現(xiàn)代生物醫(yī)學研究的熱點問題分析

11現(xiàn)代生物醫(yī)學研究的熱點問題分析北京大學醫(yī)學部生理學和病理生理學系唐朝樞2現(xiàn)代醫(yī)學開展處于“瓶頸〔平臺〕〞階段建立在解剖學、生理學和細胞學根底上的現(xiàn)代〔西方〕醫(yī)學取得過輝煌成就〔如抗生素和免疫接種對于控制傳染性疾病〕醫(yī)學的進步缺乏以對應疾病譜發(fā)生的重大變化(老年退行性疾病、腫瘤、‘現(xiàn)代病’、‘富貴病’等肆掠)半個世紀以來社會環(huán)境因素的重大變遷與人類進化適應選擇的影響高本錢的社會醫(yī)療負荷3我國醫(yī)學面臨嚴峻形勢

中國城鄉(xiāng)居民健康營養(yǎng)調(diào)查心血管病患病2.3億；年死亡300萬高血壓患病率20.1%---2.0億血脂異常18.8%---1.8億糖尿病9200萬空腹血糖受損---1.48億肥胖---6000萬;超重---2億煙民---3.3億被動吸煙---9億社會老齡化神疾病患者人數(shù)在1億人重性精神病患人數(shù)已超過1600萬

至2030年我國心腦血管病的發(fā)病率(比00年)將增加73％，發(fā)病人數(shù)增加2130萬，死亡數(shù)增加770萬，冠心病的患病率增加3.7倍逐漸富裕起來的中國人吸煙、高血壓、高膽固醇、肥胖、糖尿病等不健康的生活方式和習慣是主要原因41〕、社會日趨老齡化——老年性、退行性疾病2〕、非感染疾病速增猛長：腫瘤，高血壓，腦卒中，冠心 病，腫瘤，糖尿病，肥胖及代謝性疾病。3〕、傳染病依然猖獗：肝炎、呼吸道感染、SARS、哮喘、COPD、艾滋病、性病、寄生蟲病有抬頭傾向。

富貴病與貧窮病共存，疑難癥成了多發(fā)病,嚴重危害人民健康，嚴重影響國民經(jīng)濟開展。面臨嚴峻形勢。豐富的研究資源為生物醫(yī)學的開展提供有利條件。我國疾病譜的重大變化5惡性腫瘤24.45%我國居民主要疾病的死亡原因腦血管病22.09%呼吸系統(tǒng)和肺血管疾病14.61%心臟病14.99%66人類進化長期處在惡劣環(huán)境,‘thriftyphenotype’呈競爭優(yōu)勢,不適應現(xiàn)代社會迅速改變的‘富裕生活’方式,新一輪基因選擇正在緩慢進行.‘回歸自然’對某些個體的‘富貴病’有效,但對群體講,即使是社會開展的副作用也難以抗拒.科學家應解決現(xiàn)代社會生活方式下,如何抗御‘富貴病’?的問題.關(guān)注：遺傳學的新進展---表觀遺傳學。遺傳因素與疾病易感性7〔微觀〕生物學的迅速開展對臨床醫(yī)學帶來開展機遇同時是嚴峻的挑戰(zhàn)—根底和臨床間的距離加大、鴻溝加寬人類基因方案GHP(2002)的完成，新興學科和交叉學科的涌現(xiàn)，后基因組時代例：1.病毒疾患2.遺傳病3.心腦血管疾病和腫瘤根底研究成果與臨床獲益間差距甚遠20世紀人類在對腫瘤和心血管疾病的斗爭中屢次獲得理論上的重大突破與勝利；但這些疾病在臨床上作為頭號殺手戰(zhàn)勝了人類。迄今病人直接從分子生物學獲益不大，而廠家是最大獲益者〔產(chǎn)業(yè)〕?！玻拢颍铮鳎睢?美國總統(tǒng)科學參謀曾說：“二十世紀醫(yī)學最大的發(fā)現(xiàn)就是發(fā)現(xiàn)了人類多么無知〞回憶19世紀的醫(yī)療:(放血,洗腸,嗅氨)---很幼稚上世紀中葉：醫(yī)學進步對傳染病的控制改變了疾病譜現(xiàn)代醫(yī)學對現(xiàn)代疾病譜的影響能力有限(預測2030世界腫瘤年死亡1200萬〕22世紀時回憶現(xiàn)代醫(yī)療(如腫瘤的器官切除,化療,放療)未必合理解決醫(yī)療與健康社會問題的根本出路---醫(yī)學科學的開展道高一尺，魔高一丈，現(xiàn)代醫(yī)學不能滿意應對現(xiàn)代病-----開展未來醫(yī)學以攻克現(xiàn)代疾病醫(yī)學研究：創(chuàng)立明日醫(yī)學醫(yī)學教育：培養(yǎng)明日醫(yī)生92021AHAHarvard大學醫(yī)學院院長SydneyBurwell教授更悲觀的對學生說：“在未來十年內(nèi)，你們現(xiàn)在學習的知識有一半會被證明是錯誤的，更糟糕的是我們不知道哪一半是錯的〞人類基因組方案〔HGP〕10年基因組揭示了生物學的奧秘嗎？