個CD3

的zeta

鏈就足夠激活TCR下游信號通路(1991,

Weiss:Cell)結(jié)合以上兩點，Eshhar

教授完成了CAR的最終形態(tài)，一個scFv在前，一個CD3

zeta

在后(1993,Eshhar:PNAS)之后CAR-T

的演化就是人們所熟知的加入共刺激因子CD28，CD137

等，形成了我們今天所廣泛使用的CAR。MonoclonalantibodyLinkerCFRSpaceTCR

complexIntracyioplasmicTumor

antigenngCancer

cellTarget

antigenCARTarget

binding

domain

(scFv)三代CAR-T的發(fā)展ZeligEshhar完成CAR的最終形態(tài)，這就是第一代CAR-T療法，隨后陸續(xù)應(yīng)用到臨床上二代CAR-T引入了共刺激信號4-1BB或CD28，前者通過上調(diào)Bcl-xL延長T細(xì)胞的存活期，后者可以增強(qiáng)T細(xì)胞響應(yīng)的效價三代CAR-T引入2個以上的共刺激信號第一個三代CAR-T的臨床研究為靶向HER2的CAR-T療法，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤CD3?VHVLCD28or

4-1BBCD2841BBCD3?CD3?三代CAR-T的發(fā)展情況圖5個CAR-T大鱷（1）Carl

June:賓夕法尼亞大學(xué)教授開創(chuàng)和推進(jìn)CAR-T

產(chǎn)業(yè)的重要人物CAR-T

治療的成功讓CarlJune教授聲名大噪，今年被《時代》雜志評為2018

最具影響力的100

個人物5個CAR-T大鱷（2）Wendell

Lim:加州大學(xué)舊金山分校教授引領(lǐng)將合成生物學(xué)方法用在CAR-T

的開拓者利用化學(xué)小分子來充當(dāng)調(diào)控CAR-T

功能的開關(guān)，控制CAR-T

帶來的劇烈副作用改造細(xì)胞內(nèi)部通路，讓CAR-T

只有在同時識別兩個靶點時才發(fā)揮作用，對癌細(xì)胞的識別更加精準(zhǔn)5個CAR-T大鱷（3）Steven

Rosenberg:美國國立癌癥研究所StevenRosenberg是將CAR-T

大膽應(yīng)用在臨床實驗的第一人2010

年Steven

Rosenberg加入KitePharma公司，開啟了CAR-T

治療產(chǎn)業(yè)化的第一步5個CAR-T大鱷（4）Philip

Greenberg:Fred

Hutchinson癌癥研究中心教授Greenberg

教授抓住機(jī)會，終于實現(xiàn)了定向控制“移植排斥”反應(yīng)在西雅圖成立CAR-T

全明星陣容的Juno

制藥既“仰望星空”又“腳踏實地”的實干家5個CAR-T大鱷（5）Michel

Sadelain:Memorial

SloanKettering

癌癥中心教授第一批意識到可以用基因改造T

細(xì)胞來識別和清除癌細(xì)胞的人Sadelain:利用改造造血干細(xì)胞制備廣譜

CAR-T

用于任何患者“我們對T

細(xì)胞改造對抗腫瘤已經(jīng)到了歷史的拐點，而這一切才剛剛開始”舉例：Emily與CAR-TEmilyWhitehead是第一例接受CAR-T治療的兒科急性淋巴細(xì)胞白血病患者，賓大的CAR-T臨床試驗將Emily的白血病完全治愈。Emily當(dāng)時處于白血病末期（ALL），接受CAR-T治療四天后，

Emily發(fā)了高燒，血壓快速下降危及生命，第5天住進(jìn)ICU。科學(xué)家和醫(yī)生團(tuán)隊們不知道如何治療，因為不知道原因何在。他們連夜測定了Emily體內(nèi)細(xì)胞因子的水平，發(fā)現(xiàn)很多細(xì)胞因子都升高，IL-6升高幅度最大。醫(yī)生討論后給Emily注射了脫利珠單抗，一種IL-6R抗體藥物。幾乎是立刻，Emily的血壓上升，退燒，其他癥狀也都回復(fù)正常。如今Emily已經(jīng)11歲，是一個完全健康的兒童。雙刃劍活化的T細(xì)胞會產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子：干擾素α、干擾素γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等。這些細(xì)胞因子會引起各種身體反應(yīng)：發(fā)熱、低血壓、募集和激活更多免疫細(xì)胞導(dǎo)致更壞的后果甚至死亡。這種情況被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴(Cytokine

release

syndrome,CRS)還有很多情況下，細(xì)胞因子風(fēng)暴無法有效處理，需要科學(xué)家對CRS進(jìn)行更深入的研究和干預(yù)。如Juno領(lǐng)先的CAR-T療法JACR015在2015年出現(xiàn)2例腦水腫死亡案例，這種情況下更難處理，如脫利珠單抗無法突破血腦屏障來干預(yù)腦部的副作用五、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑還有一類免疫治療是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性的蛋白，包括細(xì)胞因子和某些生長因子。兩種常用于癌癥治療的細(xì)胞因子是白介素和干擾素。免疫調(diào)節(jié)劑可能通過多種不同的機(jī)制發(fā)揮作用。例如，干擾素可以激活包括自然殺傷細(xì)胞和樹突細(xì)胞在內(nèi)的白細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對癌癥細(xì)胞的殺傷能力。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑分類 生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑 通常對免疫功能正常者無影響，但對免疫功能異常，特別是免疫功能低下者有促進(jìn)或調(diào)節(jié)作用。主要包括①微生物制劑，如卡介苗、短小棒狀桿菌、傷寒桿菌脂多糖、鏈球菌低毒菌株、丙酸桿菌等；②激素，如胸腺素、胸腺生成素等。免疫抑制劑 能抑制機(jī)體的免疫功能，常用于自身免疫病的治療以及防止移植排斥反應(yīng)的發(fā)生。包括①化學(xué)合成藥物，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等；②微生物制劑，如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯等。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑作用特點該類藥物對治療免疫功能低下、某些繼發(fā)性免疫缺陷病及惡性腫瘤，均有一定療效。大多是生物制品，如卡介苗(BCG)、內(nèi)毒素等；少數(shù)是一些人工合成的化學(xué)藥物如左旋咪唑(lev-amisloe)和梯洛龍(tilorone)等。它們有的可以激活補(bǔ)體，有的可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活性，有的可以非特異性地增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞反應(yīng)，有的可誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生。據(jù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)劑中的轉(zhuǎn)移因子、胸腺素、干擾素、左旋咪唑、免疫核糖核酸等，對正常的免疫功能不產(chǎn)生影響，但可增強(qiáng)已經(jīng)低下的免疫功能，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑舉例左旋咪唑是一種廣譜抗蠕蟲藥四咪唑的左旋體，經(jīng)實驗及臨床證明，它對正常人和健康的動物的免疫功能影響極小或無影響，但在低免疫應(yīng)答的病例中，能增強(qiáng)各類抗原的皮膚遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，并增強(qiáng)淋巴細(xì)胞介質(zhì)的產(chǎn)生。當(dāng)吞噬細(xì)胞和T細(xì)胞功能低下時，左旋咪唑可使其恢復(fù)正常。左旋咪唑在臨床上可用于治療復(fù)發(fā)性及慢性感染、腫瘤、類