當然還沒有發(fā)生，至少目前沒有“基因組學將真正影響我們的生活—甚至影響我們后代的生活。這將帶著我們進入一個嶄新的分子醫(yī)學時代，我們將采用嶄新的方法去預防、診斷和治療疾病。〞〔克林頓2000.06〕完成了14種哺乳動物的序列HapMap方案:推出了引人注目的基因組常見變異的目錄公布了13個個人完整的基因組，還有接近200個未發(fā)表的基因組DNA元件百科全書方案〔ENCODE〕和美國NIH的表觀基因組學路標方案〔RoadmapEpigenomicsProgramm〕繼續(xù)確認人類基因組的“組成部件〞10過去十年最大的震撼莫過于：人體健康真的是由人染色體序列決定的嗎？Collins和Venter：“不一定〔notmuch〕〞人類基因組方案還沒有對大多數(shù)人的衛(wèi)生保健產(chǎn)生直接影響生物公司曾樂觀設想依靠出售人體基因信息獲利的想法迅速枯萎,幾乎沒有任何行動價值問題根源：生物的復雜性使基因組時代最大的希望破滅了二十世紀初，愛因斯坦和馬克斯普朗克用數(shù)學公式解析宇宙物理學原理時，生物學家還在通過描述如何讓狗根據(jù)指令滴口水而獲得諾貝爾獎復雜網(wǎng)絡：即使是單個分子。現(xiàn)在已開始研究p53〔單〕基因網(wǎng)絡研究人類基因組數(shù)據(jù)洪流系統(tǒng)缺陷---當許多控制細胞內(nèi)和細胞之間行為的機制和原那么尚不明了的情況下，在系統(tǒng)層面繪出生物學相互關(guān)系圖像以揭示系統(tǒng)層面的特性是不切實際的期望無垠的邊緣--生物學工作是界定系統(tǒng)，生物學家將永遠不可能知道一切基因組革命才剛剛開始111212復雜疾病基因治療-----仍可望不可及十年興盛，十年冷落，再十年？？平安性，有效性和可操作性目的基因的選擇、多基因轉(zhuǎn)染的相互作用、外源基因與內(nèi)源基因的相互作用、轉(zhuǎn)入基因的調(diào)控等理想載體的缺乏基因干預在復雜疾病的遺傳易感與環(huán)境因素的相互作用中多大意義？[病理生理意義]13131414151516162000年973和863立為重點工程;先后在北京、上海、天津、長沙、廣州、昆明成立了近十個國家和省級研究中心，組建了30多個研究團隊;國家和地方已投入數(shù)〔十〕億元從事干細胞的根底和臨床前研究;03年制定了“干細胞研究指導原那么〞;在國內(nèi)外累積發(fā)表了2千余篇論文;今年新成973專項。我國研究的整體水平不高。遠落后於美、英、日、韓、加等國，位居世界第10位。在論文引用率英國為15.3，我國只有3.0我國臨床干細胞治療的數(shù)量可稱世界第一。但是極不標準。屢招世界媒體、雜志和學者的置疑和抨擊和對我國干細胞的研究曾有過科學的和中肯的批評。太急躁，急功近利，缺乏艱苦奮斗和團結(jié)合作;缺乏集體責任感〔collectiveResponsibilities〕,臨床試驗不標準1717分子醫(yī)學〔molecularMedicine)---是新興的未來醫(yī)學嗎？現(xiàn)代醫(yī)學建立在解剖學、生理學和細胞學根底上；現(xiàn)代疾病的概念以器官組織的功能和結(jié)構(gòu)為根底分子—細胞—組織器官—動物—人體—個體人之間的巨大差異。分子水平能取代整體水平嗎？微觀比宏觀更高級更深入嗎？SystemsbiologyorIntegrativebiology能成為分子醫(yī)學的基石嗎？Genomics根底上的各種‘組學’對臨床醫(yī)學開展有多大奉獻度？生理學、解剖學和細胞學是否仍然是未來醫(yī)學的基石？傳統(tǒng)生理學和解剖學是要開展還是要凋亡？1818循證醫(yī)學研究----方興未艾，尚需完善醫(yī)學〔診療及預防〕建立在〔遵〕循證〔據(jù)〕的根底上以end-point而不是以個體臨床改善為目標以群體證據(jù)代替?zhèn)€人經(jīng)驗標準化醫(yī)療提高整體醫(yī)療水平循證醫(yī)學不應成為商家的附傭生物醫(yī)學不應成為商家的附傭循證醫(yī)學不應成為統(tǒng)計學的游戲〔P-概率〕不要對立循證醫(yī)學與個體化醫(yī)療的關(guān)系1919基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)---面臨新挑戰(zhàn)下的反思和調(diào)整對復雜性疾病成套DNA和全基因組測序和掃描，建立世界資源共享的相關(guān)疾病的基因變異數(shù)據(jù)庫-dbGAP。5-10年內(nèi)鑒定出人類各重要疾病的主要基因及其變異類型另：十幾個國家“癌基因組方案〞(ICGC)10-15年，方案對肺癌、卵巢癌、腦癌等十幾種腫瘤，25000個樣本全基因組序列和SNPs分析人們對此寄予巨大的期待和希望,是人類基因組方案〔HGP)和基因組單倍體圖譜方案〔HapMapproject〕后的重大工程2020GWAS〔2005〕以來，公布了視網(wǎng)膜黃斑、前列腺癌、、風濕性關(guān)節(jié)炎等幾十種疾病乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖、糖尿病、精神分裂癥等幾十種疾病的結(jié)果。累計9900篇論文；確定了一系列疾病發(fā)病的致病基因、相關(guān)基因、易感區(qū)域和SNP的變異。我國十一五優(yōu)先安排，獲得銀屑病,紅斑狼瘡的結(jié)果反思：NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)：全基因組分析高出低入，結(jié)果龐雜無序，多數(shù)基因變異與疾病并不關(guān)聯(lián)。實施的100余項GWAS和幾千例患者樣本分析的結(jié)果，許多是罕見的基因。具有人群異質(zhì)性21調(diào)整：以“外顯子〞為全基因組分析的中心。已發(fā)現(xiàn)多數(shù)與疾病相關(guān)聯(lián)的基因變異都發(fā)生在外顯子，而且外顯子數(shù)量少，功能明確，分析相對容易。但是基因的改變不僅在外顯子，不限于單核苷酸序列的變化，在內(nèi)含子、非編碼區(qū)，特別有功能的非編碼區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變也重要不能急功近利，回歸理性，進行更長遠的科學研究。以疾病表現(xiàn)型為靶的全基因組關(guān)聯(lián)研究是目前轉(zhuǎn)換醫(yī)學研究的重要任務?！盎蚴侵匾模⒎枪适碌娜卡?222復雜疾病的個體化治療----望梅止渴量體裁衣。個體化治療被譽為現(xiàn)代醫(yī)學的一次革命，是未來醫(yī)學的重要開展方向，后基因組時代對現(xiàn)代醫(yī)療提出的一種期望和策略SNPs研究能解決個體化治療嗎？基因變異廣泛性、復雜性和多樣性，所獲的疾病和藥物反響的遺傳標記多有局限性和不確定性。復雜性疾病的關(guān)聯(lián)分析常易誤讀誤判。人體的SNP有幾百萬個，單一的突變和多態(tài)性不能完全反響疾病本質(zhì)，需要多個SNP的變化和排列組合才能代表某種疾病的標記。因此，需要有幾萬甚至上百萬例有意義的SNPs或GWAS分析，才能真正確定有臨床意義的SNP和遺傳標記物。此外，基因的移位、重排、插入、缺失等多種基因的變化形式和基因轉(zhuǎn)錄、修飾、表達、調(diào)控的變化。這是現(xiàn)在個體化治療“雷聲大，雨點小〞的主要原因當疾病發(fā)病機制和危險因素尚不清楚時如何個體化治療？基因是重要的，但不是萬能的，更不是唯一的。在一定意義上，“表型〞比基因型更重要，更直接、更易于觀察。2323轉(zhuǎn)化醫(yī)學(TranslationalMedicine)研究----必需臨床醫(yī)學家參與基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、系統(tǒng)生物學和整合生物學等新興學科開展-----呼喚轉(zhuǎn)化醫(yī)學轉(zhuǎn)化醫(yī)學不是簡單的BtoB,或根底臨床相結(jié)合;不是簡單的開發(fā)研究或‘孵化器’轉(zhuǎn)化醫(yī)學是新的醫(yī)學〔研究〕模式臨床醫(yī)學科研化的能力根底研究轉(zhuǎn)化臨床的條件2425NIH腫瘤和心血管病10年規(guī)劃(ShapingtheFutureofResearch——AStrategicPlanfortheNationalHeart,Lung,andBloodInstitute“)提出了三個目標：提高對人類健康和疾病的分子根底和生理根底的認識，以此來改進疾病的診斷、治療和預防提高對疾病的臨床機制的認識，以此來改進疾病的預防、診斷和質(zhì)量提高對從研究到實踐過程的認識，以此來改進公共衛(wèi)生和促進日后的科學研究26轉(zhuǎn)換醫(yī)學研究體系：1.BasicResearch2.ClinicalResearch3.MedicalEducation4.PublicationScience1.建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學的觀念2.建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學的平臺3.建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學的隊伍2727腫瘤系統(tǒng)生物學----轉(zhuǎn)換醫(yī)學研究[CMBI網(wǎng)]2828FromZhongN.,北京大學學報〔醫(yī)學版〕41：381；2021轉(zhuǎn)化醫(yī)學的一般過程

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系統(tǒng)生物學〔整合生理學〕-----潛在的未來醫(yī)學開展的基石IntegriticPhysiology；SystemsBiology；MolecularSystemsBiology現(xiàn)代醫(yī)學以解剖學和〔傳統(tǒng)〕生理學為根底疾病表現(xiàn)型定位于器官系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能變化—對認識復雜疾病〔復雜體系〕受限機體穩(wěn)態(tài)---分子、細胞、組織器官多因素多層次復雜網(wǎng)絡的動態(tài)調(diào)節(jié)整合生理學---聯(lián)系細胞分子變化與器官系統(tǒng)功能活動間的橋梁積極開展復雜體系網(wǎng)絡調(diào)節(jié)的研究Frameworkofsystemsbiologysyste